荆芥穗挥发油包合物的制备方法、其在制备儿童感冒喷雾剂中的应用及该喷雾剂的制备方法[0002]儿童用药是全世界共同关注的话题，近年来儿童用药安全日益受到重视。现有市场中治疗和预防感冒的药物较多，但大多是针对成人用药，儿童专有药品较少，导致儿童不合理用药现象严重，严重影响儿童的用药安全。儿科医生在治疗儿童感冒时常使用抗菌药物、解热镇痛药等，副作用大，易产生耐药性；同时随意改变药物剂量，常常将成人药量平均分成2份或2份以上，通过减少剂量来给儿童使用，不仅会影响药品疗效及用药依从性，而且难以掌握准确的药物剂量，易造成用药不足或药品过量，可能导致药效降低，毒副作用增加及药品的浪费，严重威胁儿童生命安全。[0003]目前国内儿童中药制剂非常少，儿童用中成药匮乏，亟需相关药物的开发。临床上治疗儿童感冒的专有药品有小儿感冒颗粒，小儿感冒口服液，小儿感冒糖浆等较少口服药物，但易引起胃肠道反应，小儿依从性差，服用不方便，外用制剂更受家长们的青睐。现有专利技术中治疗感冒的外用制剂较多，有软膏剂、泡足剂、涂抹剂、贴剂、散剂、喷雾剂、气雾剂等，其中喷雾剂有鼻喷雾剂，口腔喷雾剂等，但大多争对成人用药，目前专门治疗儿童感冒的口腔喷雾剂较少，急需专门治疗儿童感冒的口腔喷雾剂的研制，使用携带方便，儿童顺应性好。[0004]中药荆芥穗为唇形科一年生草本植物荆芥的干燥花穗，气芳香，味微涩而辛凉；其生品具有祛风解表、宣毒透疹、散瘀止血之功效，主治风寒感冒、咽喉肿痛及多种皮肤病，为中医临床常用药物。现有研究中发现其有效部位荆芥穗挥发油具有明显的抗流感病毒、抗炎、发汗、清热等作用，且具有毒副作用小的优点，可安全有效的治疗感冒。现有03132166.6号发明专利公开了一种治疗感冒的荆芥挥发油的喷雾剂的制备方法，其制备方法为将荆芥穗挥发油加20~40%的乙醇及10%~30%的聚乙二醇，分散成溶液状；加水200~400ml，分装成口腔喷雾剂。现有技术研究中也有通过取荆芥穗挥发油60g,加入芳樟醇1.5mL、香兰素1.0g及阿司帕坦1.0g，加入甘油200g、乙醇580mL，加水至1000mL,混匀，静置，灌装，制备得口腔喷雾剂。(宋磊.JG喷雾剂的药学研究，南京中医药大学硕士学位论文，2007) 但是上述两种制备方 法所得喷雾剂不适用于儿童用药。(I)两种制备方法均采用乙醇作为溶剂，且用量较大。现有研究表明，由于儿童的肝脏发育尚不健全，摄入酒精会对肝脏有损害，刺激神经系统，抑制大脑兴奋，减弱记忆力，注意力和理解能力，损害大脑。同时研究发现小儿即使饮少量的酒，其注意力、记忆力也会有所下降，思维速度将变得迟缓，严重影响小儿的智力发育。但若将乙醇直接换为水，挥发油极性小，以水为溶剂很难溶解挥发油，无法成型，不合理。(2)现有技术报道中目前阿司帕坦的安全性存在争议，研究人员发现阿司帕坦易引起脑神经异常，致癌性、脑肿瘤，息肉，眼睛畸形，骨骼发育异常，内脏异常等，对儿童存在安全性问题。(3)荆芥穗挥发油味辛苦有辣感，具有浓郁芳香气味，通过加入矫味剂芳樟醇等，也难以掩盖其苦味，刺激性大，儿童顺应性差；(4)挥发油性质不稳定制备和储存过程中易挥发，从而降低治疗效果，剂型稳定性难以保证；且荆芥穗挥发油沸点低，主要成分为胡薄荷酮，自然状态下具有不稳定，易挥发，受热易分解的特点。因此需要对现有制备方法进行改进，制备出适合儿童用药的口腔喷雾剂。 β-CD包合技术是一种中药制剂新技术，采用β-CD与中药挥发油作用包合成一种可释放的固体粉末，使挥发油的稳定性明显增加，制成的包合物溶解度明显增加。而ΗΡ-β-CD是β-CD的衍生物，比β-CD具有更高水溶性、安全性和低肾毒性，应用更广泛。