专利名称：用于通过颊透粘膜途径来治疗ii 型糖尿病的餐后高血糖的方法和药物组合物的制作方法用于通过颊透粘膜途径来治疗11型糖尿病的餐后高血糖的方法和药物组合物本发明涉及方法和组合物，其使得能够由于瞬时地全身施用至少一种降血糖的/ 分泌胰岛素的活性成分而即时地确保II型糖尿病的餐后高血糖(HGPP)的治疗。特别地，本发明涉及专门用于该应用的药物组合物的生产和即时施用的方法，以及其制备方法和其用途。糖尿病是一种国际性的卫生灾害，其影响世界上超过3亿的对象，其中每年增加 10-15%。它是一种通过血液中过高的糖浓度来定义的慢性疾病，该疾病在当胰腺未分泌足够的胰岛素时或者当机体未充分地利用它所产生的胰岛素时出现。久而久之，由血液中葡萄糖的过量存在所引起的高血糖导致某些并发症，尤其是在眼睛、肾脏、神经、心脏和血管层面上。存在有两种主要类型的糖尿病。所谓的I型或胰岛素缺乏性糖尿病的特征在于胰岛素分泌不足或其缺乏。在没有通过皮下注射每日施用胰岛素的情况下，它是快速致死的。所谓的II型或成年型糖尿病归因于机体对于胰岛素的差的利用。它占世界上糖尿病病例的90 %，并且主要由于超重和缺少体育锻炼而产生。II型糖尿病的病理生理学与胰岛素敏感性和胰岛素分泌的异常(特别是早期胰岛素分泌峰值的强烈改变)相关。这是因为，近来被确定为在II型糖尿病中最活跃地致病的并且伴随有血管、心脏和机体后果的一个要素为餐后高血糖(HGPP)峰值的存在，其与不存在早期胰岛素分泌应答有关。在健康成人中，胰腺产生早期胰岛素峰值，其目的在于代谢在进餐过程中被快速累积地吸收的任何饱和量的葡萄糖。该早期胰岛素峰值使得能够让进餐过程中血糖的急剧变化以及不可避免的后续餐后高血糖变得平滑。作为例子，在非糖尿病的人中施用20g葡萄糖，在接下来的十分钟内反射性地诱导大于120微克/升血液的胰岛素峰值。在II型糖尿病患者中，相同的测试仅诱导35微克/升血液的平均胰岛素峰值，即缺少71%，并且出现病理性地推移30分钟从而造成其延迟出现。由于早期胰岛素分泌应答的这种缺乏，餐中和餐后的血糖变化不被调节，并且II 型糖尿病患者不得不忍受大于2-3克/升的相当高的餐后高血糖水平，其从该疾病的最初阶段开始就意味着隐藏的威胁，尽管感觉不到。现今，存在有数种用于II型糖尿病的治疗方法，欲达到的目的是更好地控制血糖和稳定地使血糖最佳化，以便不超过1. 20-1. 40g葡萄糖/升血液的阈值，并且这十分特别地是在餐后时期中。在开始时，II型糖尿病通常通过饮食制度的节制和通过减轻体重来进行治疗。如果需要，接下来的阶段为通过口服抗糖尿病药(其任选地与胰岛素疗法相联合) 的治疗，以维持接近正常的血糖。该治疗的目标是降低死亡率、减少与糖尿病有关的症状和并发症。在已知的基本抗糖尿病药中，尤其可以提及降血糖的磺酰胺类(其中包括格列齐特、格列苯脲)和降血糖的双胍类(其中包括二甲双胍)。格列齐特是一种不溶于水且稍微溶于醇的、分子量为323Da的亲脂性抗糖尿病药。它通过刺激胰岛的分泌作用、增加胰岛素或C肽的分泌而在胰腺水平上起作用，并且还具有抗聚集类型的血管特性。目前，通过口服途径，以30-80mg的单位剂量(每天80-160mg) 来施用格列齐特。它经由首次肝通过而被广泛地代谢，并且所有的其代谢产物都没有活性。 由于以95%与血浆载体蛋白相结合，因而它具有大约30升的分布容积，其血浆峰值在服用后11至14小时到来，具有10至12小时的半寿期。另一种磺酰胺，格列苯脲，是一种几乎不溶于水且微溶于乙醇的亲脂性活性成分。 它能够诱导低血糖并且是经证明的心血管保护剂。目前，以2. 5至5mg的单位剂量(平均 IOmg/天(最大15mg/天))来施用格列苯脲。它由肝脏彻底地进行代谢，有着延迟的血浆峰值，但具有有利的效应/剂量比。盐酸二甲双胍是一种可溶于水且稍微溶于醇的、分子量为165Da的、常用的两亲性抗糖尿病药。该活性物质为心血管保护剂，其不对胰岛素的胰腺产生起作用，但对糖和糖原的肝脏代谢以及对组织对于葡萄糖的利用起作用。目前，以500至IOOOmg的单位剂量 (每天IOOOmg至3000mg)来施用二甲双胍，其吸收为50至60%。它不与血浆蛋白质相结合并且具有63至276升的分布容积，具有长的半寿期。然而，尽管这些治疗力求使患有I I型糖尿病的患者的血糖最佳化，但它们之中没有一个考虑并使得能够有效地处理餐后高血糖(HGPP)峰值这一重大且始终不变的问题。这是因为，与I型糖尿病(其中可能将在M小时内延长释放的慢速胰岛素与在任何进餐之前注射的快速胰岛素相联合，从而保证接近一致地适合于每位患者的餐中和餐后胰岛素峰值)相反，对于I I型糖尿病所提出的降血糖治疗不允许调节餐后血糖以维持其接近生理要求和国际卫生机构的建议，即小于140mg葡萄糖/升血液(7. 8nmol/l)。目前用于II型糖尿病的长期治疗的药物，例如基于二甲双胍的药物(其全部通过口服途径进行施用)，提供了在服用后延迟的活性和依然是线性的药理学利用率。因此，它们依然不能够在给定的时刻减少餐后高血糖峰值的急剧且强烈的出现。然而，与治疗I I型糖尿病有关的卫生机构的建议主张，“空腹血糖”和“餐后血糖” 之间的血糖变化不应该具有大于0. 2-0. 3g/l的差距，即非常小的波动界限，这是用目前可用的药理学手段(其全部通过口服途径和有些人通过注射途径进行施用，这使得由患者进行的治疗管理复杂化)难以控制的。这就是为何开发了新的治疗类别，例如α-葡糖苷酶抑制剂、格列奈类或格列汀类(或肠降血糖素类)，以补足依然不适合于降低餐后高血糖峰值的、在基本治疗中施用的这些降血糖药-胰岛素分泌药的恒定但不足的调节作用。