专利名称：具有氧和二氧化碳消耗能力的血液贮藏袋系统和消耗装置的制作方法充足的血液供应及其贮藏是全世界每个大型医院和健康组织所面临的问题。所贮藏的血液供应量经常远低于对它的需要。危机时期(例如，自然灾难、战争等)尤其如此，此时血液供应常处于耗尽的危险之中。在像这样的危急时期经常听到捐赠更多新鲜血液的 呼声。然而，不幸的是，即便不是危难时期，也必须时常监控和补充血液供应以及贮藏中的血液供应，因为贮藏的血液不能长期保持其活力。贮藏的血液发生稳定的变质，这部分地由血红蛋白的氧化和降解以及腺苷三磷酸(ATP)和2-3，二磷酸甘油酸(DPG)的消耗所引起。氧导致红细胞(RBC)所携带的血红蛋白(Hb)转变为met-Hb,其分解产生有毒的产物,例如血色质(hemichrome)、氯化高铁血红素(hemin)和游离的Fe3+。这些产物与氧一起催化轻自由基(OH. cndot.)的形成，并且OH. cndot.和met-Hb的分解产物都损害红细胞的脂膜、膜骨架和细胞内含物。正因为如此，认为贮藏的血液6周后不能使用，这是通过红细胞相对无能力在接受输血者的循环中存活而确定的。DPG的消耗阻止充足的氧运输到组织，因而在施用之后立即降低输血的效果(8 48小时后，接受者中DPG的水平再次恢复)。此外，这些有害的作用还导致使用失效日期之前(但可能已超过两周)的贮藏血液进行的输血治疗的整体效果降低并且副作用升高。降低贮藏血液中的二氧化碳含量具有升高红细胞中DPG水平的有益的作用。因此，需要在长期贮藏之前能够在红细胞中消耗氧和二氧化碳水平，使贮藏血液 不发生由氧与血红蛋白的相互作用所导致的有害作用。此外，需要将消耗了氧和二氧化碳的红细胞贮藏在这样的袋中，所述袋含有具有氧和二氧化碳消耗材料的阻隔薄膜(barrierfilm)或被其包围。此外，需要根据输血时接受者的需要，通过在贮存之前和/或贮藏期间改变消耗或清除成分来优化所贮藏的红细胞中ATP和DPG的水平。此外，血液贮藏装置和方法必须简单、廉价并且能够长期贮藏血液供应。
用于血液贮藏的一次性装置，其能够消耗氧并且无氧地贮藏用于输血的红细胞。本公开内容还提供在无氧贮藏之前或在其开始时除去二氧化碳(CO2)和氧(O2)的装置和方法。本公开内容还提供混合置于消耗装置中的清除材料以获得最佳ATP和DPG水平的O2 和 CO2。本公开内容还提供具有在无氧贮藏之前或开始时清除CO2能力的消耗装置。本公开内容还提供能够无 氧地并且在CO2消耗状态下贮藏红细胞的无氧贮藏袋。本公开内容提供混合02和0)2清除材料，其置于小袋(sachet)中或者并入无氧贮藏袋中构建贮藏袋的材料中。因此，本公开内容提供用于血液贮藏的一次性装置，其能够消耗氧和二氧化碳以及无氧贮藏用于输血的红细胞。本公开内容还提供这样的系统，其无氧贮藏在贮藏前消耗氧和二氧化碳的RBC并且在贮藏期间继续保持无氧和二氧化碳消耗的状态。本公开内容还提供通过将标准贮藏袋贮藏在可控气氛容器或室(controlled-atmosphere container or chamber)(例如，充满惰性气体的制冷器)中的无氧贮藏。本公开内容提供血液收集系统，其包含氧/ 二氧化碳消耗装置，所述装置具有与滤器或膜组合的氧和二氧化碳吸附剂，以在将血液输送到贮藏袋的过程中从所述血液中脱去氧和二氧化碳。本公开内容提供血液收集系统，其包含氧/ 二氧化碳消耗装置，所述装置包含透气薄膜(film)或膜(membrane),所述薄膜或膜提供足够的表面积以促进氧和二氧化碳从血液扩散进入所述装置的内部。本公开内容提供血液收集系统，其包含具有氧和二氧化碳吸附剂的氧/ 二氧化碳消耗装置，所述吸附剂封闭在具有滤器或膜的透气膜中，以在将血液输送到所述贮藏袋的过程中从所述血液中脱去氧和二氧化碳。