专利名称：以液体药品填充容器的填充设备和方法在医疗领域，往往需要将液体药品(如胰岛素)从含有大量液体药品量的贮器容器输送至容器，其能够接收单剂量药品，或药品量，这适合于患者的治疗时间有限的情況。例如，医生和护士为了把药物注射入患者体内经常要从瓶内抽取药品到注射器内。随着患者更加多地參与他们的药品治疗，患者自身也执行此过程。例如，在使用胰岛素泵治疗糖尿病的情况下，胰岛素泵内使用的胰岛素安瓿经常不是购买的已经填充好的产品而是空的安瓿，然后，在由含有一定量胰岛素的瓶使用之前，由患者自己填充胰岛素。由于许多这些患者因为他们的疾病和/或年龄而活动不便，因此，安全操作标准注射器组件或类似的装置方面有困难，带有使从瓶填充安瓿的过程更简单和更安全的目的，现有技术中已经研发出特殊填充系统。EP 1820485A1中示出了这种系统的ー个例子。该系统包括多个空的、一次性使用的、由塑料制成的安瓿，每个安瓿由容器和以可移动的方式在其中布置的活塞形成，以及多用途活塞杆，其具有布置在其一端处的螺纹以用于连接到安瓿的活塞。在背对活塞杆能够连接到活塞端部的端部处，每个安瓿特征在于连接器，其具有插管，安瓿通过插管可以如下的方式与市售的瓶相连接安瓿和瓶内的内容物通过插管相互流体连通，并且同时安瓿和瓶相互结构地连接。为了将瓶中的胰岛素填充入ー个安瓿中，通过将活塞杆以其螺纹端拧入活塞中形成的相对应的螺纹中活塞杆与安瓿的活塞连接。随后，以活塞杆拉回活塞，通过这样使安瓿内部填充空气。在这完成后，安瓿与连接器连接，该连接器向下面对瓶。下一歩，活塞被活塞杆完全推入安瓿的容器内，这样安瓿内包含的空气被转移到瓶内，从而使瓶内产生过压カ。在这种状态下，整个装置上面向下转动，使得瓶现在位于顶部上。然后，活塞杆被释放，使得由于瓶内过压力，胰岛素通过连接器流到安瓿内，由此在其内移动活塞。一旦由于瓶内过压カ导致的活塞移动停止，活塞通过活塞杆进ー步移动直到达到其原始位置，由此抽吸进ー步的胰岛素到安瓿内。在这种状态下，瓶，连接器和活塞杆从安瓿上移除，其现在填满胰岛素并准备好使用。即使通过这个系统从瓶向安瓿填充很明显很方便，且相对于以传统的注射器装置填充显著减小了意外针刺的风险，系统的正确使用仍需要技能和经验从而避免安瓿内的泡沫和气泡的形成。此外，在从较小的笔筒而不是从瓶向安瓿填充胰岛素的情况下，存在当活 塞通过活塞杆被完全推进安瓿的容器内时笔筒的活塞被推出筒并且其中包含的胰岛素溢出的风险。这种系统的另一例子相对于本发明具有如前面所述系统相似的设施和相同缺点，其在 US 2002/0189712A1 中公开。
相应地，此后公开了没有显示或至少部分避免上述缺点的方法、设备和系统。例如，本发明的第一方面涉及从药品贮器以液体药品填充容器的方法，所述液体药品例如为液体止痛药或胰岛素 。所述方法可包括以下操作 a)通过如下方式以插管连接容器和药品贮器药品贮器的内部与容器的内部经由插管相互连通，同时对外部气密地密封； b)减小容器内部的容积，从而使气体介质从容器内部经由插管移动进入药品贮器的内部; c)增加容器内部的容积,从而使液体药品从药品贮器的内部移动进入容器内部以填充容器；以及 d)断开填充好的容器与液体药品贮器。根据本发明的实施例，在执行d)操作前连续执行操作b)和c)多于一次，由此在断开容器和液体药品贮器之前，逐步地増加容器内包含的液体药品量。通过根据本发明的实施例的方法，变得可行的是在容器的填充过程中，显著減少液体药品贮器内的最大压力，并且由此减少在填充到容器中的液体药品内形成泡沫和气泡的风险。此外，在液体药品贮器是笔筒的情况下，笔筒的活塞被推出笔筒以及其中包含的液体药品溢出的风险被显著降低。在一个实施例中要填充的容器是注射器类型的容器，在其他实施例中是安瓿，或者是袋式容器。