在这些新型分子中，尤其可以提及格列奈类，例如米格列奈或那格列奈，和特别是瑞格列奈，其是一种口服降血糖药，该口服降血糖药与β胰腺细胞的磺脲类受体相结合， 并因此引起快速且短时间的胰岛素分泌，这能够更好地对高血糖上升作出应答。衍生自苯甲酸的瑞格列奈为分子量为452. 6的亲脂性分子，其按照Img/餐进行施用。为了更好地控制餐后血糖，应当每日三次在每餐前15分钟通过口服途径服用该药物。如此服下的瑞格列奈在其服用后大约30分钟诱导促胰岛素应答的开始，但其血浆浓度具有大的个体间可变性(60%)以及个体内可变性(35%)，这需要频繁地调整剂量。因此，同样由于其消化吸收和尤其是其首次肝通过(以可变的方式改变其直接药理学生物利用率的要素)，其治疗效果依然是随机的。由于已显示格列奈类引起比传统的二甲双胍类型的治疗更多的低血糖和体重增长，因而该治疗更加不令人满意，这是合乎逻辑的，因为二甲双胍不发挥任何胰岛素分泌活性。肠降血糖素类或格列汀类是在营养物到达时由肠上皮的内分泌细胞释放的肠激素。它们在增强葡萄糖对于胰腺细胞的效应方面起着重要作用。主要知晓GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP (葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽)。特别地，GLP-I在II型糖尿病患者中具有强烈的促胰岛素作用。此外，由于其刺激胰岛素合成的能力，其的使用使得能够维持 β胰腺细胞的胰岛素储备。这些效应已通过众多在糖尿病患者中进行的研究而得到证实。 甚至在其空腹血糖非常高且对于传统降血糖药不再应答的患者中，GPL-I的施用也允许血糖的完全正常化，这是由于刺激了胰岛素分泌，该胰岛素分泌是短暂的并且当达到正常血糖时回复至基础水平。在6周的时期内给肥胖和糖尿病的患者连续输注GLP-I导致分别为 4. 3ηΜ和5. 5mM的空腹血糖和餐后血糖的降低。至于血红蛋白HbAlC，其减少了 1.3%，其中具有对于胰岛素的敏感性和β胰腺细胞的功能的改善。然而，由于其肽性质，目前GPL-I 不能通过口服途径进行施用，并且其使用需要注射。此外，由于其被一种普遍存在的酶即二肽基肽酶快速降解，因而其体内半寿期是极其短的，大约1至2分钟，这使得其使用是不可能的。已开发了抗降解的GPL-I形式，特别是西格列汀或维格列汀或者沙格列汀。维格列汀是一种分子量为303. 99Da的、可溶于水和有机溶剂的两亲性分子，其具有大约85%的生物利用率。西格列汀是一种可溶于水和某些有机溶剂的、分子量为407. 314Da的两亲性分子，其绝对生物利用率为87%左右。它与血浆蛋白质相结合，并且通过静脉内途径的IOOmg 西格列汀的单位剂量的在机体中的平均分布容积为大约198升。分子量为315. 41da的沙格列汀具有通过口服途径施用的剂量的50至75%的可变生物利用率；该亲脂性分子拥有接近180升的高的机体分布容积。因此，可以看出，这些分子共同地具有非常近似的特征。 然而，尽管这些肽改善了总的血糖特性谱并且总是与其他抗糖尿病分子相联合，但它们没有能够解决II型糖尿病的基本问题，即在餐中/餐后时期期间餐后高血糖(HGPP)峰值的补偿，它们对于该峰值的作用仍是次要的。因此，所有这些新的治疗类别也不是令人满意的。它们具有不足的功效，是高费用的，并且有些还产生耐受性的问题或需要皮下注射，这相比于同样也是侵入性的但可能更有效和在生理学方面更合适的用胰岛素进行的治疗而言不具有任何益处。因此，目前II型糖尿病的治疗是不完善的并且不满足关于降低餐后高血糖峰值的国际建议的要求。因此，可用的治疗手段依然是不适合的，因为迄今还没有任何可由数亿患者无需住院地容易使用的药物能够对抗HGPP峰值，以在餐中/餐后时期自始至终将其控制在小于1. 4g/l的所建议的最大血糖限度内。因此，对于能够治疗HGPP峰值的急剧且强烈的出现的药物存在有大的需要，HGPP 峰值的急剧且强烈的出现对于许多II型糖尿病的中期和长期并发症(特别是心血管并发症)负有负责。这就是为何本发明的目标是通过下述方式来缓解现有技术的不足和缺点提出组合物以及作用快速、使用容易和费用适度的促胰岛素药物组合物的施用方法，从而使得能够控制在进餐时的高血糖点，这是在治疗II型糖尿病中的重要目标。为此，本发明旨在一种非常特殊的成就，其使得能够保证通过颊透粘膜途径瞬时施用有效剂量的至少一种降血糖的促胰岛素活性成分，非常特别地，在准时治疗在人或动物中II型糖尿病的餐后高血糖(HGPP)之中，这通过使用其中稳定且完全地溶解有至少一种降血糖活性成分的含水和醇的(hydroalcoolique)溶液来完成。本发明还提出了该药物的制备方法以及该药物用于在人或动物中II型糖尿病的治疗，特别地对于降低HGPP来说必需的准时治疗的用途。有利地，根据本发明的方法和组合物诱导瞬时的降血糖活性，其等价于通过注射途径可以发生的那种。经由基于比经口服途径通常递送的剂量至少低30至50%的降血糖的/促胰岛素的分子的剂量以小体积的治疗制备物直接和完全的颊透粘膜通过(这通过限制所述分子的任何唾液稀释和吞咽来完成)，因而将这些分子几乎瞬时地递送至血管系统以便将全部剂量分布至其机体药理学活性的特异性受体，从而产生对于胰岛素分泌的刺激或作用于糖原异生。该制剂使用简单、不太贵、容易得到并且是非侵入性的。