荆芥穗挥发油性质不稳定、有辛辣刺激味，易挥发损失，为了增加其稳定性，掩盖辛辣味，常采用β -环糊精对其进行包合处理。常用的包合方法有饱和水溶液法、研磨法、超声法等，但这些方法操作繁琐，包合时间长，挥发油利用率较低，包合物收率低，不适用于工业生产。[0005]胶体磨法是环糊精 包合技术中的一种，其制备包合物的原理是依靠设备内一对齿轮的相对运动，使CD和药物混合物通过齿轮间的可调节间隙，混合物在剪切、搅拌、挤压、冲击等作用下实现包合。胶体磨制备CD包合物具有产品收率高、包合时间短、包合温度低、工艺条件易控制、设备利用率高、占用空间小等特点，适合工业化生产。[0006]目前现有技术中有报道采用胶体磨法制备不同挥发油包合物，但未有报道将胶体磨应用于制备荆芥穗挥发油包合物。目前多采用饱和水溶液法和研钵研磨法制备荆芥穗挥发油包合物，但上述两种方法制备所需时间长，无相应大生产化设备，产量低，不适合大生产使用。因此急需考虑研制出一种包合率高，适合工业化生产，效率高的胶体磨制备方法，用于制备荆芥穗挥发油包合物。
[0007]

本发明的目是提供本发明涉及一种荆芥穗挥发油-HP-β-环糊精包合物的制备方法；这种荆芥穗挥发油-ΗΡ-β-环糊精包合物在制备儿童感冒喷雾剂中的应用；以及这种治疗儿童感冒的口腔喷雾剂的制备方法。本发明将解决现有技术中荆芥穗挥发油-环糊精包合物中包合率低，制备时间长，重复性差，不能工业化生产的缺点。本发明还将解决现有技术中的以下技术问题:既要通过包合提高荆芥穗挥发油的水溶性，又要避免乙醇的使用；既要大大提高包合率，又要避免包合工艺过于复杂。本发明的优化方案还将解决:提高喷雾剂溶液的澄清度；为喷雾剂选择一种水溶性好，防腐功能强的防腐剂。
[0008]本发明第一个目的是通过以下方案实现的:一种荆芥穗挥发油-ΗΡ-β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，所述步骤如下:
将HP- β -环糊精和水进行预混合，再将荆芥穗挥发油缓慢加入到上述预混液中，混匀后加入胶体磨机或球磨机中碾磨，冷藏，抽滤，干燥，碾碎，过筛，即得荆芥穗挥发油环糊精包合物；
所述HP-β -环糊精和水进行预混合是按照HP-β -环糊精和水重量体积比1:3~1:5(g:ml)，在40°C~60°C温度下溶解，并保持一定的温度；所述荆芥穗挥发油缓慢加入到上述预混液中是按HP-β -环糊精:荆芥穗挥发油重量体积比4:1~8:1 (g:ml)，向水溶液中逐滴缓慢地加入荆芥穗挥发油，进行预混均匀5~IOmin ;所述碾磨时间为15~45min,控制胶体磨转速1500~3000r/min或球磨机转速30~150r/min ;所述冷藏是在O~4°C条件下冷藏12~24h ;所述干燥是40°C~60°C条件下鼓风或真空干燥3~6h ;所述过筛是通过60目~80目筛。
[0009]进一步优化，上述制备方法的具体步骤如下:
(1).在SgHP-β-环糊精中加入4倍量蒸馏水在40°C保温条件下搅拌溶解；
(2).保持搅拌温度，取Iml荆芥穗挥发油，向HP-β-环糊精水溶液中逐滴缓慢地加入荆芥穗挥发油，进行搅拌预混均匀5~IOmin ；
(3).将混合物加入胶体磨机或球磨机中反复碾磨30min，控制胶体磨转速2500r/min,或球磨机转速100r/min, 4°C条件下冷藏24h,抽滤,60°C条件下干燥4h,碾碎,过60目筛，即得荆芥穗挥发油包合物。
