专利名称：用于保护皮肤免受高能可见光损伤的化合物、组合物及方法用于保护皮肤免受高能可见光损伤的化合物、组合物及方相关申请的交叉参考本申请要求2010年3月12日提交的美国临时专利申请号61/313，456的权益，并将其整体结合至本文中作为参考。技术领域本申请涉及使皮肤免受高能可见(HEV)光的有害作用损伤的保护。更特别地，本发明涉及一种黑色素衍生物，其降低HEV光导致的皮肤光老化的风险，并且克服日光导致的皮肤损伤的修复中的延迟以及延缓皮肤的光损伤和光老化。所述黑色素衍生物可以配制成各种局部施用的皮肤护理组合物，包括防晒组合物。皮肤护理工业长期以来就认识到日光暴露会增加皱纹、老年斑和皮肤松弛的风险。这样的皮肤损伤在本质上是光化学的并且是与高能量、短波长的光相关的。所述光导致不期望的生物化学变化，诸如炎症以及DNA和细胞的细胞器的损伤。直到20世纪70年代，皮肤护理工业才意识到过滤除去UVB辐射足以保护皮肤抵抗来自日光暴露的光损伤。 这个结论的基础是a)单独的UVB导致皮肤发红(红斑)和b)在到达地球的辐射的波长中， 在280nm和320nm之间的区间(即UVB)是最具能量的，并且因此最具有损伤力。防晒活性成分因此已经被定义为吸收至少85%的在UV范围(波长在280nm-320nm之间)中的光，并使波长长于320nm的UV光透过的成分。最近，皮肤护理工业关于光损伤的观点演化为包括抵抗更长波长的UVA辐射 (320nm-400nm)的保护(除了抵抗UVB的保护以外)。先前已知UVB，尽管使皮肤能够产生维生素D3，然而也产生红斑(晒伤)。如果UVB辐射达到称为最小红斑剂量(MED)的阈值剂量水平， 则足够的UVB辐射已经被传递到皮肤从而导致可见的红斑。UVA辐射导致红斑的能力比UVB辐射低几个数量级，但即使如此也是对皮肤有损伤的。所述观点的基础是由渗透至皮肤更深层的UVA波长导致的DNA损伤的证据。因此，关于来自太阳的皮肤的光损伤，流行的观点是UVB和UVA辐射均应当被阻挡以防止对皮肤的损伤。当考虑UV辐射对皮肤的作用时，UV的波长范围因此可以分为UVA(400-320 nm) (也称为长波(Long Wave)或黑光)UVB (320-280 nm)(也称为中波(Medium Wave))。 UVB辐射和UVA辐射都存在于日光中。UVB辐射影响皮肤的外层。UVA辐射深入渗透到皮肤中并且不会导致晒伤。然而，UVA能够促进皮肤老化、DNA损伤，并且可能促进皮肤癌。UVA 和UVB波长均能够破坏胶原纤维。这种损伤促使人皮肤的光老化，其可以通过阻挡日光辐射的这些波长来减轻。也已经建议对皮肤进行突光保护(V. Beral, The Lancet, Volume 320, Issue 8293，pages 290-293 (1982).)。尽管荧光灯泡通常还没有被认为引起显著的UV危险。 最近的研究表明即使是在相同的类别范围内，来自19个不同的紧凑型荧光灯泡(compactfluorescent light bulb)的UV光发射的光谱输出的变异也是显著性的。尽管来自任何一个给定的灯泡的能量输出是较低的，但每天可能暴露的时间则可能相对较高。该研究的结果表明了 O. l-625mj cm_2范围的潜在每日UV剂量，以及O. 01_15mJ cm_2范围的每日UVB 剂量。由此得出结论，由于个体长期暴露于这些UV强度之下，可以产生显著性的累积损伤 (R. S. Klein et al. , Photochemistry and Photobiology, Volume 85, Issue 4, pages 1004-1010, July/August 2009)。