注射器型容器由基本上刚性容器本体和以可移动方式布置在其中的活塞形成，通过其可以通过移动活塞来改变容器内部的容积。安瓿例如为注射器式容器，在其前面具有隔膜或者鲁尔(Luer)型连接器。袋式容器具有可折叠的容器本体，并且能够具有类似的连接器以建立到容器内部的流体连通。上述的容器类型特别适合用于根据本发明的方法。在一个实施例中，在进行d)操作前，b)和c)操作连续地进行至少三次、至少5次、至少8次或至少10次。通过这样做，可以在几个小步骤中完成容器的填充，这进一歩有助于避免转移到容器中的液体药品内的泡沫和气泡的形成，并有助于保持液体药品贮器内的最大压カ在临界值以下(特别是对于笔筒)，不仅避免泡沫和气泡的形成，也避免活塞被推出笔筒。为了使用被填充的容器的完全容积，在一个实施例中b)和c)操作被连续地执行直到容器基本上充满液体药品，因此直到其含有其液体药品的设计容积。在一个实施例中，以容器进行d)操作，该容器具有的内部容积与当第一次开始b)操作时容器具有的内部容积相同。这意味着在填充安瓿的情况下，当空安瓿连接到液体药品贮器以填充时，和在填充之后当填充好的安瓿与液体药品贮器断开时，其活塞基本上定位在容器本体内的相同位置。在本方法的两个替代实施例中，在第一次执行c)操作之前，执行b)操作，或者反过来。取决于在填充系统可以接受哪种总压力水平，这ー种或是那ー种替代实施例可能是更优选的。
如果在执行b)操作时容器内的容积減少，几个小填充步骤导致在填充时在ー个实施例中在每个情况下小于容器内部的最大容积的二分之一、在另ー个实施例中小于容器内部的最大容积的四分之一，在另ー个实施例中小于容器内部的最大容积的十分之一，直到其含有其液体药品的设计容积，上面已经提到了有利效果。如果在每个情况下执行操作c)的容器内的容积增加量与前面的操作b)执行的内部的容积减小量相同，在执行操作b吋)填充系统内产生的压カ增加要被随后的操作c)所抵消，因此系统压カ在逐步增加被避免。作为笔筒提供液体药品贮器2的实施例中这是有用的，因为填充系统压カ的逐步增加可以导致这种笔筒的活塞被推出笔筒以及其中所包含的液体药品溢出。在这种方法的进ー步替代实施例中，在每种情况下操作b)比直接接在操作b)后面的操作c)更快速地执行，或者反过来。取决于液体药品的类型或要填充的容器类型以及填充系统尺寸，一种或另一种替代方式可能分别相对于短填充时间和/或防止泡沫或气泡形成方面来说是更优选的。在一个实施例中，在操作c)中容器内部的容积增加速度基本上不变。这有助于避免通过插管的液体药品流的流速峰值。在另ー个实施例中，容器内部的容积在操作c)中以这样的方式增加插管内的液体药品的流速不超过2米/秒，在另ー个实施例中不超过I. 4米/秒，在另ー个实施例中不超过1.0米/秒或甚至0.5米/秒，和/或在操作c)中容器内部的容积以这样的方式増加在插管中的液体药品流的雷诺数不超过从层流到湍流的流动过渡处的值，和/或在操作b)中容器内部的容积以这样的方式减小药品贮器的压カ在一个实施例中不超过2000 mbar,在另一个实施例中不超过1000 mbar,在另一个实施例中不超过500 mbar。所有这些措施进ー步有助于减小在容器中填充液体药品时形成泡沫和气泡的风险。当执行操作d)之后容器内部的容积在进ー步的操作e)中交替増加和減少数次时，能够释放可能在液体药品中存在的气体，该液体药品已经被填充到容器中。在一个实施例中，至少对于执行操作b)和操作C)，药品贮器布置在容器上面。通过这样，重力可以帮助填充过程。在一个实施例中，操作b)和c)和在适合的情况下的操作e)通过由电气或电子或机械控制装置所控制的驱动致动器执行。这种驱动致动器的例子是电动机，其与齿轮和/或连杆装置，液压或气动驱动装置，弹簧カ驱动机械致动器等相结合。然而，也可能手动执行这些操作。在另ー个实施例中，插管在方法中使用，其由连接器元件提供，通过该连接器元件，在执行操作a)吋，药品贮器和容器也彼此结构上连接。通过使用这样的提供插管的连接器，贮器和容器之间的机械以及流体连接就可以容易的、不复杂的方式建立。此外，通过提供在连接器中形成的腔内的插管的端部，用户意外地接触这些端部而对其造成伤害的风险显著降低。