它使得能够施用生物立即可利用的量的降血糖的/促胰岛素的分子，以便能够防止急剧的高血糖上升， 特别是即时降低I I型糖尿病的HGPP。根据另一个优点，为了限制HGPP峰值(即除了通过可注射的胰岛素外，没有任何现有技术的治疗真正能够处理的峰值)的幅度这一新目的，可以以相比于通过口服途径施用的剂量而言减少30至50%的重量剂量，有效得多地使用已经存在的降血糖的/促胰岛素的分子。因此，本发明使得能够赋予这些旧的和已知的分子以新的且从未见过的能力和治疗作用，即即时降低II型糖尿病的餐后高血糖，所述餐后高血糖是被公认为极其致病的但目前仍逃脱于真正治疗控制的要素。因此，通过提供在简单性和所达到的医疗服务方面不等价的手段，本发明满足了国际治疗要求和国家卫生机构的担忧，而不因此使治疗步骤和患者的治疗习惯复杂化，即无需迫使它们承担额外的费用或约束，例如在治疗I型糖尿病中施行的胰岛素的反复注射的那些。其他特征和优点将可从本发明的下面的描述中清晰地看出。根据第一个方面，本发明的目标因此在于以含水和醇的溶液形式的药物组合物， 在该含水和醇的溶液中稳定且完全地溶解有以相比于通过口服途径所采用的剂量而言减少至少30至50%的剂量的至少一种降血糖的/促胰岛素的活性成分，用于其作为药物而应用于准时治疗II型糖尿病的HGPP。优选地，所述含水和醇的溶液的度数为至少30度醇。“透粘膜途径”是指以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性或两亲性分子穿过舌的、舌下的、牙龈的、腭的、颧的粘膜或任何其他构成颊腔的具有亲脂性上皮的粘膜的任何被动穿越。“稳定且完全溶解的状态”是指使活性成分在其溶解介质中恢复成分子的和弱电离的状态的溶解状态，所述溶解状态防止任何不适当的重结晶的可能性。“度数为X度醇的含水和醇的溶液”是指具有X的醇度数的溶液，所述度数相应于该含水和醇的溶液中所包含的纯醇(100° )的体积与该溶液的总体积之间的比例。该含水和醇的溶液的醇度数随着用于形成该溶液的醇的度数和该溶液的“水/醇”比而变化。例如对于100度的起始醇和50/50的“水/醇”比，该含水和醇的溶液的度数为50度醇。在本发明的范围内，“以减少的剂量的降血糖的/促胰岛素的活性成分”是指能够在出现餐中/餐后高血糖(HGPP)峰值时降低血液中的糖水平或防止血液中的糖水平增加的任何亲脂性或两亲性活性成分，该活性成分以比其通过口服途径而使用的常见单位剂量低30至50%的份额通过颊经粘膜途径进行施用。所述降血糖的/促胰岛素的活性成分以碱形式和/或以盐形式存在，例如以琥珀酸盐、盐酸盐、硫酸盐或甲基硫酸盐形式存在。所述活性成分选自所有分子量小于IOOODa的亲脂性或两亲性的降血糖药/促胰岛素活性成分。作为非限制性的例子，可以提及降血糖的磺酰胺类、降血糖的双胍类、格列奈类或肠降血糖素类(格列汀类)。在特别合适的降血糖的磺酰胺类中，尤其可以提及格列齐特和格列苯脲。在特别合适的降血糖的双胍类中，尤其可以提及二甲双胍。在特别合适的格列奈类中，尤其可以提及米格列奈、那格列奈或瑞格列奈。在合适的肠降血糖素类或格列汀类中，可以提及西格列汀、维格列汀和沙格列汀。根据一个特别合适的实施方案，根据本发明的药物组合物以具有小体积(即小于 2ml的体积)的含水和醇的溶液形式存在，在所述含水和醇的溶液中稳定且完全地溶解有少量的至少一种降血糖活性成分，即比通过口服途径而使用的常用单位剂量低30至50% 的剂量，或更一般地，小于250mg的剂量。根据本发明的制剂任选地还可以包含pH矫正剂。PH矫正剂是指是指不改变活性成分的物理化学特性的任何酸性试剂或任何碱性试剂。优选地，所述pH矫正剂选自碳酸钠和碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠、三乙醇胺、氢氧化钠(NaOH)和苛性钾(Κ0Η)，但也选自盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 琥珀酸和/或丁酸试剂。按照所考虑的活性成分和其特定的剂量，所述组合物或制剂还可以包含增强活性成分的溶解的辅助成分，其不会参与所述抗糖尿病活性成分的降血糖的药效动力学活性。 它可以为例如托可索仑或TEPGS，其为组合了两个化学结构(即维生素E的化学结构和 1000至2000道尔顿的低分子量聚乙二醇的化学结构)的酯。优选地，根据本发明的组合物以包含30-95质量％的醇和5-70%的水含量的含水和醇的溶液形式存在。更加优选地，根据本发明的制剂以包含40-85质量％的醇和60-15 % 的水含量的含水和醇的溶液形式存在。所述含水和醇的溶液具有至少30°，优选地30°至90°，更优选地40°至60°的醇度数。该醇度数特别适合于亲脂性或两亲性的降血糖的/促胰岛素的分子，并且允许其总是稳定且完全的溶解以及其穿过颊粘膜的几乎瞬时的全部吸收。有利地，所述含水和醇的溶液为在根据本发明的制剂中所使用的唯一有机溶剂。此外，所述含水和醇的溶液的醇不仅起着溶剂的作用，而且还起着促进所考虑的活性成分的加速的经粘膜吸收的作用，所述吸收的速度随着所使用的醇度数的提高而增力口。在所考虑的分子的水溶性远大于醇溶性的情况下，该第二种作用成为所述醇的主要作用。根据本本发明的一个优选的实施方案，所述含水和醇的溶液基于水和乙醇来制备。作为举例说明，根据本发明可能的是，以3. 5mg格列齐特/0. 75ml大约50°的含水和醇的溶液的水平，获得格列齐特(然而，其是亲脂性的)的完全溶解。