根据防止红斑的能力(其为如何典型地定义防日光系数(SPF)的方式)对UVB防晒剂进行评估。由于UVA辐射不引起皮肤发红(红斑)，无法通过目前的SPF测试确定其损伤作用。然而，由于具有更长的波长，UVA光能够渗透到与UVB光相比更深层的皮肤，并且其被理论化为是引起皱纹的首要条件。虽然迄今为止，尚不存在验证过的临床测量方法以测试阻断UVA辐射的健康益处，但阻挡对皮肤的UVA和UVB辐射均是重要的。目前的防晒制剂典型地包括用于吸收UVA和UVB辐射的化合物的混合物。商业上核准的制剂包括UVB阻挡剂(诸如对甲氧基肉桂酸酯或氨基苯甲酸酯)和UVA阻挡剂(诸如保泰松(benzone)或邻氨基苯甲酸)。这些化合物通常吸收入射的UV光子并再辐射出低能量的光子。尽管在审美角度上一般是较差的，物理性的阻挡剂(诸如氧化锌)通常提供更好的遮光效果。
因此，研究集中于UVB和UVA辐射(与日光与皮肤的相互作用有关)。然而，将研究精力限于UVB和UVA波长范围忽略了来自更长波长的辐射导致的皮肤损伤(诸如由可见光 (400 nm-700 nm)引起的损伤,如过早皮肤老化和皮肤癌)的可能性。例如，当评估SPF时, 不对UVB-UVA范围(290-400 nm)外的波长进行测试，因此遗漏了可见的和近红外的波长对皮肤的有害作用。
高能可见(HEV)光是位于可见光谱(400-700nm)中的400_500nm的紫/蓝带中的高频率光。对HEV光对黄斑变性的作用进行了研究，并且HEV光已经被暗示为是该年龄相关病症中的诱因(Glazer-Hockstein et al. , Retina 26(1) (2006) pages 1-4)。HEV光破坏晶状体和视网膜的机理被认为是对细胞及其细胞器产生的氧化性损伤导致的反应性氧簇(ROS)的累积。这些改变是不可逆的，因此应当将其减弱和/或防止。最近发表的两份研究(其被开展以评估HEV光对皮肤的作用)表明，HEV对表皮和真皮组织的损伤作用与对眼睛的损伤作用相似(M. Denda et al. J.1nvest. Dermatol. 128 (2008) 1335-1336 和 L. Zastrow et al.1FSCC Magazine, 11(3) (2008) 297-315)。
一项最新的研究(M. Denda等人)表明在屏障遭到破坏之后，不同波长范围的可见辐射(400-700 nm)对裸鼠的皮肤屏障修复速率具有不同的作用。结果发现，与处于黑暗中的对照相比，蓝光(450-500 nm)延迟了屏障的恢复。特别是，皮肤屏障修复速率a)暴露于蓝光中时降低；b)在绿光中不变；c)在红光中增加。屏障的修复通过经皮肤水份丢失 (TEWL)来测量。在相同的研究中，将裸鼠皮肤培养切片暴露于相同的波长下。电子显微镜评价揭示了辐射过的皮肤与处于黑暗中的对照皮肤相比显示出不同的形态学。其表明角质层(SC)和颗粒层(SG)之间的细胞间脂质的含量耗尽，这暗示了支持屏障恢复的过程受到妨碍和抑制。
也在离体皮肤模型(使用从外科手术获得的人类皮肤)中对可见光的皮肤暴露的作用进行了研究，并且特别地对具有或不具有UVA和UVB的可见光谱对皮肤中ROS产生的作用进行了研究(L. Zastrow等人)。这项研究中，波长在400_500nm范围的高能(HEV)光 (眼睛将其察觉为紫光和蓝光)显著地促进皮肤中自由基的产生。为量化自由基的产生，使用了 ESR-X带光谱法。在来自UVB范围到可见范围(280-700 nm)的终端的所有波长的影响下都检测到了自由基的生成。意外的是，由于暴露于可见光所导致的自由基生成的量是高度显著的。当将其作为自然日光暴露的光谱的部分进行计算时，显示出了 UVB产生4% 的ROS产量，UVA产生46%的ROS产量，并且可见光产生50%的ROS产量。进一步对自由基进行鉴定，表明产生了超氧负离子基团O2 _ .和羟基基团OH ·。这两种高度反应性簇的产生导致链式反应和其它生物学基团的产生，包括不同皮层中的次级脂质基团‘CH-R。公知 ROS的产生牵涉到过早皮肤老化(通常伴有炎症级联反应)，老年斑和皱纹的产生，以及对癌性皮肤病损的促进。
