检测穴位体表微循环血流的装置制造方法 [0002]市面上个人用血糖检测仪主要仍为手指采血式。此类侵入式的血糖检测仪几乎囊括所有个人用血糖检测仪的市场。但由于在使用上，使用者会受针刺痛感、伤口不易复原、打出血量不足而需重复测试等困扰，糖尿病患者使用意愿不高，进而导致有效检测次数不足，而减损此一监测的临床参考价值。因此以非侵入性的测量方式，对糖尿病患者进行解析侦测的技术，在居家生医电子与远距医疗等领域的发展上，具有重大的应用意义。此外，若能提供有效早期侦测且伤害性小的测量评估方式，不仅将有助于相关照护医疗成本的降低，且也有助于糖尿病侦测相关产品的市场更进一步增大。然而至今尚未有任何产品可以做到兼具非侵入式与连续监测血糖，可了解血糖浓度与人体代谢关系的长时间变化，且兼顾准确、易使用及低成本等条件的重要特性。 [0003]由于光学测量具有非侵入性、使用亲和性高、伤害性低、设备体积小等优点，生医光学测量成为目前生医测量的重要趋势。不过由于身体组织的高衰减、散射等特性、以及人体个体差异等因素，使光信号解析或指标判读不易处理，也因此在慢性疾病侦测与病程监控层面，至今仍无足以应用于人体非侵入测量的技术或仪器。 [0004]光学测量技术曾被应用于周边血流供应状态的评估上。例如可以显微影像方式作微循环血流的评估，其是通过红血球计数的方式进行评估，但仅能局限在少数较薄的组织如指膜、肠系动脉、甲皱微循环及眼球结膜微循环等。但在实际临床应用上，微循环血流测量技术的解析力，至今仍无法有效分辨临床上各种疾病病程演进所带来的血流改变，较实际的应用是应用于体表烧烫伤的病患，监控其皮肤生长回复的状态的类似应用，但对于前述疾病的”早期发现早期治疗”，就无法提供助力了。因此，目前亟需一种有效的检测装置，对于慢性疾病患者与正常个体具有良好的解析能力，以期能够有效应用于此类疾病的早期检测。
[0005]本发明的一方面提供一种检测穴位体表微循环血流的装置，其包含穴位定位器、生物光学血流检测装置和信号分析处理器。穴位定位器包含一光学探头位于穴位定位器之中，穴位定位器用以使光学探头大致对准并接触受测者的穴位体表。生物光学血流检测装置用以通过光学探头撷取受测者的穴位体表的微循环血流信号，其中生物光学血流检测装置为激光都卜勒血流计或光体积变化描述波形装置。信号分析处理器用以接收并分析微循环血流/[目号。
[0006]根据本发明一实施方式，装置还包含基准定位器和间距固定器。基准定位器用以接触受测者的关节体表，关节体表邻近受测者的穴位体表。间距固定器的相对两端分别连接基准定位器及穴位定位器。
[0007]根据本发明一实施方式，穴位为太溪穴或三阴交穴，且关节体表为足踝尖。
[0008]根据本发明一实施方式，基准定位器具有一开口，用以大致对准并容置足踝尖。
[0009]根据本发明一实施方式，生物光学血流检测装置为激光都卜勒血流计，信号分析处理器用以将微循环血流信号转换为至少一特定频带的总能量值，特定频带的频率范围为约 0.0095 至约 0.021Hz、约 0.021 至约 0.052Hz、约 0.052 至约 0.145Hz、约 0.145 至约 0.6Hz或约0.6至约1.6Hz。
[0010]根据本发明一实施方式，穴位为太溪穴，装置用以早期侦测糖尿病。
[0011]根据本发明一实施方式，穴位为三阴交穴，且装置用以早期侦测多囊性卵巢症。
[0012]根据本发明一实施方式，装置还包含电极贴片及生理信号放大器。电极贴片用以黏贴于受测者的体表上。生理信号放大器用以通过电极贴片撷取并放大受测者的心电信号。
[0013]根据本发明一实施方式，生物光学血流检测装置为激光都卜勒血流计，信号分析处理器还用以接收并分析心电信号，以计算出延迟时间(Foot Delay Time，FDT)。
[0014]根据本发明一实施方式,穴位为合谷穴。
[0015]根据本发明一实施方式，装置还包含一弹性套件用以定位穴位定位器。




[0016]图1是显示依照本发明一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置的功能模块图；
[0017]图2是显示依照本发明一实施方式的固定穴位定位器于合谷穴的示意图；
[0018]图3是显示依照本发明另一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置的功能模块图；
[0019]图4A-图4B是显示依照本发明一实施方式的穴位定位器、间距固定器和基准定位器的上视与侧视示意图；
[0020]图4C是显示依照本发明一实施方式的固定穴位定位器于太溪穴的示意图；
