专利名称：晶型ii的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺 ...的制作方法降眼压药用于治疗多种高眼压疾患，例如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，以及作为手术前辅助药物。青光眼是ー种以眼内压升高为特征的眼病。根据其病原学，青光眼可以分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型或者急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障増大等眼病引起。原发性青光眼的潜在病因尚不清楚。眼内压增高是由于房水外流障碍引起的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，过滤角狭窄，虹膜可能阻碍了 Schlemm管入口处的小梁网。扩张瞳孔可以将虹膜根部前推至过滤角，可能形成瞳孔阻滞，因此造成急性发作。前房角狭窄的眼球容易发生严重程度不一的急性闭角型青光眼。继发性青光眼的形成原因则是房水由后房到前房及随后到Schlemm管的流动受阻。前段炎症性疾病可能造成虹膜膨隆中虹膜后全粘连，从而阻止房水流出，流出物充满排出管。其它常见的原因是眼内肿瘤、白内障増大、视网膜中央静脉阻塞、眼外伤、手术和眼内出血。在40岁以上人群中，各种类型的青光眼总发生率为约2%，在进展至迅速丧失视力之前可能有多年的无症状期。在不需手术的情况下，一般用于治疗青光眼的药物是局部b-肾上腺素受体拮抗剂。原来认为前列腺素具有很强的升高眼压的作用，但是，最近二十年来，越来越多的证据表明，某些前列腺素是高效的降眼压药，非常适用于青光眼的长期治疗。(參见例如Starr, M. S.Exp. Eye Res. 1971,11, pp.170-177 ;Bito, L.Z.Biological Protection withProstaglandins Cohen, M. M ,编著，Boca Raton, Fla. CRC Press Inc. , 1985, pp. 231-252 ;矛ロBito，L. Z. ,Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance,S. M.和 Neufeld, A. H.编著，New York, Grune& Stratton, 1984, pp. 477-505)。这些前列腺素包括PGF2a、PGF1 a、PGE2和这些化合物的某些脂溶性酷，例如C1至C5烷基酯(例如I-异丙酷)。但是众所周知，许多药物化合物以两种或更多种晶型存在，称为多晶型物。这些相同分子的多晶型物具有完全相同的化学性质，但可能显示不同的物理性质，例如熔点、溶解度、硬度等。在这样的情况下，存在更难溶解的多晶型从另ー种较易溶解但更不稳定的晶型的溶液中沉淀出来的风险。眼用溶液中晶体的形成可引起对眼的严重损伤。此外，原料药的沉淀可引起产品效价和生物利用度的明显降低。由于这些原因，比马前列素(目前作为Lumigan 上市)的多晶型已经受到关注。美国专利申请公开第2009/0163596号描述了比马前列素的晶型I。本发明描述了比马前列素的ー种新的多晶型。发明概述本发明提供了ー种7-[3，5- ニ羟基-2-(3-羟基_5_苯基-戊_1_烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)的新晶型，被指定为晶型II。该新晶型是迄今 为止比马前列素的最稳定形式。而且，已经发现比马前列素的晶型II可以容易地由晶型I制备或可以直接由无定形比马前列素制备。在本发明的另ー个实施方案中，提供了药物组合物，其包括在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的晶型II的7-[3，5- ニ羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-I-烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺。在另ー个实施方案中，提供了用于治疗高眼压症的方法。可进行此类方法，例如，通过向有此需要的受试者施用在眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3，5-ニ羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-I-烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺。在另ー个实施方案中，提供了用于治疗青光眼的方法。可进行此类方法，例如，通过向有此需要的受试者施用在眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3，5- ニ羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-I-烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺。在本发明的另ー个实施方案中提供了将晶型I的7-[3，5_ ニ羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺转变为晶型II的方法。可进行此类方法，例如，通过a)将固态的晶型I的7-[3，5_ ニ羟基_2_(3_羟基_5_苯基-戊-ト烯基)-环戊基]-N-こ基-庚-5-烯酰胺以每分钟约2°C的加热速率从约55°C加热至约72°C ； b)将结晶的7- [3，5- ニ羟基-2- (3-羟基_5_苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5_烯酰胺以每分钟约0. 2-0. 5°C的冷却速率从约72°C冷却至约55°C ；c)重复步骤a)和b) 3次至约9次；从而将晶型I转变为晶型II。附图简述图I是比马前列素的晶型II的特征性DSC谱图。图2是比马前列素的晶型II的特征性X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图3描绘了 2个批次的比马前列素的热谱图(批次X10510代表除批次08-A-014-3以外的所有批次)。图4描绘了由批次08-A-014-3的部分熔化和控制冷却组成的样品处理循环的热谱图。图5描绘了部分熔化和控制冷却后批次08-A-014-3的热谱图并证明存在纯多晶型物II。图6描绘了在40°C、环境空气顶空和光照条件下批次X10510的影响因素稳定性样品I的热谱图。图7描绘了在40°C、环境空气顶空和避光条件下批次X10510的影响因素稳定性样品2的热谱图。发明详述应当理解，上述的一般描述和以下的详细描述都只是示例性和解释性的，而不是对要求保护的本发明的限制。如本文使用的単数的用途包括复数，除非另外具体说明。