专利名称：一种x－射线造影剂组合物及其制备方法 消化道担负着人体营养的摄入、吸收及代谢功能，包括口腔、食道、胃及十二指肠、小肠、结肠等器官。由于其两端均与外界直接相通，故易患各种疾病。由于消化道是管道状的器官，处于迂曲、盘绕、粘附及蠕动状态，所以其检查亦有别于其它实质性脏器。消化道检查中较常用的是X线硫酸钡剂造影，分食道造影、胃肠造影和结肠造影。硫酸钡混悬剂可分为细而均匀型与粗细不匀型两种。细而均匀型钡剂多为合成钡，颗粒细而均匀，一般为圆形，密度较低，沉降慢且一致，适用于食管、胃、十二脂肠、小肠、结肠的对比造影检查。粗细不均型钡剂多为天然钡，颗粒粗细不等，形态不规则，密度较重，均匀涂布于胃粘膜，且粗颗粒易先沉降于胃小沟，与后沉降于胃小区的细颗粒形成良好的密度对比，从而将胃小区清晰勾画。临床上做钡剂造影就是将医用造影剂硫酸钡调成糊状，吞服后做X线检查。由于硫酸钡比重大，虽加入悬浮剂和分散剂，加水调混后，一般10分钟后沉淀、板结并不能再分散，在胃肠道内连续性和稳定性差。目前市场开发的几种硫酸钡混悬液，制成后置于密闭容器内，达到使用方便的目的，但制剂稳定性差，容易分层，使用时需振摇，长期放置后不宜再分散，且体内稳定性差，严重影响了在医学临床上的使用，因此开发一种能长期悬浮的X-射线混悬液造影剂有重要的医学价值。
本发明的目的之一是提供一种大颗粒并大比重固体对比物质在低粘度状态下能够稳定混悬的安全性好、稳定性强、粘度低，使用方便、价格低廉的X-射线造影剂组合物；目的之二是提供该X-射线造影剂组合物的制备方法。本发明的目的之一可通过如下技术措施来实现该X-射线造影剂组合物含有如下重量份配比的原料固体对比物质40-240、表面活性剂0.1-3.5、赋形剂0.3-3.0、稳定剂0.2-2.0、螯合剂0.01-0.05、矫味剂0.01-0.06、水适量。本发明所述的水适量以平衡量去离子水为最好。本发明的目的之一还可通过如下技术措施来实现所述的固体对比物质是医用硫酸钡微粉、医用粘土微粉等大比重高稳定物质；所述的表面活性剂是亚油酸、土温类及多糖类物质；所述的赋形剂是海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶；所述的稳定剂是环糊精、琼脂；所述的螯合剂是三聚磷酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)；所述的矫味剂是4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、脱脑油、柠檬油。最佳原料及重量份配比是硫酸钡 40-240％、土温-80 0.1-3.5、阿拉伯胶 0.3-0.4或黄原胶0.3-0.8、环糊精 0.3-0.5或琼脂 0.4-0.6、乙二胺四乙酸(EDTA) 0.02-0.04、脱脑油 0.01-0.02或柠檬油 0.01-0.03。
发明的目的之二可通过如下技术措施来实现该组合物的制备方法是先向医用固体对比物质微粉中加入表面活性剂和稳定剂，研磨，形成包覆稳定剂的分散颗粒；然后加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机处理；再经老化后调PH为7-9、最后经脱气得制品。
发明的目的之二还可通过如下技术措施来实现所述的老化温度为2℃以上至室温，时间为20至30小时；所述的脱气温度为50至90℃；所述的脱气时间为20-60分钟。
本发明制备工艺流程如下医用硫酸钡微粉或医用粘土→筛选→表面整形→分散处理→稳定处理→调PH值→脱气→成品。
本发明成功的解决了大颗粒并大比重对比物质在低粘度状态下的稳定混悬难题，制成了安全性好、稳定性强、粘度低，使用方便、价格低廉的悬浮性X-射线造影剂组合物。
本发明的X-射线造影剂组合物经山东中医药大学检测，结果如下(一)质量标准1、感官指标色泽均匀一致；组织状态呈均匀混悬状态，无明显分层沉淀；滋味与气味口感滑爽微甜，略具香气味。
2、理化指标不溶固形物40-240％(W/V)，PH值6-9；重金属含量符合国家规定饮料标准。
3、微生物指标细菌总数≤100个/100mL；大肠菌群≤3个/100Ml；致病菌不得检处。