同样地，对于二甲双胍，获得所述活性成分的完全溶解，例如以150mg 二甲双胍 /Iml大约30°的含水和醇的溶液的水平。这样的制剂允许二甲双胍的经粘膜通过，这是过去不可想象的通过。当然，考虑到用于该分子的重量剂量的巨大可变性(具有最高达六倍单位剂量的倍增系数)，该浓度依然是举例说明性的并且可以根据受试者和其II型糖尿病的餐后高血糖的变化而进行调整。关于格列苯脲(其为溶解性非常低的活性成分)，本发明使得能够以Img格列苯脲 /Iml大约50°的含水和醇的溶液的水平，获得所述活性成分的完全溶解。这代表了这样的剂量的一个实例，所述剂量能够提供非常强烈且无延迟的降血糖/促胰岛素的药效动力学活性，该药效动力学活性适合于对餐中/餐后高血糖峰值的上升作出应答，而当以仅2. 5mg 或5mg通过口服途径施用它时，该相同的活性成分从未能够导致这种降低HGPP的活性。因此，活性成分的溶解系数以及有用的剂量可以通过本发明的手段来进行调整， 其中一方面依照对于加速的透粘膜通过所希望的醇度数，和另一方面根据按照水/乙醇平衡和所使用的可能的PH矫正辅助剂或溶解辅助剂而对于每种活性成分所建立的优选的重量比来调节它们。优选地，根据本发明的制剂的pH为4. 5至9. 0，更优选地4. 5至8。这些pH有利于该溶液的最佳吸收。根据本发明的制剂允许活性成分在其液体放置而与所确定的颊粘膜表面接触后小于6秒的时期内被动穿越颊粘膜。该非常快的吸收时期的优点是，它使得能够防止该溶液和该活性成分在颊环境中的任何停滞以及它们与能够改变其的唾液的不适当的混合，这在所述活性成分的溶解的连续性和稳定性中引入中断。该短的时期还使得能够防止该溶液和它所包含的活性成分的任何向消化道中的反射吞咽。此外，活性成分的高的血管内浓度和其无延迟的分布具有这样的优点，即赋予它以集中在其胰岛素分泌性胰腺受体靶上的药效动力学效应，即过去达不到的所谓“闪现”效应。根据本发明以溶解状态存在的活性成分的颊透粘膜通过外部上皮膜(其由磷脂结构构成，所述磷脂结构通过选择性亲和力而被动吸收以稳定且完全溶解的状态存在的亲脂性分子)一侧，基于向着所述膜的另一侧的渗透吸引，溶解的活性成分的浓度和所考虑的含醇溶液的度数共同参与了该渗透吸引。该渗透吸引因为充当吸收促进剂的醇的度数是高的而更持久和强大。合适的醇度数为30°至90°，优选地30°至65°。这使得能够同时确保下列方面获得和调节对于每种分子来说特定的最好的溶解系数和稳定化，以及促进其在4至6秒的时期内的透粘膜通过。根据一个实施方案，本发明可以是由度数为30至65度醇的含水和醇的溶液构成的抗糖尿病药物，在所述含水和醇的溶液中溶解有3至IOmg的格列齐特。作为特别合适的例子，可以提及度数为50度醇的含水和醇的溶液，其包含3. 5mg格列齐特/ml。根据另一个实施方案，根据本发明的抗糖尿病药物可以由度数为40至60度醇的含水和醇的溶液构成，所述含水和醇的溶液具有0. 75ml至1. 5ml的体积，其中溶解有15至 225mg 二甲双胍。所述降血糖活性成分也可以为格列苯脲。特别地，根据本发明的抗糖尿病药物可以由度数为30至65度醇的含水和醇的溶液构成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至 Img格列苯脲/治疗单位。所述活性成分还可以选自格列奈类。它尤其可以为瑞格列奈。特别地，根据本发明的抗糖尿病药物可以由度数为30至70度醇的含水和醇的溶液构成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 05至Img瑞格列奈/治疗单位。根据本发明的另一个实施方案，所述活性成分可以选自格列汀类或肠降血糖素类。它尤其可以为西格列汀、维格列汀或沙格列汀。特别地，根据本发明的抗糖尿病药物可以由度数为30至70度醇的含水和醇的溶液构成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至45mg西格列汀/治疗单位。根据本发明的抗糖尿病药物也可以由度数为30至70度醇的含水和醇的溶液构成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至25mg维格列汀/治疗单位。根据本发明的抗糖尿病药物还可以由度数为30至70度醇的含水和醇的溶液构成，在所述含水和醇的溶液中溶解有0. 25至1. 5mg 沙格列汀/治疗单位。口腔粘膜具有非常密集的、近海绵状的微血管网，以致穿越过上皮膜的亲脂性孔的分子，不论是含醇溶剂还是溶解的活性成分，被血液微循环瞬时捕获并汇集至舌下静脉， 然后为朝着心脏方向的颈静脉。该现象通过醇的存在而得到加强，所述醇引起血管舒张和粘膜的局部微血管流量增加。由于该因醇而增加的局部高的循环流量，因此从不存在有上皮膜两侧的平衡在口腔中的浓度总是保持更大，直至由于缺乏待吸收的分子而导致该机制耗尽。因此，与所有所谓“舌下的”其他形式显著不同，全部的醇和根据本发明溶解在其中的活性成分均通过粘膜。根据本发明的盖仑氏形式的使用使得能够被动地施用一个剂量的降血糖药/胰岛素刺激药，它们一旦处于与粘膜相接触的情况下，就立即被吸收，以便通过血管途径瞬时进行分布，而没有关于其药理学作用的任何延迟并且没有经历消化通过和肝通过的事先的破坏性效应。因此，根据本发明的药物组合物允许降血糖分子的完全组织吸收的立即性，随后其在机体的中枢循环(颈静脉、上腔静脉、右心脏、肺动脉、肺、左心脏，然后为从主动脉开始的全身动脉循环)中分布，从而产生“闪现”类型的快速药效动力学应答。