专利名称：用于药物-涂布的球囊的具有可调分子结构的涂层的制作方法图1，为了说明并且不是限制的目的，根据所公开的主题的球囊导管装置的示例性实施方案示意性示于图IA和1B。如在图IA和IB中所描述的，球囊导管 装置10通常包括具有近侧端并且具有远侧端的伸长的导管轴12和位于最接近导管轴的远侧端的可膨胀的球囊30。可膨胀的球囊具有外表面和在导管轴的远侧端部分布置的内表面。根据所公开的主题，将可调的涂层40施用于至少一定长度的球囊导管，可调的涂层包括第一治疗剂和第一赋形剂，并且可包括第二治疗剂和第二赋形剂，其中所述第一和第二治疗剂在球囊充气期间具有不同的溶解速率。根据一个优选的实施方案，通过举例并且不是限制，如在图IA中说明的，将涂层施用于至少一定长度的球囊导管的外表面。伸长的导管轴12包括外部管状构件14和内部管状构件16。外部管状构件14限定可在导管轴12的近侧端部分和远侧端部分之间布置的充气管腔20。具体地，如图IB所说明的，在内部管状构件16和外部管状构件14之间的共轴关系限定环形充气管腔20。可膨胀的构件30放置成与充气管腔20流体联通。在压力下充气管腔可供应流体，并且相对于可膨胀的构件建立负压。可膨胀的构件30可因此充气和放气。伸长的导管制成一定大小并且设置用于通过弯曲的解剖学结构递送，并且可进一步包括导线管腔22，该导线管腔22允许导管沿着导线18递送。如图IB所说明的，内部管状构件16限定用于导线18的导线管腔22。虽然图IA和IB说明导线管腔具有沿着导线(over-the-wire)的(OTW)结构，但是导线管腔可设置为快速-交换(RX)结构，这是本领域众所周知的。如本文所公开的，涂层关于其溶解度可调。因此，药物递送球囊由于其可调整性能提供期望的递送动力学。赋形剂的选择在确定效力因素中是关键的，所述效力因素例如，在递送期间治疗剂的保留，在展开期间治疗剂的释放、全身剂量最小化、治疗剂递送效率和治疗效果最大化和防止颗粒产生和相关的血栓症，以及其它因素。根据所公开的主题使用的“可调的”是指能调整或调节用于期望的功能。因此，可调的涂层是指根据本文讨论的各种参数可调节的涂层。如本文所公开的，球囊包括包含治疗剂和赋形剂的可调的涂层。根据一个实施方案，可调的涂层包括第一治疗剂和第一赋形剂，以及第二治疗剂和第二赋形剂。涂层具有可基于每一种治疗剂和赋形剂选择的物质和浓度调整的生物溶解度。优选，各治疗剂具有不同的溶解速率。涂层可包括另外的治疗剂和赋形剂。根据所公开的主题，涂层的溶解度可通过改变多个因素而调节，包括赋形剂类型、赋形剂的组成和分子量、赋形剂或聚合物性质的调整，例如水溶解度、辛醇/水分配系数、HLB (亲水-亲油平衡)值、玻璃化转变温度、相对于晶体聚合物的无定形程度和取向。此夕卜，通过改变治疗剂浓度、治疗剂与赋形剂的比率或涂层厚度，可调节涂层的溶解度或溶解速率。因此，这些因素可变化，以提供具有期望的溶解度和药物递送动力学的涂层。在球囊充气期间提供溶解速率的可调的涂层通常可表征为快速、可溶、中等、缓慢、超慢和不可溶。取决于治疗剂将被递送至其中的靶组织或脉管系统，可调整涂层使得溶解速率提供有效药物递送和吸收。“快速”涂层溶解速率通常溶解时间小于I分钟。“可溶”涂层溶解速率通常溶解时间为约I分钟-约I小时。“中等”涂层溶解速率通常溶解时间为约I小时-约2周。“缓慢”涂层溶解速率通常溶解时间为约2周-约3个月。“超慢”涂层溶解速率通常溶解时间为约3个月-2年。“不可溶”涂层溶解速率通常溶解时间大于2年。然而，应注意涂层组合物的具体溶解取决于在输入因素之间的相互影响，因此，本文提供的溶解速率作为范围记载。赋形剂包括适于递送治疗剂的各种基于油的、生物可溶的和耐久的或生物耐久的物质。生物溶解度说明在相关的生物学介质(例如血液)中的溶解度。不旨在在身体中降解或仅非常缓慢降解的物质为生物耐久的。 根据一个优选的实施方案，所公开的主题的赋形剂为水溶性的。赋形剂可包括非离子亲水聚合物。非离子亲水聚合物包括但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、丝-弹力蛋白样聚合物、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)(PEG)、普卢兰尼克(PE0-PP0-PE0)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(环氧乙烷)(PEO) ,PVP-乙酸乙烯酯(共聚乙烯吡咯烷酮)、聚山梨醇酯80 (吐温80)和聚山梨醇酯20 (吐温20)。优选，非离子亲水聚合物的分子量可小于50 kDa，用于快速溶解度。