埃索美拉唑药物组合物及其制剂的制作方法【技术领域】。[0002]质子泵抑制剂(PPIs)是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在管腔的酸性环境下，与H+结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁细胞分泌胃酸的最后步骤，是目前作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。[0003]埃索美拉唑，是奥美拉唑的S-旋光异构体，具有代谢优势，较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学性质，半衰期延长至2小时以上，因此药效更高而持久，抑酸能力更强于奥美拉唑和兰索拉唑。[0004]埃索美拉唑的游离碱，熔点低，制备困难，且稳定性差，在25°C /60%RH条件下存储两个月，其总杂质含量增加到1%左右，酸性条件和碱性条件下皆不稳定，因此，通常使用的埃索美拉唑一般为其碱性盐，如钠盐、镁盐、钙盐、锌盐。[0005]市场上出售的质子泵抑制剂一般为肠溶包衣制剂，如埃索美拉唑锶肠溶胶囊，埃索美拉唑钠肠溶片，埃索美拉唑镁肠溶片(商品名耐信)，埃索美拉唑镁肠溶胶囊等。避免质子泵抑制剂在胃酸中破坏，肠溶包衣在保护活性成分的同时也使得质子泵抑制剂的抑酸作用被推迟，不利于及时治疗和解除患者痛苦。[0006]中国专利CN 102078616A公开了一种埃索美拉唑碳酸氢钠组合物，其中埃索美拉唑镁盐20-40mg，碳酸氢钠1100-1680mg以及其他辅料成分结合于一种固定单位剂型，该组合物起效较快，但耐酸性较弱，影响埃索美拉唑在酸中的溶出。

[0007]本发明解决的技术问题:提供一种耐酸性更强的埃索美拉唑组合物及其制剂的制备方法。
[0008]本发明提供的埃索美拉唑药物组合物，包括埃索美拉唑20-40重量份、抗酸剂300-1000重量份和其他药用辅料，所述埃索美拉唑包括埃索美拉唑游离碱、埃索美拉唑盐及对应的水合物中任意形式。
[0009]优选的本发明所述埃索美拉唑盐选自埃索美拉唑钾盐、埃索美拉唑钠盐、埃索美拉唑锂盐、埃索美拉唑镁盐、埃索美拉唑钙盐。
[0010]进一步优选的本发明所述的埃索美拉唑盐为埃索美拉唑锂盐和镁盐。
[0011]最优选的本发明所述的埃索美拉唑盐为埃索美拉唑锂盐。
[0012]优选的本发明所述抗酸剂为400-650重量份。
`[0013]本发明所述抗酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、镁碳酸铝中的一种或多种。[0014]优选的本发明所述抗酸剂为碳酸氢钾和/或氧化镁。
[0015]另外优选的本发明所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或镁碳酸铝。
[0016]另一组优选的所述抗酸剂为碳酸氢钠和/或氢氧化镁。
[0017]为获得埃索美拉唑钠盐，可将奥美拉唑进行拆分获得的埃索美拉唑化合物用NaNH2的非水介质中处理，结晶获得；埃索美拉唑的锂盐，可将旋光纯的钠盐用无机锂盐的水溶液或有机溶剂中处理，沉淀获得。
[0018]本发明提供的埃索美拉唑药物组合物制剂主要为胃溶型制剂，药物在胃中即可溶解，直达病灶，可快速发挥作用。为防止药物在酸性环境中降解破坏，在组合物中加入抗酸剂，抗酸剂为弱碱性无机盐，口服后能中和胃酸，升高胃内PH值，增加质子泵抑制剂的稳定性。
[0019]进一步，本发明提供的埃索美拉唑药物组合物制剂主要为胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0020]本发明提供的药物组合物，埃索美拉唑含量为20-40重量份(以质量计算，下同)，抗酸剂含量为300-1000重量份，优选为400-650重量份。
[0021]在一种优选的实施方案中，埃索美拉唑20重量份,碳酸氢钾250-300重量份,氧化镁160-180重量份；
或者埃索美拉唑40重量份，碳酸氢钾300-330重量份，氧化镁200-220重量份。
[0022]在又一种优选的实施方案中，埃索美拉唑20重量份，碳酸氢钠260-280重量份，镁碳酸铝300-320重量份；
或者埃索美拉唑40重量份，碳酸氢钠280-320重量份，镁碳酸铝320-330重量份。
[0023]另一种实施方案中，埃索美拉唑20重量份，碳酸氢钠500-700重量份，氢氧化镁200重量份。
[0024]本发明所述埃索美拉唑药物组合物用于一般的固体制剂，其所用辅料还可能包含填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂等。填充剂，如:淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等。润滑剂，硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。粘合剂，包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
[0025]进一步，本发明还提供埃索美拉唑药物组合物制备方法，制备方法如下:
将原辅料分别粉碎、过筛；等量递增法将主药埃索美拉唑与一部分抗酸剂混合均匀，少许粘合剂整粒；加入剩余抗酸剂和其它辅料，制粒，整粒，干燥后，制成相应剂型，如压制片剂或装入胶囊。
[0026]优选的制备方法中所述抗酸剂在内加和外加中的重量份比例为2:3。
[0027]与现有技术相比，本发明提供的埃索美拉唑药物组合物及其制剂，具有更好的耐酸性:
(O本发明提供的埃索美拉唑药物组合物，包括埃索美拉唑20-40重量份、抗酸剂300-1000重量份，比现有技术的埃索美拉唑药物组合物耐酸性更强，所提供的埃索美拉唑盐，尤其是埃索美拉唑锂盐和镁盐，相比于埃索美拉唑钠盐具有更好的酸碱稳定性。
[0028](2)本发明制备埃索美拉唑药物组合物的方法，采用内加法和外加法(简称内外加法)混入抗酸剂，使抗酸剂 发挥双重功效，当外层酸中和剂溶解，胃内pH迅速升高至接近中性，为主药埃索美拉唑的释放提供稳定的酸碱环境，一段时间后，内层主药和另一部分酸中和剂一同释放，再次提供保护，内外加法比单纯地将主药与酸中和剂直接混合，酸中和效果更好，可以降低酸中和剂的用量，使得抗酸效果更好，药物耐酸力值更高。。



[0029]图1是比格犬口服受试制剂和参比制剂后埃索美拉唑锂的血药浓度-时间曲线图；
图2是比格犬口服受试制剂和参比制剂后埃索美拉唑镁的血药浓度-时间曲线图。
[0030]以下实施例用于进一步补充说明书，不以任何方式限制说明书 实施例1