例如，用从具有溶解在1. 5ml 30°的乙醇的含水和醇的溶液中的225mg 二甲双胍的组合物开始制备的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用全部的该非常大剂量的二甲双胍。该225mg的剂量接近于通常通过口服途径施用的剂量(500mg)的理论上可得的最大份额，该最大份额为通常通过口服途径施用的剂量的至多50% (250mg) 0同样地，用从溶解在Iml 50°的乙醇溶液中的5mg格列齐特开始制备的根据本发明的盖仑氏形式，可以几乎瞬时地和被动地施用比通常通过口服途径施用的剂量的理论上可得的最大份额大的剂量(5mg/5升血液)。这是因为，在通过口服途径服用的情况下，为了获得等价于Img格列齐特/升血液的血浆浓度(如用根据本发明的组合物那样)，需要至少 30mg格列齐特，其在机体中的平均分布体积为30升。用根据本发明的制剂，通过局部的经粘膜途径施用的剂量的生物利用率是完全的。度数为至少30度醇的根据本发明的含水和醇的溶液具有下列优点不仅使降血糖的/促胰岛素的分子(尽管它们是亲脂性的)增溶，这准许其的自发经粘膜吸收，而且还保护药物制剂免于微生物污染而不必引入抗微生物的防腐剂。因此，根据本发明的含水和醇的溶液具有四重能力-它起着降血糖活性成分的溶剂的作用，所述降血糖活性成分以相比于通过口服途径所使用的剂量而言减少30至50%的剂量存在，以由于借助于亲脂性或两亲性的且具有低分子量的分子来治疗II型糖尿病的HGPP，-它促进所溶解的并因而以分子状态存在的该活性成分在亲脂性膜范围内的经粘膜通过，-同时经由渗透效应和通过引起反射性微血管舒张(其加快局部微循环流量)，醇度数使粘膜吸收速度双倍增加，和-它本身是稳定剂，这避免了使用常规的添加剂。有利地，本发明提供了十分简单的制备和非常好的盖仑氏稳定性极其简化的“水 /醇”溶液保证了活性成分的溶解，并且使得能够撇开通常用于常规药物制备物的赋形剂， 在这之中包括防腐剂。因此，它使得能够同时降低制造成本，以及减小不耐受风险和活性成分与赋形剂之间的可能的相互作用。根据另一个优点，根据本发明的药物的药效动力学作用的延迟相比于现有的降血糖的/促胰岛素的药物的吸收缓慢而言是非常短的，后者要求在服用药物和降血糖药理学作用开始之间至多30分钟的等待延迟(对于格列奈类)。因此，它使得能够无延迟地起作用以降低餐后高血糖峰值。该几乎瞬时的药理学递送可以允许患者在餐中/餐后时期中自行施用所述药物， 从而得到与皮下或静脉内快速注射到循环中的功效等价的效用，而没有与该类型的施用有关的皮肤破裂和医原性风险的缺点。涉及这样的药物，其使得能够有效地治疗血液中血糖的急剧变化，这是现有技术的任何药物或应用既不能想象，也不能允许的。本发明提供了在治疗II型糖尿病情形下的餐后高血糖的治疗，其容易可得、有效、立即、简单并且具有合理的单位和治疗费用，相对于该疾患的目前治疗而言。此外，相对于现有的抗糖尿病药物而言在“剂量/效应”比方面的增益，为至少84 至98%，对于格列齐特；为至少60至93. 4 %，对于格列苯脲；为至少50至90%，对于瑞格列奈；为至少50至99. 75%，对于西格列汀；为至少50至99. 75%，对于维格列汀；和为至少 85至97. 5%，对于沙格列汀。因此，根据本发明的药物组合物的施用允许以前面对于每种分子所指出的比例的有效剂量的节省范围，这具有无延迟地获得的治疗效应，并且其此外还允许先前从未达到的新的治疗效应，即准时治疗在II型糖尿病患者中的餐后高血糖。由于所施用的降血糖的/促胰岛素的分子关于其通过动脉途径瞬时分布至其肝或胰靶受体 (它们在数秒内达到那里)而言未遇到明显的障碍，因而所施用的基础剂量大大地减少了， 其与对于发挥所需要的瞬时理论药理学活性而言必不可少的生物可利用的剂量相当。当然，所述剂量依赖于所施用的活性成分和所针对的患者。优选地，对于从0. 25ml至2ml变化的含水和醇的溶液的体积，根据所考虑的所述活性成分，剂量为0. 025mg至250mg的活性成分。根据所考虑的活性成分，根据本发明的药物的施用可以位于在进餐开始后5至15 分钟，以便刺激在II型糖尿病患者中总是不足的生理性胰岛素分泌的最初阶段，其为通常位于进餐开始后几分钟但在II型糖尿病患者中延迟最多达30分钟并且小至三分之一的阶段。根据本发明施用的降血糖的/促胰岛素的活性成分的剂量具有这样的优点，即通过诱导接近于正常生理分泌的胰岛素产生的瞬时刺激(对于某些人)，或者对于糖的肝代谢和组织对葡萄糖的利用的作用(对于另一些人)而是立即具有活性的。例如在格列奈类的情况下，所诱导的胰岛素产生的瞬时刺激非常接近于正常的生理性胰岛素产生，这允许与现有技术的基于格列奈类的药物相比较而言极其更为动态地调节餐后高血糖峰值，其适合于所考虑的患者。此外，根据本发明的药物的该促胰岛素能力近似于I型糖尿病患者在进餐前一些时刻通过皮下途径自行施用的快速胰岛素注射的促胰岛素能力。根据另一个优点， 对于胰岛素分泌性降血糖药和特别是对于格列奈类，本发明允许同时快速地(几分钟)和以短持续时间(1至2小时)释放胰岛素，这明确地相应于餐后高血糖峰值的所公认的持续时间，而没有医原性低血糖的风险。此外，由于颊粘膜拥有通过其有褶皱的被绒毛的组织的特征而倍增的极其大的总吸收表面，因而根据本发明的药物的施用没有不适时的或因错误而引起的吞咽的任何风险。