本公开内容还提供用于忙藏红细胞(RBC)的叠层忙藏袋(laminated storagebag)。所述贮藏袋可以是具有氧和二氧化碳吸附剂的叠层袋或是含有氧和二氧化碳吸附剂的套袋(secondary bag)。本公开内容还提供从所收集的红细胞中消耗氧和二氧化碳的系统，其包含添加剂溶液、氧和二氧化碳消耗装置以及使红细胞保持氧和二氧化碳消耗的状态的血液贮藏袋。本公开内容提供允许在贮藏前降低二氧化碳水平和升高DPG水平的系统和方法。通过保持低的二氧化碳水平以及因而高的DPG水平，降低了氧和与氧相结合的血红蛋白的亲和力。通过具有对血红蛋白较低的亲和力，允许更多的氧传递到组织。本公开内容提供在用于贮藏的红细胞中优化ATP和DPG的方法从供体获得的红细胞样品；在所述样品中消耗氧和二氧化碳水平以产生氧和二氧化碳消耗的样品；在保持所述样品之氧和二氧化碳消耗状态的容器中贮藏所述氧和二氧化碳消耗的样品。消耗的范围是可变的。本公开内容还提供对贮藏血液的优化，通过消耗装置处理所述贮藏血液，所述装置有合适水平的氧和二氧化碳气体通过其中或者具有氧和二氧化碳消耗清除剂的合适混合物，以获得所需的成分水平。所述血液还被贮藏在氧和二氧化碳消耗的条件下。基于所述接受者的需求，临输血前按需要即时对所述忙藏血液进行复氧(re-oxygenating)。本公开内容还提供血液贮藏装置的另一个实施方案。所述装置是适于保持和贮藏红细胞的密封容器。所述容器具有由叠层形成的壁。所述叠层具有(a)基本不通透氧和二氧化碳之材料的外层，(b)与红细胞相容之材料的内层，和(C)在所述外层与所述内层之间的间隙层(interstitial layer)。所述间隙层是由其中混合有一定量的氧清除剂和二氧化碳清除剂中任一种或这两种的材料制成。或者，可省去所述间隙层，并且将所述清除剂混合在所述内层和/或外层中。本公开内容还提供血液贮藏系统的另一个实施方案。所述系统具有用于红细胞的收集袋；用于从红细胞中消耗氧和二氧化碳并且降低白细胞和/或血小板的一体化装置(unitary device);用于红细胞的忙藏袋；以及将所述收集袋与所述一体化装置相连接以及将所述一体化装置与所述贮藏袋相连接的管道(tubing)。通过下文中参照附图的详细描述，本公开内容及其特征和优势将变得更加显而易见。
图I示出本公开内容的一次性血液无氧贮藏系统的组件。图2示出本公开内容的贮藏前氧/ 二氧化碳消耗装置。图3示出血液贮藏袋的第一个实施方案，所述血液贮藏袋具有贮藏袋，所述贮藏袋具有套叠的外部氧薄膜，所述薄膜在囊(pocket)中包含氧吸附剂。图4a示出贮藏前氧/ 二氧化碳消耗袋，所述消耗袋具有血液贮藏袋，所述贮藏袋具有大的吸附剂小袋，其包含在与RBC相接触的透气的、红细胞相容性的聚合物中。图4b示出血液贮藏袋的第三个实施方案，所述血液贮藏袋具有贮藏袋，其为叠层的氧薄膜屏障，所述阻隔具有与RBC相接触的大的吸附剂。图5a示出血液贮藏袋的第四个实施方案，所述血液贮藏袋具有套叠结构的套叠外部屏障袋，所述屏障袋围绕在具有氧吸附剂的内部血液贮藏袋周围。图5b示出血液贮藏袋的第五个实施方案，所述血液贮藏袋具有套叠外部屏障袋，所述屏障袋围绕具有大的氧吸附剂小袋的内部血液贮藏袋，所述吸附剂小袋包含在与RBC接触的透气的、红细胞相容性的聚合物中。图6a至6c示出消耗装置的一个实施方案，所述装置通过在该组件内部中空纤维周围用惰性气体或者确定组成的惰性气体/CO2混合物进行冲刷而在贮藏之前从红细胞中消耗氧和二氧化碳。图7a至7c示出消耗装置的另一个实施方案，所述装置在贮藏之前从红细胞中消
