专利名称：一种具有降血糖作用的药物制剂及其制备方法随着我国人民生活水平的提高，人们的饮食结构发生了很大变化，长期不合理的饮食，使体内的胰岛素长期分泌较多，逐渐导致胰岛素靶细胞对胰岛素的敏感性降低，从而产生了高血糖，糖尿病的发病率也随之提高，糖尿病是一种全身慢性进行性疾病。由于胰岛细胞不能正常分泌胰岛素，因而胰岛素相对或绝对不足，以及靶细胞对胰岛素敏感性的降低，而引起糖、蛋白、脂肪和水、电解质代谢紊乱，使肝糖原和肌糖原不能合成。临床表现为血糖升高、尿糖阳性及糖耐量降低，典型症状为"三多一少"，即多饮、多尿、多食和体重减少；久之，相继伴有一系列并发症；中医称糖尿病为消渴症。以我国为例，由过去的0.5%提高到现在的3%左右，目前，治疗糖尿病的药物大多偏重于刺激胰岛产生胰岛素，而胰岛素的耙细胞对胰岛素的敏感性并未得到根本的改善，所以一旦停药一段时间后，血糖往往再次反弹，同时，由于长期用药对胰岛的刺激，使胰岛处于长期紧张的工作状态，而最终导致胰岛功能的疲惫，致使糖尿病人最终不得不借助体外胰岛素来帮助降糖，这样会进一步导致胰岛功能的部分或全部丧失，同时由于血糖反复反弹，仍使血液的粘稠度增加，血液的微循环发生障碍，最终仍会发生心、脑、肾及皮肤神经等方面的并发症。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管、大血管病变，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性进行性病变，诸多并发症日趋增多，程度加重，是严重危害患者健康和生命的内分泌代谢性失调。如何使糖尿病病人的血糖长期保持稳定，是摆在医药科研工作者面前的重要课题，需要通过科学的实验确定新的药物。
基于上述原因，我们经过长期的实验研究，从传统中医辩证论法，以及现代化学成分、生物活性研究角度分析，将中药三七、党参、川芎、丹参、知母、桑叶提取得到提取物，制备成降血糖药物。本发明目的在于提供一种具有降血糖作用的药物制剂。本发明的目的还在于提供一种降血糖的药物制剂的制备方法。本发明是通过以下方案实现的。本发明制剂由以下原料药制备
一种具有降血糖作用的药物制剂，其原料药制备而成三七1_10重量份、党参1一10重量份、川芎1一10重量份、丹参1 — 5重
量份、知母1一5重量份、桑叶1—5重量份。
原料药制备而成三七3重量份、党参5重量份、川芎5重量份、丹参2重量份、知母2重量份、桑叶2重量份。
其制备方法为
(1)取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮，滤过，滤
液浓縮成清膏；(2) 取川芎、丹参二味药加水煎煮，滤过，浓縮，浓縮液加乙
醇至含醇量为60%_80%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮成清膏；
(3) 将两种清膏混合，干燥，粉碎后过筛，得干膏粉，制成固体制剂。
一.药理实验实验材料
实验动物日本纯种大耳白兔，雌雄各半，雌者无孕，体重2kg
士0.2kg;昆明种小鼠，雌雄各半，体重20g士2g; SD大鼠，雌雄各半，体重100g士 10g。
实验药物:本发明固体制剂；消渴丸，每丸重0.25g。主要试剂四氧嘧啶；盐酸肾上腺素注射液；血糖试剂盒；血清胰岛素放射免疫测定药盒。
主要仪器:721型分光光度计；放免检测仪；普通离心机、三用水温箱、自动生化分析仪。
实验l
对肾上腺素性高血糖小鼠血糖水平的影响
取健康小鼠，体重18—22g，雌雄各半，随机分为6组，每组IO只，分别为正常对照组、模型对照组、消渴丸组及本发明固体制剂高、中、低剂量组。正常组及模型组分别灌胃以0.25ml/10g生理盐水。消渴丸组用2.5g/kg消渴丸；本发明固体制剂组分别用1.5g/kg，本发明固体制剂药粉。以上4组分别配制成不同浓度的混悬液，均折得
0.25ml/10g容积。各组均每日一次灌胃给药，连续一周，于末次给药lh后，除正常组外，给其余各组动物均腹腔注射肾上腺素0.2mg/kg，30min后所有动物均眼眶取血，用邻甲苯胺法测定血糖浓度。结果见表l
表1本发明固体制剂固体制剂对肾上腺素性高血糖小鼠血糖水平
影晌
正常对照组模型对照组消渴丸组本发明同体制剂高剂量组
N
16"
101010
血糖值mmol/L(x士SD)6.17±0.29
13.91±0.62
9.72±0.41**8,35±0.44**AA
注:同模型对照组相比* <0.05 "P〈0.01;与消渴丸组相比AP〈0.05 AAP〈0.01由表1可见，本发明固体制剂可使肾上腺素性高血糖小鼠血糖水平降低.与消渴丸相比较，其降糖作用略优。实验2
对四氧嘧啶性糖尿病家兔血糖及血清胰岛素释放的影响