这是因为，它允许极其快速的经粘膜通过，这防止了所施用的活性成分的任何唾液溶解或吞咽，具有这样的优点不使粘膜因各种组成成分或赋形剂而不稳定。此外，由于体积不大、不引人注目、易于施用，根据本发明的制剂特别适合于II型糖尿病的餐后高血糖的即时非住院治疗，其应当每日服用数次，即每餐服用。此外，醇的影响是微不足道的。作为例子，0.75ml 50°的乙醇的含水和醇的溶液仅能够产生低于0. 017g/升血液的理论循环醇血症(根据Widmark的官方参考公式)，即确立在0. 5g/升血液的法国法定耐受量的三十分之一。而且，由于是可自发蒸发的小分子，因而通过颊经粘膜途径施用的溶液的乙醇几乎全部提早地并自发地经过它立即被肺动脉所引导至的肺组织的肺泡表面而被呼出。因此，本发明的施用方法的另一个明显的优点是，几乎不存在全身的醇施用。根据第二个方面，本发明涉及该制剂的制备方法。根据本发明的产品的特别适合的制造方法包括下列步骤-混合醇和净化水，优选地在不锈钢槽中，并且在该混合物中引入至少一种降血糖活性成分，优选地在搅拌下，-继续搅拌该制备物直至获得所述活性成分的完全溶解，-在孔隙率为0.45微米的滤器上过滤所获得的溶液。根据一个优选的实施方案，所述方法包括下列步骤-混合醇和净化水，并且在该混合物中引入二甲双胍、格列齐特、格列苯脲、瑞格列奈、西格列汀或维格列汀或沙格列汀，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得均勻的悬浮液和所述活性成分完全溶解，和-过滤。任选地，所述方法可以在过滤之前包括下列步骤-引入溶解辅助剂，和/或-逐步地引入pH矫正剂直至获得5.0至8. 0的所希望的pH，-继续搅拌，优选地5至30分钟，直至所述活性成分完全溶解，和-如果需要，添加水以补足至所希望的体积。本发明可以在治疗I I型糖尿病的情形下进行使用，以用于以减少的且有用的剂量瞬时全身施用降血糖药，尤其是降血糖的磺酰胺类，降血糖的双胍类、格列苯脲、格列奈类或肠降血糖素类，特别是二甲双胍、格列齐特、格列苯脲、瑞格列奈、西格列汀或维格列汀或沙格列汀。特别地，本发明可以用于制备用以颊透粘膜施用的药物，以在治疗II型糖尿病中对抗餐后高血糖峰值的出现并防止所有相关的风险。这样的药物是对于先前不可能治疗或非常次要地治疗的餐后高血糖峰值的治疗管理的问题所作出的简单、有效、专一且费用适度的回答，其具有这样的优点，即尤其能够利用在它们通过口服途径的常规应用中已知晓并因而数十年来在数千万患者群体上对它们中的大多数长期进行了评价的那些分子。由于致力于特异地补偿餐后高血糖峰值的根据本发明的产品，因而通过与实施餐后高血糖(HGPP)的即时的准时治疗相联合地在常规的基本治疗中经口服途径施用降血糖分子，本发明允许I I型糖尿病治疗的迄今不存在的重新平衡。因此可能的是，同时治疗该疾患的两个决定性的方面。因此，本发明提供了迄今缺乏或不足的治疗应答，即餐后高血糖 (HGPP)的治疗的应答。相应于非常小的液体体积的根据本发明的药物组合物是非常易于进行施用的。患者可以容易地将它放入其口中，从而与具有小表面的精确粘膜区域直接相接触。优选地，患者应当在避开唾液分泌的粘膜区域范围内放置根据本发明的制剂，例如在颧沟范围内，所述颧沟一方面通过下和外牙龈冠和另一方面通过面颊的下和内面以及下唇的粘膜壁来限定。该沟道平均地代表了长度为大约18cm和深度为1至1. 5cm的封闭储库，即35至55cm2 的粘膜吸收表面。根据最后一个方面，根据本发明的制剂需要特殊的工业包装，以便允许其安全、简单和工效学的使用，并且防止在与空气或光相接触下活性成分的任何降解。一个特别的实施方案在于，使用包装，优选地小尺寸的包装，其是柔韧的塑料或金属塑料的或者玻璃的，不透光的，在惰性气氛例如氮气下进行填充的，以用于该组合物的稳定性的保护和对氧气和辐射的不渗透性。这些包装保证了在活性成分溶解在根据本发明的含水和醇的溶液中之时的溶解和稳定性。优选地，这些包装包含套管，其使得能够精确和方便地安放根据本发明的溶液，而与适当的粘膜区域相接触。为了患者使用的舒适，为了容易运输，可以优选地使用以特殊的密封盒形式的包装物。更加优选地，将根据本发明的盖仑氏形式包装入0. 1至2ml的单剂量包装物中，所述单剂量包装物能够提供适合于每位患者的精确的适当剂量的活性成分。有利地，该包装易于运输，并且允许在一天的任何时刻均可容易地使用该盖仑氏形式。可以提及几个根据本发明的制剂的实施例，其特别适合于在II型糖尿病患者中产生立即的降血糖功效并限制HGPP峰值的幅度制剂1 :5mg格列齐特，对于1. 5ml，具有大约50°的乙醇-格列齐特(活性成分):5. Omg-维生素E TPGS 3. 5mg-NaOH 对于pH 7. 5而言足量-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂) 0.50ml-净化水(稀释剂)对于1. OOml而言足量该第一个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入格列齐特并同时引入维生素ETPGS，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率为45微米的滤器进行过滤。制剂2 :3mg格列齐特，对于0. 9ml，具有大约50°的乙醇-格列齐特(活性成分):3. Omg-维生素E TPGS 2. Img-NaOH 对于pH 7. 