赋形剂也可包括脂肪酸。此外，赋形剂可为改善涂层的铺展和均匀性的润滑性材料。根据一个实施方案，赋形剂由生物相容的增塑剂组成。或者，可将增塑剂加入到赋形剂中，以保持其柔软和易变。增塑剂可允许更大的涂层柔韧性和伸长，以防止在充气期间涂层裂纹或脆性。增塑剂包括但不限于甘油、乙醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、聚氧乙烯EL、维生素E、生育酚、液体PEG (MW<1000)、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、三醋精、丙二醇、甘油、2-pyrridone，和它们的组合。优选，使用生物相容的增塑剂。根据又一个实施方案，糖、多糖或纤维素制品可用作用于颗粒的粘合剂。多糖包括但不限于葡聚糖、磺化葡聚糖、氢化葡聚糖、硫酸软骨素、透明质酸钠、透明质酸、透明质烷、壳聚糖、藻酸钠、蔗糖、果胶、甘露醇、羧甲基纤维素(CMC)钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。某些带负电荷的多糖提供粘膜粘合效果，以增强组织药物保留。此外，当与更加对水分敏感的活性成分(例如细胞抑制药物)或水分敏感的赋形剂共混时，糖(例如甘露醇)提供降低的吸湿效果。水溶性纤维素材料可增强涂层强度或脆性。根据又一个实施方案，抗絮凝剂可用作赋形剂。例如，基于肝素的多糖可提供最小形成血栓的表面以防止血液在球囊表面上凝结成块或使通过该操作诱导的血小板活化最小化。基于肝素的多糖包括但不限于肝素、硫酸肝素、肝素二糖、肝素级分(heparinfraction) I、肝素级分2、低分子量肝素、肝素铵、肝素钙、肝素锂、肝素锂和肝素锌锂。低分子量肝素包括centaxarin、高碘酸盐-氧化的肝素、肝素钠末端-酰胺化的、肝素钠和亚硝酸分层的。根据所公开的主题的一个优选的实施方案，赋形剂具有粘膜粘合性质。粘合剂的该粘膜粘合性质将导致在与脉管壁粘附的涂层内更长的药物保留。特别是，带正电荷的赋形剂例如壳聚糖、带负电荷的赋形剂例如一些多糖(例如，羧甲基纤维素、透明质酸钠、藻酸钠)和一些非离子亲水聚合物呈现粘膜粘合性质。任何上述羧化的材料也可被酯例如硝基苯酚酯或NHS-酯(N-羟基琥珀酰亚胺)轻微活化用于提高的粘膜粘合性。或者，任何上述材料可被轻微硫醇化用于提高的粘膜粘合性和连续的溶解性。此外或备选，赋形剂为或包括造影剂，包括但不限于碘普罗胺(Ultravist)、碘克酸(Hexabrix)、碘佛醇(Optiray)、碘帕醇(Isovue)、Diatrixoate (Conray)、碘克沙醇(Visipaque)、碘海醇(Omnipaque)和碘曲仑。在中等涂层厚度下,与单独的药物相比,较低分子量(〈I kDa)亲水造影剂例如碘普罗胺(Ultravist)将能够更快速治疗释放和使脉管壁的涂层粘度稍高。造影剂为亲油的，并且可有助于药物吸收和保留进入组织壁。根据一个实施方案，由于它们对平滑肌和内皮细胞的效果的更良性的历史，可使用Ultravist和Optiray0 根据又一个实施方案，赋形剂可由其分子结构与在造影剂中使用的结构类似但是不含碘取代基的羧化的芳族物质组成。这些带负电荷的羧化的芳族结构可被烷基化(C2-C12)以优化药物组织吸收，或出于相同的原因被氟、氯或溴卤化。带负电荷的结构对于组织粘附性是有益的。表I提供可根据所公开的主题使用的赋形剂的溶解度数据的非限制性实例。表I :使用所选赋形剂，治疗剂的溶解度增强_ 溶液(5%w/w)_佐他莫司溶解度(U g/ml, n=3)磷酸盐缓冲盐水_0 53_ PVPC-175. 6 ±1.6 羟丙基-P-环糊精Tl. 6±3. I PEG40031. 5 ±3. 5
43. 2 ±30. I
环糊精55. 3±34. 3
羅生素 ETPGS512 ±49. 5
n±S 20732 ±94. 7
T87qPEG2000PE (PEG-PE) *11020 ±417
*1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)
如表I所说明的，与单独的盐水相比，赋形剂对于细胞抑制药物佐他莫司提供提高的
溶解度。赋形剂维生素E TPGS、吐温20和PEG-PE证明佐他莫司溶解度的最大提高。表2提供在球囊充气期间涂层溶解速率的非限制性实例和代表性赋形剂实例。表2 :对于球囊涂层，递送动力学和预期的变量范围的实例
涂层溶解速率(在球囊充气期间)I涂层溶解时间I代表性赋形剂实例
