专利名称：透析装置的制作方法本说明书中提到的透析装置在本领域是已知的并且在得到肾衰竭的情况下用于净化血液。清除中等大小的分子(例如肌红蛋白或白介素，也被称为中型分子)在急性肾衰竭期间尤为重要。这样的中型分子具有例如1000至50000Da(道尔顿)的分子量。然而， 在肾衰竭的情况下，清除小分子(即，具有低于IOOODa的分子量的分子)达到预定水平将是足够的。在急性肾衰竭时有效清除中型分子也是必须的。在透析方法之中，血液过滤(血液滤过，hemofiltration)与血液透析 (hemodialysis)之间本质上是不同的。血液透析通过扩散进行物质交换并且由此净化血液，而血液过滤是通过对流运送物质(convective transport of matter)而达到净化。已经证实物质的对流运送对于中型分子的清除率(Clearance)比物质的扩散运送更高，其中清除率为每单位时间所清除的相应物质的体积。在极性肾衰竭期间，相对于血液透析，通常优选血液过滤法。但是血液过滤法与血液透析相比具有一些严重的缺点。因此，在血液透析的情况下，通过过滤被除去的血浆将以代用液(substitute solution)予以置换，其中每小时要消耗约1-8L的代用液。但是通常要求临床医生将这种溶液以4. 5-5L容量袋装的形式运送到进行治疗的地方。另外，在治疗之后，这些袋子必须抛弃，因而产生相当高的劳务支出(工作量，expenditure of work)以及高费用。此外，就血液过滤来说，必须有足够高的血流。患有慢性肾衰竭的患者通常具有所谓的动静脉分流(artherio-venous shunt)，即实现血流介于300-400ml/min的人工通道。 患有急性肾衰竭的患者很少提供有这样的通道，因此血流仅能达到100-200ml/min。在治疗时，对于有效血液过滤所需的血流在这些患者身上通常会引起许多因为血管通道问题的忧虑。因此临床工作人员必须消除这些担忧，由此引起额外的劳务支出。血液过滤的又一个缺点在于对流运送，与血液透析时的扩散交换相比，会更快造成透析过滤器堵塞，这也是所谓的过滤器-阻塞(filter-clogging)。因而，在长时间治疗期间，必须较频繁地更换过滤器，这对于治疗来说又造成更多费用和劳务支出。最后，血液过滤的又一个缺点在于，根据使用的血液过滤器，患者在治疗期间会遭受到比血液透析显著更高的白蛋白-损失(loss of albumin)。另外，血液过滤所需的代用液必须受药品法规约束，实践中局限了涉及个性化护理的多样性。简言之，已证实在血液过滤时，临床医生的工作负荷以及治疗费用非常高，以至于这种治疗过程在实际应用中受到严重限制。为了在耗费少量代用液的同时完成中等分子的高清除率，由此实现低成本和减少的劳务支出，在本领域中已经提出了一些装置和方法。例如根据W02004/082733，已知晓一种血液过滤法，其中两个过滤器布置成级联式形状。由此在第一过滤器中所获得的滤液(filtrate)将在第二过滤器中被再过滤。接着在第二过滤器中所得到的滤液作为代用液在预先稀释(predilution)下再循环到患者的血液。通过在第二过滤器上截留(保留， retain)第一滤液的中型分子，具有减少数量的中型分子的代用液将被供应至血液，确实， 所需要的代用液量因此降低且中等大小的分子的数量减少，但缺点是这样的事实，即由于在过滤前稀释血液导致对于中型分子的操作有效性并非最好的。
因此，本发明的一个目的在于实现一种透析装置，其可以在很少劳务的情况下有效且廉价进行操作，并且即使在低血流下也提供有效地清除中等大小的分子。为了实现这个目的，提出了一种具有权利要求1的特征的透析装置。该透析装置具有透析液回路(dialysate circuit)，该透析液回路包括第一透析器和第二透析器。该第一透析器经由血液供应管线(blood feeding)以及血液再循环管线(recirculation means)而连接至患者的血液循环。该第二透析器包括具有的截断值(cut-off value)为至少500Da的滤膜，而该第一透析器包括具有的截断值比该第二透析器的截断值更高的滤膜。滞留液(渗余物或截留液，retentate)是透析液(dialysate)的一部分，其将被供料至第二透析器并且将不会透过第二透析器中的膜，但将从透析液中被清除并被抛弃。