5而言足量-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.45ml-净化水(稀释剂)对于0. 9ml而言足量该第二个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入格列齐特并同时引入维生素ETPGS，-搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率为45微米的滤器进行过滤。制剂3 Img格列苯脲，对于1ml，具有大约50°的乙醇-格列苯脲(活性成分):1. Omg-NaOH 对于pH 8而言足量-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.5ml-净化水(稀释剂)对于1. Oml而言足量该第三个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中弓丨入格列苯脲，-添加NaOH直至获得pH8，并且搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得所述活性成分的完全溶解，和-借助于孔隙率为45微米的滤器进行过滤。制剂4 Img格列苯脲，对于1ml，具有大约50°的乙醇-格列苯脲(活性成分)1. Omg-维生素E TPGS:2. Omg-NaOH 对于pH 8而言足量-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂)0.30ml-净化水(稀释剂)对于0. 75ml而言足量该制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得该第四个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-混合乙醇和净化水，并且在该混合物中引入格列苯脲，-在搅拌下添加维生素ETPGS，-然后添加NaOH直至获得pH8，并且搅拌该制备物，优选地10至60分钟，直至获得所述活性成分的完全溶解，和制剂5 :150mg 二甲双胍，对于Iml的30°醇-盐酸二甲双胍150mg-95°乙醇(稀释剂和吸收促进剂) 0.3ml-净化水对于Iml而言足量-HCl 对于pH 4. 6而言足量该第五个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入净化水，-在搅拌下引入二甲双胍，-搅拌，直至完全溶解，-添加乙醇并搅拌，直至获得pH4.6的均勻溶液，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂6 0. 0625mg瑞格列奈，对于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 0625mg-95° 乙醇0.125ml-净化水0.125ml该第六个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入瑞格列奈，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂7 0. 125mg瑞格列奈，对于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 125mg-95° 乙醇0.125ml-净化水0.125ml该第七个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入瑞格列奈，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂8 0. 25mg瑞格列奈，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 25mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0.25ml该第八个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入瑞格列奈，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂9 0. 5mg瑞格列奈，对于Iml的50°的含水和醇的溶液-瑞格列奈0. 5mg-95° 乙醇0.50ml-净化水0.50ml该第九个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入瑞格列奈，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂10 :5mg西格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀5mg-95° 乙醇0.50ml-净化水0.50ml该第十个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入西格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂11 =IOmg西格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀IOmg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十一个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入西格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂12 :25mg西格列汀，对于Iml的50°的含水和醇的溶液-西格列汀25mg-95° 乙醇0.50ml-净化水0. 