葡萄糖酸锌口腔喷雾剂及其制备方法【技术领域】。[0002]感冒是世界上最常见的疾病之一，感冒的病因多为受凉及病毒感染引起，有200多种病毒可导致感冒发病，包括鼻病毒(最常见病因)、冠形病毒、腺病毒、呼吸道合胞薄病毒、以及副流感病毒。感冒是一种不容忽视的疾病，是人类面临的主要公共健康问题之一。据统计感冒每年的发病率为10~30%，全球各地每年都有成千上万的人感染。几乎人人都有亲身经历，人生一世几乎没有人未曾患过感冒，症状是:鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、发热、全身酸痛等。病程通常在I~2周，若治疗不及时可诱发咽炎、中耳炎、支气管炎、肺炎、急性肾炎、风湿及心肌炎等疾病。该病发病率高，传染性强，对人民身体健康和人类劳动生产造成极大危害。近年来人群通过感染或接种会产生免疫力，但对新的变异病毒株无保护作用。由于感冒病毒的变异非常迅速，而人们对感冒病毒变异所产生的新种系又往往缺乏免疫力，所以感冒的爆发和大流行可能会是灾难性的。[0003]在国内，葡萄糖酸锌制剂大量作为补锌药，用于治疗感冒方面的产品很少，现有南京星银药业有限公司、山东天顺药业股份有限公司等几家生产企业生产的葡萄糖酸锌喷鼻剂，规格15g:0.3g,每瓶120喷，每喷含葡萄糖酸锌2.5mg。喷鼻剂对鼻粘膜刺激性强，患者接受困难。并且有关资料报道，使用葡萄糖酸锌喷鼻剂可能造成永久性失去嗅觉，临床上患者接受困难。[0004]中国专利文件CN1408358A公开了一种葡萄糖酸锌(胶体)喷鼻剂的处方组成，主药为葡萄糖酸锌，因喷鼻剂对鼻粘膜刺激性强，患者接受困难。[0005]中国专利文件CN1100306A公开了一种复方葡萄糖酸锌胶囊、片剂、口含片及其制备方法，主药为葡萄糖酸锌、布洛芬、扑尔敏，加工成胶囊、片剂、口含片，该含片口感苦涩，由于葡萄糖酸锌在口腔内迅速释放锌离子，具有一种特殊味道，含化时味感差，不适应患者的使用。有关国内外报道葡萄糖酸锌直接胃肠道口服治疗感冒疗效不理想。[0006]以上发明技术为复方制剂，含有扑尔敏，并有嗜睡等副作用；因此驾驶员、操纵机器或高空作业人员需慎用。由于以上各种不足，使得现有的葡萄糖酸锌感冒制剂产品在临床应用上受到很大限制。[0007]中国专利文件CN101961321B公开了葡萄糖酸锌糖片制剂及其制备方法，主药为葡萄糖酸锌，将与适当的药用辅料，通过高温化糖、真空熬糖等步骤制成，其剂型为半透明硬糖片，经过口腔含化给药，糖片通过口腔含化，达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。该糖片在一定程度上克服了上述制剂的缺陷，但是有如下几点不足:[0008]1、该发明糖片体积较大，糖片重约4.5g左右，7岁以下儿童含服容易造成危险；
[0009]2、该发明由于该糖片含白糖量较高(约为糖片片重的32.28%)，罹患糖尿病患者无法正常服用；[0010]3、该发明工艺较为复杂，特别是熬糖过程中温度较高，容易造成葡萄糖酸锌以及药用辅料高温条件下的分解，发生化学结构根本性的改变。


[0011]本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗感冒、减轻感冒症状的葡萄糖酸锌口腔喷雾剂及其制备方法。
[0012]本发明的技术方案如下:
[0013]一种葡萄糖酸锌口腔喷雾剂，由以下原料按质量份制成:
[0014]A:葡萄糖酸锌:28~164份；
[0015]B:药用辅料:甘 油10~60份、三氯鹿糖I~6份、甘氨酸9~53份、果味剂10~60份、纯化水1000~6000份；