就滤膜而言，根据粒子(或分子)大小，任何流体过滤器的膜意味着适合于过滤掉一部分的液流。因为在该第二透析器处，引入到第二透析器的滤液的量将被分成双流(如将在下文详细说明的)，所以第二透析器也称为透析过滤器。截断值是滤膜涉及其孔径的一个参数。质量超过过滤器的对应截断值的分子将完全不能透过该膜或仅有可忽略的低程度透过该膜。因此，所述的500Da的截断值可以理解为0. 001-0. 005 μ m的过滤器的最大孔径。举例来说，电解质(如Ca、Na、磷酸盐或者类似的离子)具有IOODa数量级的质量。由于第二透析器的截断值显著高于这些电解质的这个尺寸，所以后者将不会被截留在第二透析器中，由此特别提供用于从血流中清除中等大小的分子，如将在下文描述的。可替换地，对于根据权利要求的500Da截断值的定义，也可以根据本发明这样理解在第二透析器的透过液流(permeate stream)中，基于对其的过滤供料(引入到第二透析器的量)，电解质浓度基本保持不变。因此，如将在下文详细说明的，从血流中清除l_50kDa并且最优选5_25kDa的中等大小的分子将逐步从血流中清除。总而言之，血液过滤的前述优点通过所披露的透析装置将被广泛实现，同时避免血液透析的上述缺陷。另外，利用本文披露的装置，由于将滤液在预先稀释下从第二透析器引入到患者的血液中，所以出现避免关于中等分子的操作有效性降低的优点。更确切地说，使用过的滤液将部分地再生并且再用作透析液，由此能够节省新鲜的透析液，这相应地将允许更低的治疗费用。另外，利用根据本发明的装置产生下列优点由于不是直接添加到血液而是在透析液回路中保持循环，因此采用的透析液必需符合医疗器械法的法规要求并且符合与此相关的多样性的益处。因此，根据本发明的两个实施方式，将不需要利用落入药品法范围的代用液。由于对于透析液的不同认证方法，所以可以更快地适应医学上的需求，例如加入磷酸盐等。此外，代用液仅以5L袋装的形式可供使用。相反，根据本发明，可以使用这样的透析液，其可以在线通过浓缩物与水配制，并且可以从中央供应单位供应或者可以在原地以 30-100L的批量提供。此外，所述装置也适用于弱的血流，由此引起更少的与血管通道问题相关的忧虑。这也增加改善的治疗以及减少的劳务支出。由于仅发生少量的对流传质(例如作为所需脱水的一部分)，所以利用这种装置，过滤器将在很长一段时间维持可操作，由此既减少材料废物又减少劳务支出。基于通过本发明装置实现的扩散的方法，将降低患者白蛋白的损失。因而本发明方法将对患者以及操作有效性实现显著改善。在本发明的一个优选实施方式中，为了补偿滞留液流，将新鲜透析液(下文也称为透析液代用品(dialysate substitute))引入到通过过滤而回收的透析液中。如从透析液的流动方向看，透析液代用品的添加可以出现在第二透析器的上游和下游。特别优选的是在体外透析液循环中，在第二透析器的上游加入透析液代用品，因为由此该第二透析器一方面充当用于来自第一透析器的透析液的再生器，而另一方面充当透析过滤器以清除透析液代用品中的细菌以及内毒素的透析液过滤器。相应地该第二透析器具有双重功能，并且另外将作为用于新鲜透析液的消毒过滤器进行操作。由此提高透析液的质量并且可省去额外的透析液过滤器。在透析装置的一个可替换实施方式中，提供了在第二透析器的下游且在第一透析器(3)的上游引入到透析液循环中的透析液代用品的供料。由此将有效利用透析液代用品，因为它将立即引入到第一透析器中而没有在第二透析器中由于过滤而减少它的量。因此，特别有利的是这两种实施方式，其中部分再生的透析液和新鲜透析液共同引入到第一透析器的透析液室(透析液空间，dialysate space)中。由此，如在透析液的流动方向上看到的，在第二透析器的上游供应新鲜透析液提供了重大的益处，因为以这种方式可以省去用于净化新鲜透析液的额外过滤器。该第二透析器额外地承担了净化功能。在又一个可替换实施方式中，提供了代用液引入到血液循环中。其中如在透析液的流动方向上看到的，该引入有利地发生在该第一透析器的上游。这意味着，一定量的代用液将引入到血液中并且将被输送至该透析液回路的第一透析器中，所述量很大程度上对应于第二透析器中的滞留液流出物(retentate effluent)。由于在第一透析器中传送更大的量，所以也改善了血液净化。