在这种方法的一个实施例中，执行操作d)后，连接器元件与药品贮器和容器分离并且被处理。对于每个填充过程使用新的连接器很大程度上降低了液体药品贮器和容器中的液体药品的污染风险。
本发明的第二个方面涉及在从液体药品贮器以液体药品，例如以胰岛素，填充安瓿的方法中使用的设备。在一个实施例中，设备适合于在根据本发明的第一方面的方法中使用。要填充的安瓿包括容器和以可移动的方式布置在其中的活塞。根据本发明的设备包括壳体，用于驱动安瓿的活塞的活塞杆，以及用于驱动活塞杆的驱动装置。活塞杆可以沿其纵向轴线相对于壳体移动，并且包括连接装置，其用于以如下方式将其连接到要填充的安瓿的活塞在活塞杆的所述纵向轴线的两个方向上存在活塞杆和活塞之间的主动或非主动锁定。合适的连接装置为例如螺纹连接，卡ロ连接，卡扣连接，磁体连接或通过锥形的摩擦连接。驱动装置用于沿其纵向轴线移动活塞杆，并以此方式设计在驱动装置激活的时候，活塞杆沿其纵向轴线往回和往前移动数次。在一个实施例中，设备进一歩包括用于以如下方式保持安瓿的容器的装置至少在驱动装置被激活时，在活塞杆的所述纵向轴线的两个方向上存在安瓿的容器和壳体之间
的主动连接和/或摩擦连接，使得全自动填充成为可能。本发明的第三个方面涉及在从液体药品贮器以液体药品，例如以胰岛素，填充安瓿的方法中使用的设备。在一个实施例中，设备适合于在根据本发明的第一方面的方法中使用。要填充的安瓿包括容器和以可移动的方式布置在其中的活塞。根据本发明的设备包括壳体，连接到安瓿的活塞的活塞杆，用于保持安瓿的容器的装置以及用于移动保持容器的装置的驱动装置。活塞杆在壳体内固定到活塞杆，并且包括连接装置，其用于以如下方式将其连接到要填充的安瓿的活塞在纵向轴线上在活塞杆的两个运动方向上存在活塞杆和活塞之间的主动或非主动锁定。合适的连接装置为例如螺纹连接，卡ロ连接，卡扣连接，磁体连接或通过锥形的摩擦连接。用于保持安瓿的容器的装置可沿活塞杆的纵向轴线相对于活塞杆移动并且适于以如下方式保持安瓿的容器至少在驱动装置被激活时，在活塞杆的纵向轴线的两个方向上存在安瓿的容器和用于保持容器的装置之间的主动和/或摩擦连接。驱动装置适于沿活塞杆的纵向轴线移动用于保持容器的装置并设计为这种方式在其激活时，用于保持容器的装置沿所述活塞杆的所述纵向轴线往回和往前移动数次。通过根据本发明的第二和第三个方面的设备，变得可行的是在安瓿的填充过程中，显著減少液体药品贮器内部的最大压力，并且由此减少在填充好的容器内形成泡沫和气泡的风险。此外，在液体药品贮器是笔筒的情况下，笔筒的活塞被推出笔筒以及其中包含的液体药品溢出的风险被显著降低。在根据本发明的第二和第三方面的设备的一个实施例中，驱动装置是这样设计的在其激活的时候，它们沿活塞杆的所述纵向轴线往回和往前移动所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)至少三次，至少五次，至少八次或至少十次。通过这样，填充可以在几个小步骤中进行并且填充系统内的压カ被保持在一个适度的水平。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，设备进ー步包括装置，其用于根据完全填充的安瓿的识别来识别要填充的安瓿的填充水平，停用驱动装置和/或发出声音和/或光信号。通过这样，使安瓿自动填充直到特定的填充水平成为可能。