选取健康家兔，体重1.85—2.15kg，雌雄各半，禁食12h后，耳缘静脉注射5%四氧嘧啶生理盐水溶液120mg/kg，正常对照组不做任何处理。造模，全部动物再禁食12h，快速心脏取血，用邻甲苯胺法测定空腹血搪。将造模家兔中血糖较高及较低的20只剔除，选取血糖水平接近的高血糖家兔(血糖值为14.11—20.84mmol/L)，随机分为组，分别为模型对照组、消渴丸组及本发明固体制剂组。正常对照组及模型对照组用生理盐水5ml/kg;消渴丸组用1.5g/kg消渴丸；本发明固体制剂剂量组分别用2.4g/kg，本发明固体制剂药粉。均配制
成混悬液.按每公斤体重5ml的用量，每日一次灌胃给药，连续四周。 在灌药期间，均给予正常饮食，并注意加大供水量。给药满四周后， 禁食12h将全部动物心脏取血，测定家兔空腹血糖(BG)及血清胰岛素 (IRI)值。结果见表2
表2本发明固体制剂固体制剂对四氧嘧啶性糖尿病家兔空腹血糖
及血清胰岛素水平的影晌
组别N血糖值mmol/L(x士血清胰岛素值
SD)xu/ml(x 士SD)
模型对照组817.85±1.532.卯±0.41
消渴丸组815.52±1.40**3.75 士 0, 30 *
本发明固体制剂组811.96±1.92**AA3.92±0.35**
注:同模型对照组相比* <0.05 "P〈0.01;与消渴丸组相比AP〈0.05 AAP<0.01
3.对正常小鼠空腹血糖的影响
取健康小鼠，体重18—22g，雌雄各半，随机分5组，每组10 只，分别为正常对照组、消渴丸组及本发明固体制剂组。全部动物给 予正常饮食。各组灌胃用药及剂量同实验2.2，每日一次灌胃给药， 连续7天后禁食12h，采用眼眶采血，以测定空腹血糖浓度，结果见 表3
表3本发明固体制剂对正常小鼠空腹血糖水平的影响
组别N血糖值mmol/L(x士SD)
正常对照组106.09±0.31
消渴丸组105,90±0.60
本发明固体制剂组105.79±0,20
由表3可见，各组空腹血糖值经统计学:处理，P>0.05，组间无显著性差异，表明本发明固体制剂对正常小鼠空腹血糖水平无明显影 响。
实验结果本发明固体制剂对四氧嘧啶性糖尿病家兔和肾上腺素 性高血糖小鼠均有明显降血糖作用.对四氧嘧啶性糖尿病家兔有促进 血清胰岛素释放作用，而对正常小鼠血糖无明显影响。提示本发朋固 体制剂降血糖的主要机制可能是通过对胰岛B细胞的细胞保护作用
及促进胰岛J3细胞修复功能和再生而促进B细胞释放胰岛素，而且对
异常糖代谢可能有抑制糖原分解和糖异生作用。 二.毒理实验
1.小鼠LD50测定
取健康小鼠，雌雄各半，体重18—22g，随机分组，每组10只。 各组分别按0.4g/kg、 0.8g/kg、 1.6g/kg、 3,2g/kg、 6.4 g/kg、 12.8 g/kg 的剂量(分别相当于成人用药剂量的6.25倍、12.5倍、25倍、50倍、 100倍，200倍)，配制成相应浓度，每次用药液量均为0.25ml/10g， 全部动物每日一次灌胃给药，连续7天。用药期间观察动物活动、饮 食、二便、毛色、体态等均未见异常。第7天将动物全部处死解剖， 观察各重要脏器和组织亦未见异常。说明本发明固体制剂对小鼠 LD50远远大于12.8g/kg(相当于成人用药剂量的220倍)。 2.小鼠最大耐受量测定
取健康小鼠20只，雌雄各半，体重18—22g。将本发明固体制 剂药粉用蒸馏水溶解后，水溶至50%浓度，将全部小鼠禁食12h后灌 胃给药，每次0.7ml，每日2次，连续灌胃7天。观察动物活动、饮食、二便等均正常，处死解剖动物观察各重要脏器和组织亦未发现异 常。说明本发明固体制剂对小鼠最大耐受量为36g/kg(相当于成人用
药量的590倍)。
3.长期毒性实验
取健康大鼠80只，体重90—110g，雌雄各半，随机分为四组， 即本发明固体制剂高、中、低剂量组及正常对照组，每组20只。各 组分别灌胃以4g/kg、 2g/kg、 lg/kg本发明固体制剂药粉混悬液及等 剂量生理盐水.每次3ml/100g，每日1次，每2周称重1次，以调整 用药量，连续给药12周后，将各组动物1一10号断头处死取血测定 血常规及肝功、肾功。取血后解剖，肉眼观察主要脏器形态；依次取 出称重。计算并记录脏体比；取出膀胱，自膀胱取尿做尿常规检査； 将主要脏器用10%甲醛溶液固定，切片做组织学检査。剩余各组11 一20号动物停药观察两周后，同样用上述步骤和方法，取得各项实 验数据。结果全部动物血、尿常规及肝、肾功能均在正常范围，组间 比较无显著性差异；各主要脏器肉眼观察形态无异常。组织学检査细 胞形态结构正常，无病理性改变；脏体比各组无显著性差异。
实验结论急性毒性实验结果显示小鼠LD50远远大于 12。8g/kg(相当于人用量的220倍)，小鼠最大耐受量达36g/kg(相当于 人用量的590倍)。长期毒性实验结果提示:对实验大鼠血常规及肝、 肾功能无明显影响，对实验大鼠各脏器无损害。说明本发明固体制剂 无明显毒副作用。 四.制备实施例实施例1
(1) 三七lkg、党参lkg、川芎lkg、 丹参lkg、知母lkg、 桑叶1kg、；
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量9倍，煮提时间1小时，第二次加水量7倍，煮提时间1小 时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60。C热测相对密度为1.28-1.32的