此外，血液的期望组成由此可以以更加直接的方式进行控制， 并且可选地可以通过额外地施用药物而进行优化。有利地，第二透析器包括具有范围在1000-15000Da并且优选5000-10000Da的截断值的滤膜。此外，第二透析器也可以是具有截断值为15000-20000Da的中通量透析器 (mid-flux dialyzer)。第一透析器可以是具有的截断值为20000-40000Da的高通量透析器(high-flux dialyzer) 0具有截断值为40kDa的透析器也被称为高截断值透析器。以上对于第二透析器提及的数值表示分子量的下限，而对于第一透析器的数值表示清除的上限。这样定义的分子范围将多数从血流中被清除。而小分子(例如电解质)将在较低水平上从血流清除，并且尺寸比上述中型分子还大的分子-例如白蛋白-不会从血流中清除，分子大小的范围可以设置为待清除的白介素或细胞因子或其它分子大小。第二透析器的较大截断值(5000Da或15000Da)提供了其膜阻力不会特别快速地增大并因此必须进行交换。此外，透析装置可以设计成使得透过液流相对于过滤供料的比例大于0. 5并且优选为0. 8+/-0. 1 ；即滞留液流将是第二透析器的50%以及优选地仅为20% +/-10%。以这种方式，循环中大部分的透析液被留下，由此减少透析液代用品的量以及相应地减少上面提及的费用。如之前提到的，透析装置优选地适用于从第一透析器的血流中清除过大比例的高水平的中等分子质量的分子。这些分子能够例如在中型分子(1000-50000Da，以及优选 5000-25000Da)的范围内发现，其中这些分子的清除基于具有较小分子质量，即特别是小于 IOOODa的分子的除去。该第二透析器相对于第一透析器的截断值比率在1 5至1 40的范围内。而且，这个比值可以在1 8至1 12的范围内。两个透析器的截断值的关系很重要，因为有利地，第一透析器的截断值越高，为了避免第二透析器早期堵塞，第二透析器的截断值必须设置为越高。此外，相比于质量低于IOOODa的分子部分，在第一透析器中从血流所排除的质量为15000Da的分子部分可以增大至少20%。通过这种关系，意味着相比于较小分子，增高水平的细胞因子将从血流中清除，因为例如细胞因子具有14-17kDa的质量。在又一个有利的实施方式中，透析液回路具有用于透析液的加热装置。通常在已知的透析过程中，所供应的透析液(或透析液代用品)将被加热至大约血液温度。通常使用碳酸氢盐浓度为35mmol/l的透析液代用品，这比存在于人体血液中的碳酸氢盐浓度 (25-30mmol/l)略高。然而，高碳酸氢盐浓度是不利的，因为它可能与现有的离子(例如Mg++ 或Ca++)发生沉淀。因此，透析液代用品Qw4可以优选引入到透析液循环中。因为其碳酸氢盐浓度较低(优选地在30mmol/l或略高)，所以将会导致从循环的透析液和引入的Qw4产生碳酸氢盐浓度的平均值。如果随后加热该混合物，那么由于该较低的浓度，所以发生沉淀的趋势将被降低。根据图1，加热装置(未示出)可以位于泵附近。因此，Qw4首先供应到透析液回路，然后经由特定部分的导管段进行混合并且最终被加热至所要求的血液温度。本发明参照附图进行详细描述，其中图1至图3分别示出了透析装置的一个实施方式的示意图；以及图4示出了以葡聚糖为例的清除率曲线图。7小的分子将输送至透析液室9中。在操作中，患者连接至透析装置1。患者的血液经由血液供应管线11流入第一透析器3的血液室7，并且经由再循环管线13返回到患者体内。在第一透析器3的透析液室9中，透析液优选地以血流的反方向流入，如由图1的箭头所指示的。在透析期间，上述物质交换在血液与透析液之间发生，透析液随后经由导管 15离开透析器3。该透析液含有将在透析期间从血液循环( 清除的物质。如上提及的，从患者的血液循环中清除中等大小的分子(本文中，在后面也称为中型分子)是特别重要的。在图4的本发明实施方式中，质量为1000至IOOOODa的分子将逐步增多地从血流中清除。在本发明中，质量为IkDa至50kDa或高至70kDa的分子也可以被理解为是中等大小的分子。因此，该透析器被形成为使得中型分子大部分从血液中清除，相应地这些分子也可以扩散到透析液中。透析器3被形成为使其膜相关孔径匹配期望的道尔顿-截断值 (Dalton-Cut-Off value)，其中道尔顿是对应于1. 