(二)动物急性毒性实验研究悬浮性X-射线造影剂组合物，为了医用临床使用的安全，特对此样品进行了急性毒性实验研究，现将结果报告如下1、实验材料及方法服用及灌肠后动物未出现明显毒副反应，活动、饮食、皮毛等均无改变，也无死亡，解剖动物肉眼观察内脏无明显变化，与阴性对照组无差异。
作为影像诊断用制剂，对受检者诊断前只需一次用药，故我们只做了急性毒性观察，小鼠口服制剂的最大耐受量在22.65g/kg以上，是成人一次用量的105倍以上，口服及灌肠给药是安全的。
为了更全面的观察其安全性，同时还观察了服用一周后体重、血象(白细胞、红细胞、血小板)、肝功(各丙转氨酶、各草转氨酶)、总蛋白、白蛋白、球蛋白及肾功(尿素氮、肌酐)的变化，结果与阴性对照组比均无显著差异，而且也都在正常范围内，因此做为影像诊断用制剂是安全的。
2、性能与使用说明悬浮性X-射线造影剂组合物系针对胃肠道的X-射线及CT检查的需要，研制开发的一种能使胃肠道显示的阴性造影剂。主要有在体内不具药物活性的固体对比物质，经过惰性化技术处理，及采用三维网状液体悬浮分散分散技术制成，目的是解决腹膜后脏器的勾画，胃肠道本身病变的诊断。
经各种实验表明，该造影剂安全性好，有良好的胃肠道充盈性和连续性、在胃肠道内抗吸收性良好，利于全胃肠道造影、具有优越的阴性对比效果。
3、使用方法由于消化道是管道状的器官，分食道造影、胃肠造影和结肠造影。
食道造影使用较低浓度造影剂约100ml，如80％，适用于食道本身疾病，如肿瘤、憩室、静脉曲张、异物、炎症等，食道邻近器官病变，如心脏、主动脉、纵膈等亦可用此种检查做鉴别诊断。食道造影不宜在食后立即进行，以免食物残渣粘附管壁，发生误诊。有食管梗阻者，宜在食后数小时检查。
胃肠道常规造影检查使用高浓度200ml，如160％，适用于胃及小肠病变，如有无肿瘤、炎症、异物、憩室、瘘管、畸形等。有梗阻及大出血者慎用，胃肠穿孔者禁用。检查前21小时及检查期间病人禁服影响胃肠功能或X线显影的药物，如泻剂、收敛剂、铋、碘、钙、铁等制剂。检查前一天晚餐照常，午夜后不能进任何饮食。如果胃液过多或有大量食物滞留时，应先抽空。
结肠钡剂造影检查可口服或灌肠方法150ml，用高浓度，如200％，适用于结肠肿瘤、息肉、肉芽肿、局限性肠炎、溃疡性结肠炎等病。急性阑尾坏死者禁用。检查前24小时内禁服任何影响肠道功能及X线显影的药物。检查的前一天晚上进流食，必要时免晚餐。检查前一天晚九时盐水灌肠或服缓泻剂如番泻叶等。早晨检查前一小时，清洁灌肠，排净肠内粪块。造影剂灌肠后，也可注入适量空气，行双重对比造影检查。
4、实际应用试验效果经过药监部门的批准，该类造影剂分别在山东省立医院和山东聊城市人民医院60例试用，病人对剂型和口感满意率达100％，服用后连续观察一周，均无任何延迟副作用发生。其剂型易被接受，体内动力学良好，安全可靠。是一种使用方便、性能稳定、口感好、无毒副作用、显像浓度范围宽、有良好动力学特性的X-射线实用产品，填补了国内外空白。
本发明的技术要求及难题本造影剂组合物利用固体对比物质在X-射线显示上产生阴性对比效果，但固体对比物质比重大，在低粘度液体中不易稳定悬浮。这要求制剂具有下列特性。
1、高度分散性固体对比物质颗粒在制剂中分散均匀，不凝集。
2、低粘度要求制剂组合物粘度小于500mPa.S，使造影剂具有实用性，便于口服和在体内服用。
3、高度稳定性要求制剂组合物放置时呈均质液，不明显沉淀分层达2年以上。体内能抵御胃肠道内酸碱环境的变化，保持4小时以上的稳定性。
技术难题解决方案1、惰性化处理对固体物质颗粒进行表面整形和经过表面活性剂处理，使微粒具有高度的分散性、生物相容性和稳定性。
2、采用三维网状液体悬浮分散分散技术通过复配的具有三维网状结构的赋型剂，使制剂保持一种长久的均质状态，并能经受大比重下沉作用而保持良好稳定性。
造影剂组合物特性经过本工艺技术制得的造影剂组合物1、瓶装静置一年以上，保持不分层、沉淀、变色及理化特性不变。
2、在人工胃液内能保持2小时的稳定性。
3、体内试验，造影剂能保持6小时稳定性，大于4小时的临床应用性。