耗氧和二氧化碳。图8a至8c示出消耗装置的另一个实施方案，所述装置在贮藏之前从红细胞中消耗氧和二氧化碳，其中氧和/或CO2被中空纤维所包围的圆筒芯中的清除剂材料清除。图9a至9c示出消耗装置的另一个实施方案，所述装置在贮藏之前从红细胞中消耗氧和二氧化碳，其中氧和/或CO2被中空纤维的圆筒周围的清除剂材料清除，所述中空纤维包裹在透气、低水蒸气传输的材料中。图10示出用于图6a至6c、图7a至7c、图8a至8c以及图9a至9c的消耗装置的每分钟RBC悬液流率对氧分压的图。图Ila至Ilh示出氧以及氧和二氧化碳消耗对冷藏贮藏期间红细胞代谢状况之影响的图。图12示出本公开内容的一次性血液无氧贮藏系统的另一个实施方案的组件。

参照图2，氧/ 二氧化碳消耗装置(OraD) 101含有氧吸附剂110。O⑶D 101是一次性的盒(cartridge) 105，其含有氧吸附剂110和一系列中空纤维115。氧吸附剂110是无毒的无机和/或有机盐和亚铁或对氧具有高反应性的其他材料的混合物。氧吸附剂110由这样的颗粒制成，所述颗粒具有显著地吸收O2的能力(超过5ml 02/g)，并且可使盒105内部维持低于O. 01%，这相当于小于O. 08mmHg的P02。氧吸收剂110或是游离的或是包含在氧通透性包膜中。本公开内容的O⑶D 101必须从一个单位的血液中消耗约IOOmL氧。在图2的O⑶D中从RBC中脱去氧和二氧化碳之后，将RBC贮藏在血液贮藏袋200中。将它们置于冷藏贮藏之前，悬浮在添加剂溶液300中的RBC的氧含量必须降低至等于或低于4%的S02。此外，在整个贮藏期间，氧消耗的RBC必须保存在无氧状态和低二氧化碳的状态中。RBC通过氧通透性薄膜或膜115。所述膜或薄膜可以以平的薄片或中空纤维形式构建。薄膜可以是具有高氧通透率的非多孔材料(聚烯烃、硅氧烷(silicone)、环氧树脂(epoxy)、聚酯等)，而膜是疏水性多孔结构。这些可由聚合物(聚烯烃、特氟龙(Teflon)、PVDF、聚砜)或无机材料(陶瓷)构建。氧消耗发生在当RBC通过膜115时。中空纤维可用作氧通透性薄膜和膜的替代品。OCDD提供具有大的表面积的简单结构以除去氧并且维持血液以恒定流量从其中通过。通过氧吸附剂110中的亚铁离子与周围的氧不可逆反应形成氧化铁来完成氧的消耗或除去。OCDD 101用于除氧时无需振荡并且必要时可很容易地制造成承受作为血液收集系统之一部分的离心。参照图6a至6c和图7a至7c，公开了冲刷消耗装置的实例。所述消耗装置通过供应合适组成的冲刷气体而发挥消耗O2和CO2或者仅消耗O2或CO2或者具有特定水平CO2之O2的功能。适于消耗装置的气体是例如Ar、He、N2、Ar/C02或N2/C02。图8a至8c和图9a至9c也公开了清除消耗装置。通过使用清除剂或吸附剂(而不使用外部气体)进行消耗。然而，在这两种类型的消耗装置中，在血液贮藏袋中贮藏之前，二氧化碳消耗联合氧消耗分别有效地升高DPG和ATP。参照图6a至6c，其中示出消耗装置20。消耗装置20包含多个纤维25，数量为约5000，红细胞从其中流过。多个纤维25被塑料圆筒30环绕。塑料圆筒30包含气体进气口35和气体排气口 40，所供应冲刷气体(如上文提及的冲刷气体)或其组合从其中通过以从 血液中除去碳和/或氧。如下表I中显示消耗装置20的规格。表I


血液贮藏系统。所述系统具有用于红细胞的收集袋；氧/二氧化碳消耗装置；用于红细胞的贮藏袋；以及将所述收集袋与所述消耗装置相连接以及将所述消耗装置与所述贮藏袋相连接的管道。所述消耗装置包含固体材料的容器，其具有适于接收和排出冲刷气体的进气口和排气口；在所述容器中从其入口延伸至其出口的多个中空纤维或透气薄膜。所述中空纤维或透气薄膜适于接收和输送红细胞。