6601 * l(T27kg的质量单位。因此，第一透析器3的膜提供用于不进入透析液回路％中的超过相应质量阈值的分子。如将在下文详细提及的，第二透析器5将导致以透析液流％的形式再循环到透析液室9中的透过液流^^基本上不含有任何中等大小的分子，即例如质量超过6000Da的分子。 其将具有一定浓度的较小分子。尽管在第一透析器3的两个室中具有低浓度梯度的小分子 (直至IOOODa)，但在这个重量范围内仅少量分子透过该膜。然而，因为透析液流( 中的中等大小的分子的浓度显著低于血液中的浓度，作为结果，这将引起这些中等质量的分子达到浓度平衡。而在质量高于第一透析器3的膜的截断值的高分子质量的情况下，由于膜的透过性而抑制达到浓度平衡。因此导致中等质量的分子优选通过透析装置从血液中清除。例如，透析器3可以形成为高通量透析器，也称为高通量过滤器。根据本发明，也可以使用在本领域也是已知的且具有甚至更高孔径的高截断透析器。作为具有高通量的设定值，可以确定大约30kDa+/-10kDa的截断值并且高截断过滤器(也称为增强中等分子清除过滤器)可以具有40kDa或更高的截断值。根据图1，“使用的”透析液经由导管15从第一透析器3通过作为过滤供料Q入进入到第二透析器5的进入室17。第二透析器5的透过液流Qa (即，透过膜的过滤供料的部分)将作为％引入到第一透析器3中，由此完成透析液回路。不同于根据血液透析的原理优选地以彼此相反方向的两个体积液流(volume stream)发生作用的第一透析器，第二透析器5也可以认为是将过滤供料Q入的液流分成两个液流，即透过液流Qa和滞留液流 Qi^ft的过滤器。例如，如果使用具有的截断值为IOOODa的过滤器，则作为结果，透过液流Q 将基本上不具有任何超过IOOODa的分子，因为它们会被截留在过滤器上并且与滞留液流 Q 出》—起离开第二透析器5并引入至供应装置(supply means) 25，在那里它们将被分别被截留或抛弃。因为以这个方式中型分子在第二透析器5中从透析液回路除去，而较小分子，如低于其截断阈值的分子将被截留，所以第二透析器5引起透析液部分再生。所产生的滤液或透过液流Qa因而具有降低数量的中型分子并且从该过滤室19经由导管23抵达第一透析器3的透析液室9，在那里它将被用作透析流体或透析液。在第二透析器5中已经降低中型分子的数量，在透析液或滤液分别再循环至第一透析器3之后，在血液室7的血液与透析液室9的部分再生透析液之间将形成浓度梯度。该浓度梯度将导致在透析液与血液中的中型分子浓度之间不再存在平衡，使得这将再次增大中型分子穿过该膜的扩散。这种透析液将在透析液回路中再循环至第二透析器5，并且最后部分地再次用作透析液等。从图1能够看出，透析液回路从第一透析器3经由导管15延伸至第二透析器 5，然后又经由导管23返回到第一透析器3。为了将透析液回路内部的(液流)量维持在恒定水平，从透析液回路除去的滞留液流Qi^ft的体积液流必须以透析液代用品Qw4的形式供应，滞留液Qi^ft以及相应地在第一透析器中输送的量的总和由此很大程度上必须对应于透析液代用品Q 4。在患者血液的预期体积去除期间，Qi^ft被设置成大于Q供料。其差异对应于预期的体积去除。在第二透析器5中，过滤比Qa/Q入，即级联输出，即再生的液流)相对于级联输入Ο λ，即向级联过滤器的液体供料)的量的比值为约0.5至1，优选地0.5-0.9。因此， 第二透析器5的滤液Qa在第一透析器3的上游(参见图1)或下游(参见图2、通过透析液代用品Qw4被稀释，使得低分子量分子的百分比在引入第一透析器3的透析液室9期间下降。因此，透析液代用品的引入也产生浓度梯度，其支持低分子量化合物从血液中扩散至第一透析器3的透析液。低分子量化合物的清除因此基本上通过透析液代用品的量进行控制。典型的液流将是100-200ml/min的血流％、透析液代用品Q^w= IO-IOOml/ min(典型地40ml/min)以及第一透析器中的透析液流=100-400ml/min (典型地200ml/ min)。过滤分数 Q 出/Qa= 160/200 = 0.8。在图1的实施方式中，如在透析液流动方向上看到的，透析液代用品Qw4通过供应装置25在第二透析器5的上游引入到透析液回路中。