[0010]本发明第二个目的是通过以下方案实现的:上述制备方法所得到的荆芥穗挥发油-HP-β-环糊精包合物在制备儿童感冒喷雾剂中的应用。
[0011]所述剂型包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂。
[0012]上述荆芥穗挥发油-ΗΡ-β-环糊精包合物在制备儿童感冒喷雾剂中应用时，各组分的重量比为:总重量为100，荆芥挥发油的ΗΡ-β-环糊精包合物25~55 ;矫味剂0.02~2 ;防腐剂0.1~0.5 ;其余为蒸馏水。
[0013]所述矫味剂包括但不限于:甜菊素、芳樟醇和/或薄荷脑中的一种或几种；优选为甜菊素和薄荷脑。所述薄荷脑优选水溶性薄荷脑。
[0014]所述防腐剂包括但不限于:苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯乙酯和/或羟苯丙酯钠中的一种或几种；优选为羟苯丙酯钠。
[0015]优化方案中，在总重量为100时，荆芥挥发油的ΗΡ-β-环糊精包合物的重量比为:40~50 ;其中，所述荆芥挥发油的HP-β -环糊精包合物中，HP-β -环糊精:荆芥穗挥发油的体积比为8:1。
[0016]本发明第三个目的是通过以下方案实现的:上述荆芥穗挥发油-ΗΡ-β-环糊精包合物儿童感冒喷雾剂的制备方法，其特征在于，制备步骤为:上述方法制备所得荆芥穗挥发油-HP- β -环糊精包合物25%~55%、矫味剂0.02%~2%、防腐剂0.1%~0.5%，加水至总量100ml，搅拌溶解，滤过，调pH值6.0-7.5之间，灌装入喷雾剂瓶中，即得。
[0017]所述具体步骤为:
(1).按照权利要求1或2制备出荆芥穗挥发油-HP-β -环糊精包合物，按25%~55%重量比称取；
(2).按比例称取辅料水溶性薄荷脑0.02%~0.5%、甜菊素0.5%~2%、羟苯丙酯钠
0.P/-ο.5%，加水搅拌至澄清；
(3).加入荆芥穗挥发油包合物并搅拌溶液，调节pH6.0-7.5 ；
(4).加水稀释定容至100 mL ；
(5).药液过滤，灌装入喷雾剂瓶中，即得。
[0018]优化方案中，在总重量为100时，荆芥穗挥发油-HP-β-环糊精包合物重量比为40~50，水溶性薄荷脑0.2，甜菊素1.5，羟苯丙酯钠0.3。
[0019]本发明通过将挥发油包合后，溶解于水中，装入喷雾瓶中，避免乙醇的摄取而对儿童产生影响。因此挥发油的包合材料需要较好的水溶性。研究发现ΗΡ-β-⑶通过对β-CD的羟丙基化，破坏其分子内氢键，使水溶性显著提高，从而提高包合物的水溶性；而本发明药物通过口腔喷雾给药，HP-β-CD对黏膜的刺激性和肾毒性较β -CD低，因此选择HP-β-⑶作为包合材料。
[0020]实验研究:
I荆芥穗挥发油HP-β-⑶包合物制备工艺的研究
荆芥穗挥发油具有辛辣刺激味，儿童顺应性差，喷到口腔中难以接受。HP-β-CD是近年来发展起来的一种优良的药物辅料，它的水溶性好，对热稳定，对肝肾无毒性，对肌肉和黏膜几乎无刺激，溶血作用小，难溶性药物被其包合后，不仅能提高药物的溶解度和稳定性，还可以改善药物的吸收和提高生物利用度。因此采用ΗΡ-β-CD对荆芥穗挥发油进行包合，以增加其在水中的溶解度，同时防止挥发性成分的挥发，提高药剂的稳定性；掩盖药物的不良气味，减少刺激性；并提高生物利用度。
[0021]1.1包合物制备方法考察
制备HP-β-⑶包合物的主要因素是挥发油(ml)与ΗΡ-β-⑶(g)的比例，包合温度，加水量，饱和时间等，通过对搅拌法、研磨法、超声法、胶体磨法四种方法进行考察，选取最佳制备方法。
[0022]表1包合条件