[0021]图5是显示依照本发明又一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置的功能模块图；
[0022]图6是显示依照本发明实验例I于各频带下的相对能量比例的关系图；
[0023]图7是显示依照本发明实验例I的延迟时间的关系图；
[0024]图8是显示依照本发明比较例I于各频带下的相对能量比例的关系图；
[0025]图9是显示依照本发明实验例2于各频带下的相对能量比例的关系图。


[0026]以下将以附图揭露本发明的多个实施方式，为明确说明起见，许多实务上的细节将在以下叙述中一并说明。然而，应了解到，这些实务上的细节不应用以限制本发明。也就是说，在本发明部分实施方式中，这些实务上的细节是非必要的。此外，为简化附图起见，一些已知惯用的结构与元件在附图中将以简单示意的方式显示。
[0027]本发明的一方面提供一种检测穴位体表微循环血流的装置。图1是显示依照本发明一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置10的功能模块图。装置10包含穴位定位器110、生物光学血流检测装置120和信号分析处理器130。
[0028]穴位定位器110包含一光学探头112，其位于穴位定位器110之中。穴位定位器110用以使光学探头112大致对准并接触受测者的穴位体表SI。穴位例如可为太溪穴、三阴交穴或合谷穴，但不限于此。较佳的是，穴位及其附近的体表是平坦的，以利穴位定位器110将光学探头112直接固定于穴位体表SI上。例如可将光学探头112以黏贴的方式固定于穴位体表SI上。
[0029]在另一实施方式中，装置110还包含一弹性套件，用以定位穴位定位器110。举例而言，如图2所示，弹性套件180为一手套，其具有一贯穿开口(未标示)位于对应合谷穴的位置上。此贯穿开口用以容置穴位定位器110，使受测者的手部在套上弹性套件180之后，可将穴位定位器110放置于贯穿开口中，让其中的光学探头112能够直接定位在合谷穴的体表上。在其他实施例中，弹性套件的形状和贯穿开口位置可根据受测穴位作适当的变化，而不限于上述例示者。
[0030]请回到图1，生物光学血流检测装置120用以通过光学探头112撷取受测者的穴位体表SI的微循环血流信号(如微循环血流量、血液体积变化量)。生物光学血流检测装置120可直接连接光学探头112。生物光学血流检测装置120可为激光都卜勒血流计(LaserDoppler Flowmetry, LDF)或光体积变化描述波形(photoplethysmogram, PPG)装置。
[0031]激光都卜勒血流计的原理是利用光学方式，以光纤的光学探头112将激光射入皮肤，受照射的组织将产生两种散射光，一种是光照射到静态组织产生的散射光(频率无改变)，另一种是光照射到动态组织(如红血球)。在光照射到动态组织的情况下将发生都卜勒效应的散射光(频率会改变)。光源感测器会将散射光吸收后转换成电信号，送至激光都卜勒血流计内部做强度运算，最后的运算结果即为测量部位当下的血流变化。测量到的参数可为血流量(Flux)、散射光源强度(DC)和温度(Temp)。血流量信号代表单位体积内移动中的红血球。散射光源强度信号代表激光光源打到红血球后，经由散射后所接收到的直流信号。温度代表光学探头与皮肤接触后所测得的体表温度。
[0032]光体积变化描述波形装置的测量原理是利用带氧血红素的特性，当血压增大时，动脉管径增大，导致光透射路径变长，光衰减量增大，进而使PPG信号下降。因此可利用PPG信号评估微循环血流的状态。
[0033]信号分析处理器130用以接收并分析微循环血流信号。信号分析处理器130的处理平台可为信息处理服务器，用来提供信号处理分析的功能，例如为服务器、工作站、桌上型电脑、笔记型电脑等。在生物光学血流检测装置120为激光都卜勒血流计的实施方式中，以频域分析而言，信号分析处理器130可利用连续小波转换法(continuous waveletanalysis)，将微循环血流信号经过转换后在某些特定频带上的能量频谱密度进行强度累力口，而得到特定频带的总能量值。在一实施方式中，特定频带的频率范围为约0.0095至约
0.021Hz、约 0.021 至约 0.052Hz、约 0.052 至约 0.145Hz、约 0.145 至约 0.6Hz 或约 0.6 至约 1.6Hz。
[0034]图3是显示依照本发明另一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置20的功能模块图。装置20与装置10的差异在于:装置20还包含间距固定器140和基准定位器150。间距固定器140的相对两端分别连接基准定位器150及穴位定位器110。基准定位器150用以接触受测者的关节体表S2，此关节体表S2邻近受测者的穴位SI。如此一来，可利用关节体表S2作为基准点，精准地将位于穴位定位器110内的光学探头112定位在受测者的穴位体表SI上。