本发明制备工艺流程如下取医用硫酸钡微粉，小于2um筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于2℃老化20小时，然后用碳酸氢钠调PH为7，最后在50℃条件下脱气40分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈白色均质液，粘度0.6Pa.s，比重1.2，PH值6.8。
实施例2配方实例硫酸钡 230、亚油酸 0.5、黄原胶 0.8、环糊精 2.0、乙二胺四乙酸 0.02、脱脑油 0.02、平衡量去离子水。
本发明制备工艺流程如下取医用粘土，小于2um筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于30℃老化25小时，然后用碳酸氢钠调PH为9，最后在80℃条件下脱气20分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈浅灰色均质液，粘度0.3Pa.s，比重1.12，PH值8。
实施例3配方实例粘土 40、土温-80 0.1、阿拉伯胶 0.3、环糊精 0.3、乙二胺四乙酸 0.05、柠檬油 0.03。
本发明制备工艺流程如下取医用硫酸钡微粉，小于2um筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于10℃老化30小时，然后用碳酸氢钠调PH为8，最后在90℃条件下脱气60分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈橙色均质液，粘度0.8Pa.s，比重1.22，PH值7。
实施例4配方实例粘土 240、铁微粉 0.3-0.4、黄原胶 0.3、环糊精 1.5、三聚磷酸钠 0.05、柠檬油 0.03。
本发明制备工艺流程(医用粘土)如下取医用粘土，(小于2um)筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于20℃老化30小时，然后用碳酸氢钠调PH为7，最后在90℃条件下脱气30分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈浅灰色均质液，粘度0.7Pa.s，比重1.14，PH值6.7。
实施例5配方实例硫酸钡 100、亚油酸 3.2、海藻酸钠 0.3、琼脂 1.0、三聚磷酸钾 0.03、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸 0.06、平衡量去离子水。
本发明制备工艺流程(硫酸钡)如下取医用硫酸钡微粉，小于2um筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于5℃老化24小时，然后用碳酸氢钠调PH为8，最后在60℃条件下脱气30分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈白色均质液，粘度0.5Pa.s，比重1.13，PH值7。
实施例6配方实例硫酸钡 200、海藻酸钠 3.0、琼脂 0.6、三聚磷酸钾 0.02、脱脑油 0.01、平衡量去离子水。
本发明制备工艺流程(医用粘土)如下取医用粘土，筛选，加入表面活性剂和稳定剂，研磨，当形成包覆稳定剂的分散颗粒＞95％时，加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机(胶体磨)处理2次，再于5℃老化20小时，然后用碳酸氢钠调PH为9，最后在70℃条件下脱气50分钟，再用胶体磨均质1次，得成品。
上述制剂呈白色均质液，粘度0.6Pa.s，比重1.17，PH值7.8。


本发明提供一种X－射线造影剂组合物及其制备方法，所述组合物含有如下重量份配比的原料固体对比物质40－240、表面活性剂0.1－3.5、赋形剂0.3－3.0、稳定剂0.2－2.0、螯合剂0.01－0.05、矫味剂0.01－0.06、水适量。所述组合物的制备方法是先向医用固体对比物质微粉中加入表面活性剂和稳定剂，研磨，形成包覆稳定剂的分散颗粒；然后加入赋形剂、螯合剂和矫味剂并将制剂调和后于液态下用高压均质机处理；再经老化后调pH为7－9、最后经脱气得制品。