如本文使用的“或”意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including) ”以及其它形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不受限制。本文使用的部分的标题仅用于编排目的，不得解释为限制所描述的主題。 应当理解，“7_[3，5- ニ羟基-2- (3_羟基_5_苯基-戊-ト烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5_烯酰胺”和“比马前列素”是指相同的化合物，并且可在全文互換使用。此外，应当理解，“晶型”和“多晶型”可在本说明书中互換使用。“晶型I”或“晶型II”也可称为“多晶型物I”或“多晶型物II”。除非提供了具体的定义，所利用的有关命名法和本文描述的分析化学、合成有机和无机化学的实验室程序和技术是本领域已知的。标准化学符号可与用该符号表示的全名互換使用。因此，例如，术语“氢”和“ H”应理解为具有完全相同的含义。标准技术可被用于化学合成、化学分析和配制。本发明提供了一种比马前列素的新的多晶型，被指定为多晶型物II。这一新的、更稳定的多晶型物是通过将多晶型物I暴露于升高的温度和湿度而发现的。在这些研究期间发现，通过使用本文提出的控制加热和冷却循环，多晶型物I定量地转变为多晶型物II。使用X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法表征比马前列素晶型II。比马前列素的晶型II显示出不同的XRPD谱图，如图I所示。谱图的特征峰的实测值为(2 0 ) :3. 60，5. 31，7. 09，10. 55，12. 24，13. 29，14. 55，15. 85，17. 60，18. 49，19. 00，19. 65，21. 10，22. 20，22. 69，24. 75 和 26. 65。在其差示扫描量热谱图中，已确定多晶型物II的放热起始温度在约70. 1°C，峰温度在74. Iで。在本发明的另ー个实施方案中，提供了ー种将比马前列素多晶型物I转变为比马前列素多晶型物II的方法。制备期望的多晶型物的常规方法包括改变结晶条件(温度、溶剂等)、搅拌多晶型物I在各种有机溶剂中的悬浮液(aka浆液法)和向多晶型物I的悬浮液中加入多晶型物II的晶种。在这些方法中使用溶剂以使促进不同的多晶型物成核的分子运动更充分。当使用水、こ酸こ酯或环己烧，用比马前列素多晶型物I进行浆液研究以产生多晶型物II吋，最終产品是油状残余物。当把多晶型物II的晶种加至悬浮液时得到同样的結果。当采用促进结晶的普通的技术反复加热和冷却包含多晶型物I的浆液时，未产生多晶型物II的晶体。本发明的方法包括固态纯原料药的加热和冷却。该方法是独特的，因为未使用溶剂来促进分子运动和随后成核。固态比马前列素多晶型物I (20mg)以2°C/min的加热速率从55°C加热至72°C，随后以0. 2-0. 5°C /min的速率从72°C冷却至55°C。重复该循环3_9次。多晶型物I被转变为多晶型物II。通过DSC和XRPD确认多晶型物II的形成(參见实施例)。可以通过将治疗有效量的本发明的比马前列素的多晶型物II或其药学上可接受的盐作为活性成分与常规的眼科上可接受的药物赋形剂组合，并且通过制备适合于眼局部应用的单位剂型，来制备药物组合物。液体制剂中的治疗有效量通常为约0. 0001至约5%(w/v)，优选约 0. 001 至约 I. 0%(w/v)。对于眼科应用，优选使用生理盐水作为主要媒介物来制备溶液。这种眼用溶液的PH优选用适当的缓冲体系保持在4. 5至8.0，优选中性pH，但并非必需。制剂还可以包含常规的药学上可接受的防腐剤、稳定剂和表面活性剤。用于本发明药物组合物的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂是，例如，吐温80。同样地，各种优选媒介物可用于本发明的眼科制剂。这些媒介物包括但不限于聚こ烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟こ基纤维素、环糊精和纯化水。需要或方便时可加入张カ调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科上可接受的张カ调节剂。用于调节pH的各种缓冲液和方式均可使用，只要所得制剂是眼科上可接受的。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、枸櫞酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。必要时可以用酸或碱来调节这些制剂的pH。同样，可用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、こ酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。可以包括在眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剤。优选的螯合剂是こニ胺四こ酸ニ钠，但也可以用其它螯合剂替代或与其共用。这些成分通常按以下用量使用成分用量(％ w/w)活性成分约0.001-5、防腐剂0-0.10 媒介物0-40 觀カ调节#10-10 缓冲液0.01-10
pH调节剂适量pH 4.5-7.5
抗氧化_视需要
表面活性韻视需要
純化水视需要加至100%本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和要治疗的疾患；适当的剂量的选择是熟练技术人员所熟知的。本发明的眼科制剂方便地包装成适合于计量应用的形式，例如包装于配备有滴管的容器，以方便眼用。适合于点滴应用的容器通常由合适的惰性无毒塑料制成，通常包含约
0.5至约15ml溶液。ー个包装可包含ー个或多个单位剂量。尤其是不含防腐剂的溶液通常在不可再密封的容器中配制，容器包含多达约10个单位剂量，优选多达约5个单位剂量，其中典型的単位剂量是I滴至约8滴，优选I滴至约3滴。I滴的体积通常为约20-35ml。以下实施例仅意图阐释本发明，决不应解释为限制本发明。
实施例从比马前列素批次中筛选多晶型物通过差示扫描量热法(Perkin Elmer热分析仪DSC-7)，从代表3种进行中的生产エ艺的21个批次的比马前列素中筛选多晶型物。在同样的温度范围内(30°C至85°C)，以每分钟I. (TC和2. (TC的加热速率分析每个批次。结果包括测量的熔化热(AH)、起始温度和峰温度。除在更高温度下显示出第2次热转化(DSC峰)的一个批次以外，所有批次显示一致的结果(參见图3)。表I例证了所得结果，包 括与所有其它批次得到不同结果的批次(08-A-014-3)。表I :在30°C至85°C之间以2V /分钟的加热速率下通过DSC分析的比马前列素的代表性批次


本发明提供了一种比马前列素的新晶型，称为晶型II。该新晶型是迄今为止比马前列素的最稳定形式。而且，已经发现比马前列素的晶型II可以容易地由晶型I制备。