[0016]C:抑菌剂:苯甲酸钠0.05~0.29份、苯扎氯铵0.05~0.29份。
[0017]优选的，一种葡萄糖酸锌口腔喷雾剂，由以下原料按质量份制成:
[0018]A:葡萄糖酸锌28~120份；
[0019]B:药用辅料:甘油10~44份、三氯鹿糖I~4份、甘氨酸9~39份、果味剂10~44份、纯化水1000~4390份；
[0020]C:抑菌剂:苯甲酸钠0.05~0.21份、苯扎氯铵0.05~0.21份。
[0021]进一步优选的，一种葡萄糖酸锌口腔喷雾剂，由以下原料按质量份制成:
[0022]A:葡萄糖酸锌28份；
[0023]B:药用辅料:甘油10份、三氯蔗糖1份、甘氨酸9份、果味剂10份、纯化水1000份
[0024]C:抑菌剂:苯甲酸钠0.05份、苯扎氯铵0.05份；
[0025]或者
[0026]A:葡萄糖酸锌120份；
[0027]B:药用辅料:甘油44份、三氯蔗糖4份、甘氨酸39份、果味剂44份、纯化水4390份；
[0028]C:抑菌剂:苯甲酸钠0.21份、苯扎氯铵0.21份；
[0029]或者
[0030]A:葡萄糖酸锌74份；
[0031]B:药用辅料:甘油27份、三氯蔗糖2.5份、甘氨酸24份、果味剂27份、纯化水2695份；
[0032]C:抑菌剂:苯甲酸钠0.13份、苯扎氯铵0.13份。
[0033]上述本发明所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
[0034]上述本发明的葡萄糖酸锌口腔喷雾剂的制备方法，步骤如下:
[0035](I)按处方量称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、甘油、苯甲酸钠、苯扎氯铵、三氯蔗糖、纯化水以及调味用的果味剂备用；
[0036](2)在溶解罐中加入葡萄糖酸锌、甘氨酸、甘油、三氯蔗糖与纯化水，开启搅拌，加热升温至60~80°C，使其完全溶解，常温备用；
[0037](3)步骤(2)所得溶液，用0.22μπι滤膜过滤除菌后，输送至已灭菌的罐内，常温备用;[0038](4)在溶解罐中加入苯甲酸钠、苯扎氯铵、以及调味用的果味剂与纯化水，开启搅拌，加热升温至50~70°C，使其完全溶解，常温备用；
[0039](5)将步骤(3)制得的料液与步骤⑷制得的料液混合，搅拌均匀，得澄清液体；
[0040](6)将上述步骤(5)所得的溶液分装于喷瓶中；全检、包装、入库。
[0041]根据本发明，优选的，上述步骤(1)、(2)、(4)、(5)、(6)均在10万级洁净区内条件下实施。
[0042]根据本发明，进一步优选的，一种葡萄糖酸锌口腔喷雾剂的制备方法，步骤如下:
[0043](I)按处方量称取葡萄糖酸锌、甘氨酸、甘油、苯甲酸钠、苯扎氯铵、三氯蔗糖、纯化水以及调味用的果味剂备用；
[0044](2)在溶解罐中加入葡萄糖酸锌、甘氨酸、甘油、三氯蔗糖与纯化水，开启搅拌，加热升温至80°C，使其完全溶解，常温备用；
[0045](3)步骤 (2)所得溶液，用0.22 μ m滤膜过滤除菌后，输送至已灭菌的罐内，常温备用;
[0046](4)在溶解罐中加入苯甲酸钠、苯扎氯铵、以及调味用的果味剂与纯化水，开启搅拌，加热升温至50°C，使其完全溶解，常温备用；
[0047](5)将步骤(3)制得的料液与步骤⑷制得的料液混合，搅拌均匀，得澄清液体；
[0048](6)将上述步骤(5)所得的溶液分装于喷瓶中；全检、包装、入库。
[0049]上述步骤(1)、(2)、(4)、(5)、(6)均在10万级洁净区内条件下实施。
