专利名称：一种α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，其化学名为4-[(4_甲基-1-哌嗪基)甲 基]-Ν_[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基h苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯，结构 式分子式C29H31N7O· CH4O3S,分子量589.71。伊马替尼于2001年12月FDA批准作为慢性骨髓性白血病一线用药，被誉为近 年“有重大突破”的口服抗癌药物。2002年2月1日FDA又批准了伊马替尼的第2个 适用症，用于治疗胃肠道间质肿瘤的治疗，伊马替尼也是第一个根据肿瘤细胞活动原理 设计的药物，从而使许多患者坚定了战胜病魔的信心。目前，该药已在世界80多个国家 和地区销售。伊马替尼在我国于2002年4月获得国家食品药品监督管理局SFDA的生产 批文，同年以商品名“格列卫”进入医院终端。在国际专利申请W09903854中，披露了伊马替尼α、β等晶型及其制备方法； 并对伊马替尼β晶型提出了专利保护。根据W09903854公开的披露，伊马替尼β晶型 比α晶型更适于制备成药用制剂的优势是具有更好的加工性，具有更高的稳定性，更 宜于贮存和加工。就目前文献看，尚无报道稳定性更高、更适于临床药用的α晶型伊马替尼的包 合物及其制备方法。本发明的目的是提供一种α晶型伊马替尼的包合物，进一步的目的是提供α晶 型伊马替尼的包合物的制备方法。解决α晶型伊马替尼的稳定性问题，使其更适于临床 药用。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种α晶型伊马替尼的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料制成，其 特征在于所述的α晶型伊马替尼的重量百分比为0.1-3.0%，环糊精或其衍生物的重量 百分比为97.0-99.9% ο所述的环糊精或其衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊发明内容精、二羟丙基一β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟 乙基一β-环糊精、甲基环糊精、葡萄糖基-β-环糊精中的一种或其中几种的混合 物。上述α晶型伊马替尼环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，可采用溶剂 法、研磨法。所述的溶剂法，包括如下步骤将环糊精或其衍生物加入溶剂中，制成浓度范 围在2-50%的环糊精溶液；将α晶型伊马替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶 液；搅拌或超声波振动使液体至澄明，即得α晶型伊马替尼的液体包合物。为了溶解、 包合更充分，所述的将环糊精或其衍生物加入溶剂中制备环糊精溶液，及将α晶型伊马 替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶液；是在50_7(TC恒温水浴条件下进行。进 一步的，还可将该液体包合物于40-70°C温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合 物。所述的研磨法，包括如下步骤将α晶型伊马替尼及环糊精或其环糊精衍生 物置于胶体磨或球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，研磨1-3小时后，于 40-70°C温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。所述的溶剂是水、ρΗ1-8的缓冲液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙 二醇、丙三醇、二甲亚砜、丙酮中的一种或其中几种的混合物。所制成的α晶型伊马替尼的液体包合物可直接用于制备输液、注射剂、合剂、 溶液型喷雾剂等液体剂型。所述的固体包合物可制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸 剂、滴丸剂、膜剂、微丸、粉针等固体剂型。本发明的积极效果是，由于采用环糊精或其环糊精衍生物包合α晶型伊马替尼 制备包合物，克服了 α晶型伊马替尼对光、温、热的敏感性，解决了 α晶型伊马替尼 的不稳定性问题。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，也相应提高其制 剂的稳定性和操作的方便性。具有工艺简单、对制剂的包装与贮藏条件无特殊要求的优 点。是一种流动性更好、稳定性更高、吸湿性低、适于临床药用的α晶型伊马替尼新制 剂。以下通过实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。 醇、丙三醇、二甲亚砜、丙酮中的一种或其中几种的混合物替代。实施例2: α晶型伊马替尼羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备称取α晶型伊马替尼3g加入5ml无水乙醇使溶解。再称取羟丙基_环糊 精97g用500ml水在70°C恒温水浴中制成饱和溶液，在IOOrpm搅拌(或超声)下缓缓滴 加α晶型伊马替尼的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)30min，停止加热，继续搅拌，冷藏 24h，抽滤，洗涤，沉淀物冷冻干燥，即得。实施例3 研磨法制备α晶型伊马替尼羟丙基_ β _环糊精固体包合物将α晶型伊马替尼6g及环糊精或其环糊精衍生物194g置于胶体磨或球磨机或 研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，研磨1-3小时后，于40-70°C温度下干燥，得到 α晶型伊马替尼的固体包合物。实施例4: α晶型伊马替尼β-环糊精固体包合物片剂的制备称取α晶型伊马替尼β-环糊精固体包合物20g，再与微晶纤维素30g、乳糖适 量混勻，直接压片即得。实施例5 α晶型伊马替尼片剂常规制备方法称取α晶型伊马替尼O.lg，再与微晶纤维素30g、乳糖与预胶化淀粉适量混 勻，直接压片即得。 包合物制剂稳定性对比检测在常规条件(正常实验室的温湿度条件且不采取避光措施)下分别制备实施例4 与实施例5的样品，并将所得样品分别置于高湿60°C、高温92.5%和光照三个加速条件 下，放置10天后，检测其有关物质变化情况。对比检测结果如下实施例4与实施例5有关物质测定表一种α晶型伊马替尼的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料制成，其特征在于所述的α晶型伊马替尼的重量百分比为0.1-3.0％，环糊精或其衍生物的重量百分比为97.0-99.9％。包合物的制备可采用溶剂法、研磨法。由于采用环糊精或其环糊精衍生物包合α晶型伊马替尼制备包合物，克服了α晶型伊马替尼对光、温、热的敏感性，解决了α晶型伊马替尼的不稳定性问题。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，也相应提高其制剂的稳定性和操作的方便性。具有工艺简单、对制剂的包装与贮藏条件无特殊要求的优点。是一种流动性更好、稳定性更高、吸湿性低、适于临床药用的α晶型伊马替尼新制剂。