清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量9倍， 煮提时间l小时，第二次加水量6—10倍，煮提时间0.8小时，合并 煎液，滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05_1.10，加乙醇至 含醇量为55%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至6(TC热测 相对密度为1.28—1.32的清膏；
(4) 将两种清膏混合，真空干燥，粉碎，制成固体制剂。 实施例2
(1) 三七10kg、党参10kg、川芎10kg、丹参5kg、知母5kg、 桑叶5 kg;
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量11倍，煮提时间1.8小时，第二次加水量9倍，煮提时间 1.4小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60。C热测相对密度为1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量ll倍， 煮提时间1.8小时，第二次加水量9倍，煮提时间1.4小时，合并煎液，滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05_1.10，加乙醇至含 醇量为65%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至60。C热测相 对密度为1.28—1.32的清膏；
(4)将两种清膏混合，干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉，制 成固体制剂。
(1) 三七3kg、党参5kg、川芎5kg、丹参2kg、知母2kg、桑 叶2kg。
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6(TC热测相对密度为1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间1小时，合并煎液， 滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 为60%,静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓缩至6(TC热测相对密 度为1.28—1.32的清膏；
(4) 将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉， 制成固体制剂。
实施例4
(1)三七6kg、党参6kg、川芎3kg、 丹参3kg、知母lkg、 桑叶1 kg;(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一
次加水量8倍，煮提时间l小时，第二次加水量6倍，煮提时间0.5 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6(TC热测相对密度为1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量8倍， 煮提时间l小时，第二次加水量6倍，煮提时间0.5小时，合并煎液， 滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 为50%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至60。C热测相对密 度为1.28—1.32的清膏；
(4) 将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉， 制成固体制剂。
实施例5
(1) 三七9kg、党参3kg、川芎5kg、 丹参lkg、知母2kg、 桑叶2kg;
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量12倍，煮提时间2小时，第二次加水量10倍，煮提时间 1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6(TC热测相对密度为1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量12倍， 煮提时间2小时，第二次加水量10倍，煮提时间1，5小时，合并煎 液，滤过，减压浓縮至60。C热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含 醇量为70%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓缩至60。C热测相对密度为1.28_1.32的清膏；