[0050]本发明的葡萄糖酸锌口腔喷雾剂药物制剂，采用葡萄糖酸锌为有效成分，与药用辅料甘油、甘氨酸、三氯蔗糖、果味剂和纯化水，以及抑菌剂苯甲酸钠和苯扎氯铵等，通过升温溶解、搅拌、过滤灭菌、分装制成，所得产品剂型为喷雾剂，其中在本发明中，加入矫味剂甘氨酸，甘氨酸与葡萄糖酸锌中的锌离子络合，在口腔里缓慢释放锌离子，一方面避免了锌离子的金属味感，另一方面临床作用持续缓慢释放锌离子以达到延长药效目的，所以口感好，使人们更乐于服用。经过口腔喷雾给药，使锌离子能够渗入鼻、咽、和鼻窦部敏感组织里与感冒病毒受体结合，使鼻、咽、鼻窦部粘膜里的锌离子形成了一道屏障，阻止感冒病毒在细胞间进一步扩散而达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。
[0051]发明所述的制备方法中葡萄糖酸锌口腔喷雾剂质量可控。
[0052]本发明所述的制备方法中葡萄糖酸锌口腔喷雾剂质量标准如下、但不限以下所述葡萄糖酸锌口腔喷雾剂标准。
[0053]葡萄糖酸锌口腔喷雾剂质量标准
[0054]本品含葡萄糖酸锌(C12H22014Zn)应为标示量的93.0%~107.0%。
[0055]【性状】本品性状为无色或微黄色液体，味甜。
[0056]【鉴别】(I)取本品Iml(约相当于葡萄糖酸锌0.lg)，加水50ml稀释后，加三氯化铁试液I滴，应显深黄色。
[0057](2)本品的水溶液显锌盐的鉴别反应，照《中国药典2010年版二部(附录III)》
[0058]【检查】应符合《中国药典2010年版二部(附录IF)》喷雾剂项下有关的各项规定。
[0059]【含量测定】精密量取本品适量(约相当于葡萄糖酸锌0.35g)，加入水IOml,加氨-氯化铵缓冲液(ρΗΙΟ.0) 5ml，再加氟化铵Ig与铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为蓝绿色，并持续30秒钟不退色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于22.78mg的C12H22014Zn。
[0060]本发明的葡萄糖酸锌口腔喷雾剂制剂安全、高效，质量可控、使用方便，该喷雾剂与已有葡萄糖酸锌感冒药物相比不论是配方、剂型、还是在制备方法中都有显著的独到之处。
[0061]具体为:
[0062]1、本发明的葡萄糖酸锌口腔喷雾剂制剂配方中不含扑尔敏，患者服用后无嗜睡性，适合各种工作环境的人们使用。
[0063]2、本发明中加入矫味剂甘氨酸，甘氨酸与葡萄糖酸锌中的锌离子络合，在口腔里缓慢释放锌离子，一方面避免了锌离子的金属味感，另一方面临床作用持续缓慢释放锌离子以达到延长药效目的；葡萄糖酸锌口腔喷雾剂制剂的剂型为澄清液体，口感好、顺从性强、患者乐意接受，尤其适合于老人和儿童使用。
[0064]3、本发明葡萄糖酸锌口腔喷雾剂通过口腔喷雾，使锌离子能够渗入鼻、咽、和鼻窦部敏感组织而与ICAM-1病毒受体结合，这样鼻、咽、鼻窦部粘膜里的锌离子形成了一道屏障，阻止感冒病毒在细胞间进一步扩散而达到治疗感冒、减轻感冒的症状的目的。
[0065]4、葡萄糖酸锌口腔喷雾剂是多剂量剂型，加入苯甲酸钠、苯扎氯铵抑菌剂，以防止喷雾剂在使用过程中染菌。
[0066]结合葡萄糖酸锌口腔喷雾剂的处方，确定辅料，并对其用量进行筛选。使口腔喷雾剂质量可控，易于工业化生产。
[0067]葡萄糖酸锌口腔喷雾剂应味美可口，易被病人接受，因此口感是一项重要考察指标。本发明以果味剂、甘氨酸作矫味剂，对其用量进行筛选；以口味、外观、成型为标准。结果见表1。
[0068]表1矫味剂用量筛选结果(单位:g)
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