在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，该设备是这样设计的在驱动装置激活后，所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)相对于壳体定位在其已经在驱动装置激活前定位的相同位置。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，该设备是这样设计的在驱动装置激活前，所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)定位在ー个位置，在其中安瓿具有最大的内部容积，所述安瓿以预定方式与活塞杆连接并且被保持在用于保持容器的装置中。替代地，设备以这样的方式设计在驱动装置激活前，所述可动活塞杆或用于保持容器的所述可动装置定位在ー个位置，在其中安瓿相对于冲程来说具有最小的内部容积，所述安瓿以预定方式与活塞杆连接并且在适合的情况下被保持在用于保持容器的装置中。取决于在填充系统可以接受哪种总压力水平，这ー种或是那ー种替代实施例可能是更优选的。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，驱动装置是这样设计的所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)的往回和往前运动的冲程是相同的。作为笔筒提供液体药品贮器的实施例中这是有用的，因为通过这样，能够避免填充系统内部的压カ的逐步增加(这会导致笔筒的活塞被推出笔筒以及其中所包含的液体药品溢出)。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，驱动装置是这样设计的所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)的往前运动比其往回运动更快地执行，或者反过来。取决于液体药品的类型或要填充的容器类型以及填充系统尺寸，一种或另一种替代方式可能分别相对于短填充时间和/或防止泡沫或气泡形成方面来说是更优选的。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，驱动装置是这样设计的所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)，或者用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)的往回运动速度大致不变。这有助于避免液体药品从液体药品贮器向安瓿填充时流动的流速峰值，以及尤其是如果以插管建立流体连接时是特别适用的。在根据本发明的第二和第三方面的设备的进ー步的实施例中，驱动装置包括被电气、电子或机械控制装置所控制的驱动致动器。这类驱动致动器的例子是电动机，其与齿轮和/或连杆装置，液压或气动驱动装置，弹簧カ驱动机械致动器等相结合。本发明的第四个方面涉及从药品贮器提取例如胰岛素的液体药品的系统。在ー个实施例中，根据发明的第一个方面的方法中适于使用该系统。根据本发明，系统包括根据本发明的第二或第三个方面的设备，和包括容器和以可移动方式在其中布置的活塞的安瓿。安瓿特别适于通过其活塞与活塞杆的连接装置连接，并且在适合的情况下通过用于保持容器的装置分别被保持或将被保持和移动。利用这样的系统，从液体药品贮器向安瓿填充液体药品可以安全和便捷的方式完成。