50ml该第十二个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入西格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂13 2. 5mg维格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-维格列汀2. 5mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十三个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入维格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。
制剂14 :5mg维格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-维格列汀5mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十四个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入维格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂15 IOmg维格列汀，对于Iml的50°的含水和醇的溶液-维格列汀IOmg-95° 乙醇0.5ml-净化水0.5ml该第十五个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入维格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂16 :15mg维格列汀，对于Iml的50°的含水和醇的溶液-维格列汀15mg-95° 乙醇0.5ml-净化水0. 5ml该第十六个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入维格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂17 1. 5mg沙格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀1. 5mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十七个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入沙格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂18 0. 75mg沙格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 75mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十八个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入沙格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，
-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂19 0. 5mg沙格列汀，对于0. 5ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 75mg-95° 乙醇0.25ml-净化水0. 25ml该第十九个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入沙格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。制剂20 0. 25mg沙格列汀，对于0. 25ml的50°的含水和醇的溶液-沙格列汀0. 25mg-95° 乙醇0. 125ml-净化水0.125ml该第二十个制剂实施例可以通过实施下面所描述的方法来获得-在不锈钢槽中引入醇和净化水，-在搅拌下引入沙格列汀，并维持搅拌直至其完全溶解，-借助于孔隙率为45微米的滤器来过滤该溶液。当然，本发明显然并不局限于上面所呈现和描述的实施例，而是相反地覆盖所有变化形式。本发明也适合用于动物，特别是用于治疗患有II型糖尿病的超重的伴侣动物，例如狗。


本发明的目标为一种方法和一种以含水和醇的溶液形式的药物组合物，在该含水和醇的溶液中稳定且完全地溶解有以相比于通过口服途径的常用单位剂量而言减少30至50％的剂量的至少一种降血糖的/促胰岛素的活性成分，用于其通过颊透粘膜途径而应用于准时治疗在人或动物中II型糖尿病的餐后高血糖。本发明还涉及该制剂的制备方法，以及其用于准时治疗在I I型糖尿病情形下的餐后高血糖(HGPP)的特殊用途。