(4)将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉， 制成固体制剂。 实施例6
(1) 三七3.5kg、党参3.5kg、川芎4.0kg、 丹参4.9 kg、知母 2.0 kg、桑叶2.5kg。
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6(TC热测相对密度为1.28-1.32 的清膏；
一 (3)取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间1小时，合并煎液， 滤过，减压浓縮至60。C热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 为60%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至6(TC热测相对密 度为1.28—1.32的清膏；
(4)将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得千膏粉， 制成固体制剂。 实施例7
(1) 三七lkg、党参lkg、川芎41kg、 丹参5kg、知母5kg、 桑叶5kg。
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量10倍，煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间l小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60。C热测相对密度为1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量10倍， 煮提时间1.5小时，第二次加水量8倍，煮提时间1小时，合并煎液， 滤过，减压浓縮至60。C热测相对密度为1.05_1.10，加乙醇至含醇量 为60%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至6(TC热测相对密 度为1.28—132的清膏；
(4) 将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉， 制成固体制剂。
实施例8
(1) 三七10kg、党参10kg、川芎10kg、丹参lkg、知母3kg、
桑叶5 kg;
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量8倍，煮提时间l小时，第二次加水量6倍，煮提时间0.5 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至60。C热测相对密度为1.28-1.32 的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量8倍， 煮提时间l小时，第二次加水量6倍，煮提时间0.5小时，合并煎液， 滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含醇量 为50%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至6(TC热测相对密 度为1.28—1.32的清膏；(4)将两种清膏混合，真空干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉， 制成固体制剂。
实施例9
(1) 三七5kg、党参5kg、川芎5kg、丹参2.5kg、知母2.5kg、 桑叶2.5kg;
(2) 取三七、党参、知母、桑叶四味药，加水煎煮2次，第一 次加水量11倍，煮提时间1.8小时，第二次加水量9倍，煮提时间 1,4小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至6(TC热测相对密度为1.28-1.32
的清膏；
(3) 取川芎、丹参二味药加水煎煮2次，第一次加水量ll倍， 煮提时间1.8小时，第二次加水量9倍，煮提时间1.4小时，合并煎 液，滤过，减压浓縮至6(TC热测相对密度为1.05 — 1.10，加乙醇至含 醇量为65%，静置过夜，取上清液，回收乙醇，浓縮至6(TC热测相 对密度为1.28—1.32的清膏；
(4) 将两种清膏混合，干燥，粉碎后过80目筛，得干膏粉，制 成固体制剂。


本发明公开了一种具有降血糖作用的药物制剂及其制备方法，其特点在于它是由中药三七、党参、川芎、丹参、知母、桑叶中得到的提取物，制备成固体制剂，其中三七1-10重量份、党参1-10重量份、川芎1-10重量份、丹参1-5重量份、知母1-5重量份、桑叶1-5重量份。药理实验结果表明，本发明颗粒剂具有更好降血糖的药理作用。