在该系统的一个实施例中，设备的安瓿和驱动装置是这样设计的当其活塞通过、所述可动活塞杆(如根据发明的第二个方面的设备的例子)或用于保持容器的所述可动装置(如根据发明的第三个方面的设备的例子)执行的向前运动的冲程在其容器内移动时，在每种情况下安瓿内部的容积减小的量小于安瓿内最大容积的二分之一，尤其是小于四分之一，特别是小于十分之一。通过这种方式，填充可以经过几个小填充步骤完成，并且其可能保持填充系统内的最大压カ相当的低。这转而有助于保持在笔筒的情况下液体药品贮器的压カ在临界值以下，并且在安瓿和液体药品贮器通过插管流体互相连接时，这样有助于避免填充到容器内的液体药品形成泡沫和气泡。在系统的进一步的实施例中，该系统进ー步包括含有液体药品的药品贮器和具有插管的连接器，该连接器用于连接安瓿内部与液体药品贮器内部，以用于从药品贮器转移 液体药品到安瓿。通过这种方式，安瓿与液体药品贮器的连接就变得安全和方便。在系统的这个实施例中，设备的药品贮器，连接器和驱动装置可以是这样设计的当驱动装置被激活时，在一个实施例中插管中液体药品流动的最大流速不超过2. 0米/秒，在另ー个实施例中不超过I. 4米/秒,在其它的实施例中不超过I. 0米/秒或甚至0. 5米/秒。在其他实施例中，设备的安瓿，药品贮器，连接器和驱动装置可以是这样设计的当驱动装置被激活时，在插管中的液体药品流的雷诺数不超过流动从层流过渡到湍流时的数值。在其他实施例中，设备的安瓿，药品贮器，连接器和驱动装置可以是这样设计的当驱动装置被激活时，在一个实施例中药品贮器中的最大压カ不超过2000 mbar，在其他实施例中不超过1000 mbar,在其他实施例中不超过500 mbar。所有这些措施有助于进一歩降低将填充在安瓿中的液体药品中形成泡沫和气泡的风险。在其他实施例中，系统的设备可进一歩包括用于探测何时药品贮器和安瓿相互断开的装置，其在液体药品从药品贮器向安瓿输送之后，同时安瓿仍与活塞杆连接，并且如果适用的话其仍通过保持安瓿的容器的装置保持，并且其中设备被设计成这样如果检测到这种情况，驱动装置以如下方式被激活所述活塞杆，或在一个实施例中具有用于保持容器的可动装置，用于保持容器的所述装置来回运动数次，使得安瓿中包含的液体药品可以没有可能出现在其中的空气地制造。


经由附图，本发明的其他实施例从下面的描述中变得明显。在附图中，相同元件由相同附图标记表示，在其中
图I描述现有技术的安瓶填充系统的侧视 图2a和2b的每个描述用于执行本发明的实施例的装置的示意 图3描述根据本发明的实施例的方法的示意 图4a至4c描述根据本发明的实施例第一装置的切去几个部分的视 图5a和5b描述根据本发明的另ー个实施例的第二装置的示意图；和图6a和6b分别描述利用根据图4a至4c和5a至5b的装置在执行根据本发明的实施例的方法的过程中插管中的系统压カ和雷诺数的典型曲线。

为了实现安瓿I的最大填充，在填充操作开始时，安瓿I的活塞6必须定位于完全缩回的位置。通过按下按钮19，填充操作被启动，其转而致动活动的开关18。现在电池17供应电能给驱动致动器4，其通过变速箱15，欧氏连接器16和曲轴13驱动连杆14。连杆14可枢转地连接到活塞杆10，以便活塞杆10的冲程运动结果(即驱动致动器4的轴线的旋转)被转换成活塞杆10沿着它的纵向轴线X以及和活塞6 —起的平移(线性)运动。活塞6的每个向上运动从安瓿I转移ー些空气进入贮器2，活塞6的每个向下运动将一些胰岛素从贮器2转移进入安瓿I。冲程的数量主要由冲程与安瓿I的长度的比确定。通过这种操作原理，安瓿I的过量填充被避免。在本例子中，10至15冲程足以完全填充安瓿I。为了实现最大填充体积，重要的是确保在填充过程结束时活塞再次处于完全缩回位置。这通过计数开关结合上面更详细描述的计数齿轮装置来确保。