上述研究彼此独立进行，并且得到两个结论(a) HEV光通过过表达损伤性自由基 (在活的表皮层的深处以及真皮层)加速皮肤老化和(b) HEV光导致皮肤屏障(在角质层和上面的活的表皮层)受损。已知这两个过程牵涉到皮肤老化。总之，已经暗示了 HEV光导致与 UVA和UVB辐射的结合相当的皮肤损伤。
尽管化妆品和个人护理工业已经专注于改良日光防护制剂以有效地阻挡对UVB 和UVA光的暴露，但却忽视了可见光对皮肤的作用以及使皮肤隔离HEV波长的组合物的制剂。此外，为保护皮肤免受可见光的损伤，本领域技术人员预期化合物或组合物在颜色上将会是暗的。提供用于向皮肤施用的暗色的组合物会对消费者的接受度产生限制，而UV过滤并不赋予皮肤护理产品以颜色。例如，已经披露黑色素可用于皮肤护理产品，其是基于a) 黑色素的UV吸收特征和b)黑色素是用于防护日光损伤的天然产物的事实。然而，这样的产品的颜色并非消费者可接受的。
因此，本领域需要提供保护皮 肤免受日光中和含有更大量的HEV光的人工光源中 HEV光的损伤的化合物和组合物。相应的，本文提供了新的黑色素衍生物，其在配制的组合物(例如皮肤护理产品)中具有美学上可接受的淡黄色的颜色，并且有效地吸收HEV范围中的光。发明内容
本发明涉及在保护皮肤免受日光的有害作用的损伤的方法中使用的化合物和化妆品或皮肤病学组合物。更特别的，本发明涉及保护皮肤抵抗HEV光的有害作用的化合物和组合物。所述化合物和组合物降低皮肤光老化的风险，并且还改善皮肤对由日光和室内人工光线暴露导致的损伤的修复。
根据本发明，将能够阻挡HEV日光、并且是美学上可接受的黑色素衍生物结合在用于向皮肤局部施用的化妆品或皮肤病学组合物中。所述黑色素衍生物特别地吸收在可见光谱的400-500nm范围中的光且对红色范围具有最小的吸收。
因此，本发明的一个实施方案是提供一种采用局部施用的组合物处理皮肤的方法，包括将个体的皮肤与足够量的所述黑色素衍生物接触以保护皮肤免受HEV辐射的有害作用的损伤，即，降低日光相关皮肤损伤的风险和降低对皮肤的光损伤的风险。
如本文所使用的术语“黑色素衍生物”意思是以标准方法(例如，通过自氧化 (auto-oxidation)(使用作为溶剂的水和氧气或氧化剂以及控制pH值(在氧化剂存在或不存在的情况下))制备的黑色素，然后对其进行化学或物理上的修饰(例如，通过脱色、通过选择性沉淀，或者通过分级分离，如所公开的那样)。
本发明另一个实施方案是提供一种组合物，其包括约O. 01重量％至约15重量％ 的黑色素衍生物以及化妆品上可接受的载体。根据本发明，将黑色素衍生物结合至适合于向人类皮肤局部施用的组合物中。所述组合物可以进一步含有用于将所述黑色素衍生物有效率的且有效果的施用于皮肤的额外的制剂成分。所述组合物被直接施用于皮肤，并且为化妆品或者皮肤病学制剂的形式，例如溶液、分散体、水包油乳剂、油包水乳剂、棒、喷雾、泡沫或者凝胶。
本发明又一个实施方案是提供一种处理人类皮肤的方法，包括向皮肤的表面施用包含黑色素衍生物的组合物。所述方法降低对皮肤的日光相关损伤以及其它环境相关损伤的风险。