在第二透析器5的上游引入新鲜溶液的优点在于该第二透析器5—方面充当用于第一透析器3的透析液的再生器，而另一方面也充当用于清除可能存在于该透析液代用品Qw4中的细菌和内毒素的透析液过滤器。第二透析器5因而具有双重功能，额外地充当用于透析液代用品Qiiw的灭菌过滤器。此外，可以省去通常提供用于纯化新鲜透析液(即透析液代用品)的过滤器。通过以下实施例，操作模式将变得更加明显从血液中清除发炎媒介物(其具有质量为14-17kDa的质量，如细胞因子)。透析液流％具有明显较低浓度的中型分子，即处于发炎媒介物的数量级，允许这些分子在第一透析器3中扩散到透析液中。当透析液引入到第二透析器5中时，其低截断值(例如IkDa)设置用于发炎媒介物，该发炎媒介物以显著降低的浓度包含在离开第二透析器的透过液流Q 中。该透过液流Q 可以因此在循环过程中再次用作用于第一透析器3的透析液。白蛋白是一种不期望从血流( 中被清除的分子。因为白蛋白具有68kDa的道尔顿分子，所以它仅在第一透析器中被去除临床上的少量(如果该第一透析器具有例如40kDa 的截断值)。参考图2，示出了本发明的又一个实施方式。为免重复，相同之处以相同的标号指示，以便能够参考图1的描述。在图2中，提供有供应装置25，其提供用于将透析液代用品弓I入至透析液回路。不同于图1的实施方式，在图2中，透析液代用品Qw4经由导管23引入，即如在透析液流动方向上看到的，在该第二透析器5的下游。在这个实施方式中，在第二透析器5的下游实现引入。相应地将达到与透析液代用品相关的最大效率，但是第二透析器5作为额外灭菌过滤器的双重功能将被抑制。此夕卜，如能够在图3中看到的，实现将新鲜代用液优选地以后稀释 (postdilution)直接引入患者的血液中，而不是引入透析液代用品Q 4p。st。如在流动方向上看到的，这在第一透析器3下游发生。然而，这将抑制排他地使用不在药品法规定范围内的溶液的优点，因而在改变它的组成方面的多样性较小。可替换地(未示出)，透析液代用品也可以以新鲜的代用液的形式在预先稀释下在第一透析器3的上游引入血液中。此外，该装置可以与全身性抗凝(剂)和局部抗凝(剂)(柠檬酸抗凝剂)一起操作。简言之，能够看出，根据本发明，可以分别实现一种级联透析装置和一种级联透析方法，其中即使在相对较低血流的情况下，也可以达到较高的中型分子清除率。而在传统方法的情况下，尤其是在后稀释下，过滤比率通常局限于20-30%，因为在透析器中将导致产生血液成分的其他浓度，这可能引起血液凝固或其他损害。此外，在传统方法中，在预先稀释的情况下，由于作为剂量的稀释效果将增大而采用的溶液效率将下降。研究已经表明，相比于具有相同方法的血液过滤，使用级联分析可以达到明显增大中型分子的清除。图4示出了通过葡聚糖的透析装置的操作模式的一个实例。在使用葡聚糖的情况下，在宽范围的分子大小上可以同时容易地确定清除。这个测量系列使用200ml/min的血流％且将新鲜透析液的输入(根据图1，在第二透析器的上游)设置为35ml/min。透析液流％改变且为100ml/min、200ml/min或400ml/min。第二透析器5的截断值为lkDa，而第一透析器3的截断值为20kDa。在2至IOkDa的范围内，清除率显著增大，即中等大小级别的分子的液流从血液除去。将这些数据与利用AV600S的血液过滤进行比较，根据图4，该血液过滤在上述中等大小级别没有增大清除率值。该实施例显示了级联透析器的操作的基本模式。不同实施方式的特征可以可选地进行组合。参考标号列表1透析装置3第一透析器5第二透析器7液室9透析液室11血液供料13再循环I5导管17进入室19滤液室21 泵23 导管25供应装置％血流Qd透析液流Q供料透析液代用品Q流出物滞留液流出物Qa透过液流Qa过滤供料。


本发明涉及一种具有透析液回路的透析装置(1)，该透析液回路包括第一透析器(3)和第二透析器(5)，其中该第一透析器(3)可经由血液供料管线(11)以及再循环管线(13)而连接至患者的血液循环，在该第二透析器(5)处提供有用于来自该透析液回路的滞留液流(Q流出物)的流出物并且将该透析液回路中的该第二透析器(5)的透过液流(Q出)引导至该第一透析器(3)。该第二透析器(5)包括具有截断值为至少500Da的滤膜，而该第一透析器(3)包括具有比该第二透析器(5)的截断值更高的截断值的滤膜。