快速<1分钟聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP) (MW<60kDa)或聚(乙二醇)(PEG)(较低的MW<35kDa)
可溶I分钟-I小时聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP) (MW>60kDa)或聚环氧乙烷(PEO)(较高的MW>100kPa)
中等r小时-2周互-弹力蛋白样蛋白聚合物~
缓慢2周-3个月可生物降解的聚合物例如P，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) (50:50)
超慢_3个月-2年可生物降解的聚合物例如L-丙交酯-e -己内酯共聚物(PLLA:PCL) (70:30)_
不可溶|>2年I耐久的聚合物例如偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物
如上表2所说明的，对于“快速”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于分子量小于约60 kDa的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或分子量小于约35 kDa的聚乙二醇(PEG)。该代表性实例预期的药物递送机理和动力学包括在充气期间使用涂层释放治疗剂。此外，潜在的粘膜粘合聚合物提高药物在组织或脉管系统上的保留时间。或者，或此外，亲油性添加剂提高药物在组织中的吸收。如上表2所说明的，对于“可溶”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于分子量大于约60 kDa的聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)或分子量大于约100 kDa的聚(乙二醇)(PEG)。该代表性实例预期的药物递送机理和动力学与“快速”涂层溶解速率类似，然而，稍慢的溶解时间使得在充气之前在球囊递送期间较少的药物被洗掉。如上表2所说明的，对于“中等”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于丝-弹力蛋白样蛋白聚合物。该代表性实例预期的药物递送机理和动力学提供增强的全身药物损失保护和缺少短期溶解度，因此使得增强的颗粒具有安全性。对于“中等”溶解速率，治疗剂不与涂层共同释放而是从涂层释放。在球囊充气期间通过机械作用治疗剂释放动力学和转移至组织显著增强。通常，这些类型的涂层材料可为亲水的并且当水合时可溶胀至某一程度以助于快速药物释放。
如上表2所说明的，对于“缓慢”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于可生物降解的聚合物例如D，L-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA) (50:50)。来自可生物降解的疏水聚合物的涂层将提供增强的全身药物损失保护和更好的颗粒安全性分布。治疗剂不与涂层共同释放而是从涂层释放。在球囊充气期间通过机械作用药物释放动力学和转移至组织显著增强。当使用可生物降解的聚合物时，各种技术可提供更快速药物释放分布，例如使用薄涂层、具有低玻璃化转变温度(Tg)的聚合物和无定形材料或低晶体材料。如上表2所说明的，对于“超慢”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于可生物降解的聚合物例如L-丙交酯-e -己内酯共聚物(PLLA = PCL) (70:30)。药物递送机理和动力学与“缓慢”涂层溶解速率类似，然而降解时间显著延长。在储存下这些涂层将具有更长期的降解和机械稳定性。如上所说明的，对于“不可溶”涂层溶解速率，代表性赋形剂实例包括但不限于耐久的聚合物例如偏二氟乙烯-六氟丙烯共聚物。药物递送机理和动力学与“缓慢”和“超慢”涂层溶解速率二者类似，然而材料不可生物降解。比起其它类型，在储存下，这些不可溶涂层将具有最大的化学和机械稳定性。根据一个实施方案，赋形剂为耐久的或生物耐久的赋形剂。耐久的赋形剂的某些代表性的实例在表3中提供。表3、耐久的赋形剂的实例


提供了药物递送球囊，所述球囊具有外表面和布置在至少一定长度的球囊表面上的可调的涂层。所述可调的涂层包括第一治疗剂和第一赋形剂，并且可包括第二治疗剂和第二赋形剂。所述第一和第二治疗剂在球囊充气期间具有不同的溶解速率，因此提供可调的涂层。