活塞6的每个完全冲程，欧氏连接器16旋转整圈(360度)，使得其上布置的拔爪22由一个齿进ー步旋转计数小齿轮23。在计数小齿轮23的完整圈以后，偏心盘24致动计数开关21或替代地磁元件5触发具有电路板20的传感器27，其转而停止填充过程。在此构造中的齿数确定冲程数，其在ー个填充过程期间被执行。在填充过程已经被停止以后，贮器2以及安瓿I可用连接器7移出装置的空腔12。图5a和5b显示根据本发明的第二装置的示意图，即其正面视图(图5a)和后面视图(图5b)。此装置与图4a至4c所示装置的不同之处主要在于它包括机械驱动単元而不是电驱动単元。安瓿I的活塞杆10和活塞(不可见)之间的相互连接以及在安瓿I和贮器2之间通过连接器7的相互连接以相似的方式建立，该方式參考图4a至4c已经描述过。不过，在本实施例中，贮器2不是作为瓶提供的而是作为笔筒，其含有例如胰岛素。为了操作此装置，通过向下压致动按钮28，弹簧29被放在压缩应力之下。常用的机构使向下推按钮28而没有因而启动填充过程成为可能。仅在弹簧29已经被放在最大压缩应カ下之后，填充过程开始。弹簧29存储的能量则以受控制方式传播给安瓿I的活塞。当使用这样的机械驱动単元代替电驱动単元的主要不同之处在于要求在它的能源传输期间控制弹簧29。粘性阻尼元件30 (旋转的阻尼器)特别是适合于此目的。粘性阻尼元件确保具有正确尺度的弹簧的能量传播给曲杆装置31，其把来自由弹簧29驱动的齿轮机构32的旋转カ转变成平移运动，其在安瓿I中向上和向下驱动活塞杆10和与其一起活塞。装置以如下方式设计用户仅一次致动按钮28而开始填充过程。一旦弹簧29被释放并且由此不再供给能量到填充机构，填充过程完成。上述填充过程通过活塞的向上和向下运动完成，其已经在前面描述。图6a和6b显示在贮器2内和在安瓿I内在以秒为单位的时间t上的以bar为单位的压カP的典型曲线，以及在以秒为単位的时间t上的插管中的胰岛素的流动的雷诺数Re的典型曲线，它们都处于利用根据图5a和5b的装置执行根据本发明的方法的过程中。如同图6a中可以看到的，在作为胰岛素贮器的药品贮器2内的压カcl和在安瓿I内的压カc2在安瓿I中的活塞的每个向前移动期间(其中空气从安瓿I移入药品贮器2)从大约0.00 bar増加至大约0.25 bar。在活塞的后续向下运动期间(其中胰岛素通过插管从药品贮器2移入安瓿1)，前述压カcl，c2落回到大约0.00 bar，然而其中由于在安瓿I内的空气体积的减小，在安瓿I内的压カc2执行的冲程数量的增加逐渐下将到稍微低于0. 00 bar。 如同图6b中可看到的，在以插管中的胰岛素的流动最大的雷诺数Re执行的冲程的数量増加的同时，其在活塞的每个向前和向后运动(冲程)期间被到达，从在第一冲程期间的大约200増加到在最后冲程期间的大约700，増加是安瓿I中的压カc2逐渐下将到稍微低于0. 00 bar的结果。尽管目前显示并描述了本发明的优选实施例的时候，将明显地理解到本发明不被限制于此，而是可在随后的权利要求书的范围内被不同地实施和实践。


本发明涉及一种从药品贮器(2)以液体药品填充容器(8)的方法，所述方法包括以下步骤a)以插管(3)连接容器(8)和药品贮器(2)，使得它们相互连通；b)减小容器(8)的内部容积，从而使气体介质从容器(8)移动进入药品贮器(2)；c)增加容器(8)的内部容积，从而使液体药品从药品贮器(2)移动进入容器(8)；以及d)断开填充好的容器(8)与液体药品贮器(2)。在执行步骤d)之前，连续执行步骤b)和c)多于一次，由此逐步地增加容器(8)内包含的液体药品量。通过根据本发明的方法，变得可行的是显著地降低填充到容器中的液体药品内形成泡沫和气泡的风险。