本发明再一个实施方案是提供一种含有黑色素衍生物和第二种局部活性化合物的组合物，以及所述组合物(作为皮肤护理产品、局部药物产品或化妆品产品)在保护皮肤免受HEV辐射的损伤中的用途。所述局部施用的组合物包括，例如，防晒剂、皮肤洗剂(skin lotions)、软膏、身体洗液(body rinses)、局部药物、化妆乳剂、打底剂(foundations)和皮肤处理产品。
在本发明再一个实施方案中，所述黑色素衍生物具有500至约10，000道尔顿的分子量，并且具有浅的颜色，例如具有黄色的颜色。所述黑色素衍生物是具有足够亲水性的并且具有足够的分子量以使皮肤渗透最小化，并且具有足够高的蓝至红的光密度比率(0D比率)(即0D(440 nm)至OD (600 nm)的比率)以提供高的HEV吸收和避免红光的吸收。在一个实施方案中，大约10wt%的所述黑色素衍生物水溶液具有的L*a*b*色标值为L* -约 89至约92，a* -约0. 25至约3，以及b* -约40至约50。
本发明的另一方面是将足够量的所述黑色素衍生物结合至进一步包括光敏感性化合物的组合物中以 稳定敏感的化合物对抗光降解。典型地，按组合物的重量计，所述黑色素衍生物的稳定量为约0. 001%至约1%，并且优选约0. 01%至约0. 1%。
本发明的这些和其它方面以及新的特征将通过下述对优选实施方案的详细描述从而表现出来。


图1是标准黑色素和本发明的黑色素衍生物在400_720nm范围内的吸光度的比较图；以及图2是基因表达研究的不意图。

如今，减少日光的有害作用(例如晒伤和皮肤癌)比以往占据了消费者更多的关注。在各种类型的化妆品产品中加入UVB和UVA过滤剂(filters)的做法由来已久。例如，含有已知的过滤剂(例如氰双苯丙烯酸辛酯、二苯甲酮、胡莫柳酯、二甲氨苯酸辛酯和二氧化钛)的皮肤护理和化妆品产品是可商购的。然而，这样的产品并不解决在UVB和UVA范围以外的辐射(例如HEV辐射)的有害作用的问题。
本发明的化合物和组合物降低由HEV辐射的作用导致的皮肤损伤的风险，并且帮助维持皮肤的外观和状态。所述化合物和组合物也降低对皮肤的光损伤的风险，并降低过早皮肤老化(诸如皱纹和其它可视的皮肤老化指征，如皮肤色泽和弹性的丧失)的风险。
本发明涉及提供克服与用于保护皮肤免受日光损伤的先前组合物的有关的问题的化合物和组合物。特别地，本发明的组合物含有保护皮肤免受HEV辐射的作用损伤的黑色素衍生物。
本文使用的术语“维持”意味着对皮肤的损伤(harm)的视觉指征不随时间而变化 (例如，皱纹的出现、松弛、皮肤色泽、弹性)和/或对皮肤的损伤的指征不随时间而增加，而是保持相对稳定。
根据本发明，黑色素衍生物用于保护皮肤抵抗HEV辐射并降低日光相关皮肤损伤的风险。黑色素是在植物、动物和原生动物中发现的一类化合物，在其中黑色素发挥多种功能，包括色素沉着和光防护。自然来源的黑色素分为两种一般的类型真黑素，在人类黑发和在眼睛视网膜中发现的黑色至深棕色的不溶性物质；以及褐黑素，在红发和红色羽毛中发现的黄色至微红-棕色的碱溶性物质。最常见的生物学的黑色素形式是真黑素，其为二羟吲哚、二羟吲哚羧酸及其还原形式的棕一黑色聚合物。褐黑素是苯并噻嗪单位的红一棕色聚合物，其是红发和雀斑的主要原因。黑色素类是非常复杂的吸收材料并且是以下构建块、前体和在寡聚化过程中产生这些构建块的各种氧化还原反应中间体的寡聚体。


本申请公开了用于保护皮肤免受辐射的有害作用，并且特别是高能可见(HEV)辐射的有害作用损伤的化合物、组合物和方法。所述化合物是可以配制成含有黑色素衍生物和适当的载体的组合物的黑色素衍生物。所述组合物局部施用于皮肤以降低光老化的风险和改善由辐射造成的损伤引起的皮肤修复。