一种盐酸氯吡格雷的晶型Ⅰ及其制备方法和用途制作方法

姚小青, 孙长海, 张存彦, 李增辉, 董凯

2011年7月13日

2011年1月31日

2011年1月31日

天津红日药业股份有限公司

A61P9/10GK102120745SQ20111003303

晶型 格雷 盐酸 制备

1.一种盐酸氯吡格雷晶型I，其特征在于其X-粉末衍射具有如下特征峰在 12. 960、19. 860,23. 020,24. 920,25. 340 度 2 θ 处有峰2.按照权利要求1所述的盐酸氯吡格雷晶型I，其特征在于具有以下光谱学特性采 用D/Max-2500型X-射线衍射仪对样品的晶相进行分析，测定条件Cu Ka靶，管电压40KV， 管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰3.按照权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型I，其特征在于，其溶解时的温度为127 134°C4.按照权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型I，其特征在于，其在3436.53cm-l， 2956. 34cm_1,2481. 94cm_1,1633. 41cm_1,1041. 37cm_1,1440. 56cm_1,763. 67cm_1 处有峰的红外 光谱5.一种制备权利要求1所述盐酸氯吡格雷晶型I的方法，包括以下步骤取氯吡格雷，加入乙酸乙酯中，搅拌，使溶解后混勻，自然冷却，滴加盐酸乙酸乙酯溶 液，至不再产生沉淀为止，保持温度搅拌，过滤，干燥，即得盐酸氯吡格雷晶型I6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，其中，所述氯吡格雷乙酸乙酯=1 3-12(重量/体积比)，其中，所述冷却温度为0-10°C，其中，所述盐酸乙酸乙酯的浓度为1-lOmol/L，其中，所述保持温度搅拌2-8小时，其中，所述真空干燥时间为12-48小时7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，包括以下步骤称取氯吡格雷20. 0g，加入60mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均勻，冷却至 50C，滴加5mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真 空干燥M小时，得白色结晶性粉末， 或者称取氯吡格雷20. 0g，加入150mL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均勻，冷却至 50C，滴加5mol/L的盐酸乙醚溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过滤，真空干 燥M小时，得白色结晶性粉末， 或者称取氯吡格雷20. 0g，加入MOmL乙酸乙酯中，搅拌，使全部溶解并混合均勻，冷却至 5°C，滴加5mol/L的盐酸叔丁基甲基醚溶液，至不产生沉淀至5ml，保持温度搅拌4小时，过 滤，真空干燥M小时，得白色结晶性粉末8.含有权利要求1所述盐酸氯吡格雷晶型I的药物组合物9.按照权利要求8所述的药物组合物，由以下原料加工制成 盐酸氯吡格雷晶型I75mg(以氯吡格雷计)乳糖80mg微晶纤维素20mg淀粉羟丙甲纤维素 羧甲淀粉钠 硬脂酸镁50mg IOmg内力口 5mg，夕卜力口 5mg Img工艺将盐酸氯吡格雷晶型I、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取 并充分混勻，将2%羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得 湿颗粒于45 55°C干燥2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中 压片10.权利要求1的盐酸氯吡格雷晶型I在制备改善和预防由多种原因引起的缺血性 脑血管疾病的药物中的应用，其中所述缺血性脑血管疾病包括脑梗塞、椎基底动脉供血不 足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管 痉挛、短暂性脑缺血发作、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及盐酸氯吡格雷(Clopidogrel hydrochloride)或盐酸氯吡格雷晶型I及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗 血小板聚集药物中的用途氯吡格雷[2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙酸甲酯 硫酸氢盐]是一种血小板聚集抑制剂2005年以来，氯吡咯雷作为抗凝血药物在临床上用于治疗和预防心肌梗塞开始在 临床心脏病患者中大量应用，服用氯吡咯雷可以明显降低心肌梗塞的发生几率，氯吡咯雷 已成为全球销售额排名前三位的药品，年销售额超过60亿美元氯吡咯雷可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及 血栓栓塞引起的并发症应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患 者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)目前，国内研究的主要是氯吡咯雷硫酸氢盐，氯吡格雷硫酸盐合成过程中，对环境 的要求比较高，不易合成，稳定性差，重现性不好W003/066637采用粉末衍射的方法对盐酸氯吡咯雷的晶型进行了研究其制备工 艺中存在反应时间长(多达16小时)，收率低(65% -85% )，存在商业化放大和重现性差 的特点本发明人在不断的研究的过程中，通过试验摸索，意外的制备出了一种新的氯吡格雷盐酸盐晶型I