[0035]图4A-图4B是显示依照本发明一实施方式的穴位定位器110、间距固定器140和基准定位器150的上视与侧视示意图。如图4A-图4B所示，穴位定位器110的形状为空心圆柱，贯穿开口(未标示)是用以容置光学探头112，使光学探头112的外侧表面紧靠开口侧壁，以将光学探头112稳固地固定于穴位定位器110之中。间距固定器140用以维持固定的间距，以确保穴位体表定位的精准度。基准定位器150具有一开口 150a，用以大致对准并容置关节。穴位定位器110和基准定位器150可利用弹性可变形的材质制成。在本实施方式中，穴位例如为太溪穴或三阴交穴，且关节体表为足踝尖。举例而言，如图4C所示，基准定位器150可容置并黏贴足踝尖，再依据间距固定器140，将穴位定位器110和光学探头112黏贴于太溪穴的体表上。如此一来，可使光学探头112精准地定位于太溪穴的体表上。但因受测者的体型差异，使得穴位体表与关节体表之间的间距也不尽相同。为此，可调查受测族群的身高与间距之间的关系，再制备不同长度的间距固定器140，使后续的受测者可依照其身高，选用合适长度的间距固定器140。
[0036]图5是显示依照本发明又一实施方式的检测穴位体表微循环血流的装置30的功能模块图。装置30与装置10的主要差异在于:装置30还包含生理信号放大器160及电极贴片170。生理信号放大器160用以撷取并放大受测者的心电信号，再将此心电信号传输至信号分析处理器130。上述心电信号是记录每次心脏在跳动期间因为微弱电脉冲让心肌内外产生的电位差，其信号范围为0.05Hz至100Hz，振幅大小仅I?10mv，故需经过生理信号放大器160将信号放大。在一次心跳中包含P、Q、R、S和T波,在一实施例中,抓取心电信号中的R波来分析。这是因为R波峰值通常处于心电信号的峰值，故利用R波抓取心跳间隔较不易受到杂讯干扰。电极贴片170用以黏贴于受测者的体表S3上。具体而言，电极贴片170的接法可参照传统艾氏定义的三导程。在一具体实施例中，是参考第二导程进行测量，也就是将电极贴片170分别黏贴于右手和左脚上。此外，在本实施方式中，生物光学血流检测装置120连接生理信号放大器160，以提高微循环血流信号的解析度。
[0037]在生物光学血流检测装置120为激光都卜勒血流计的实施方式中，信号分析处理器130接收并分析微循环血流信号及心电信号，以计算出延迟时间(Foot DelayTime, FDT)，其是指血液从心脏端输出至末端血管的延迟时间。此延迟时间可作为评估微循环血流特性的重要参数。此外，以时域分析而言，微循环血流信号及心电信号还可计算出平均血流量(DCflux)、平均血流量的变异参数(DC_CV)、平均血流波形面积(ACflux)、平均血流波形面积的变异参数(AC_CV)、延迟时间的变异参数(FDT_CV)、末端血管的血流从最低灌流量到最高峰的时间(Foot Raising Time，FRT)、末端血管的血流从最低灌流量到最高峰的时间的变异参数(FRT_CV)、末端血管小开口的开启时间(Pulse Width, PW)或开启时间的变异参数(PW_CV)等参数。
[0038]在其他实施方式中，还可设置信号连接器(未绘示)和模拟数字转换器(未绘示)于生理信号放大器160和信号分析处理器130之间。信号连接器用以接收微循环血流信号和心电信号，并将信号传输至模拟数字转换器。模拟数字转换器用以将微循环血流信号和心电信号转为数字信号，并将此数字信号传输至信号分析处理器130，供信号分析处理器130进行运算。
[0039]重要的是，经由发明人研究发现，本发明所提供的装置具有良好的解析能力，可应用于早期侦测末端血管床中血流供应异常的疾病，如糖尿病和多囊性卵巢症。下述将详细说明为何此装置可应用于早期侦测糖尿病或多囊性卵巢症。
实施例
[0040]以下列举数个实施例以更详尽阐述本发明的方法，然其仅为例示说明之用，并非用以限定本发明，本发明的保护范围当以所附的权利要求书所界定的范围为准。
[0041]A.应用于早期侦测糖尿病
[0042]实验例1:测试位置为太溪穴
[0043]实验例I用到的仪器有激光都卜勒血流计(Laser Doppler Flowmetry,型号:moor VMS-LDF)、生理信号放大器、信号连接器、模拟数字转换卡(ADC)和电子血压计。
[0044]激光都卜勒血流计的光源波长为400至700纳米，可测量深度为I至2毫米，光源最大光率为6mW，光纤孔径为0.5毫米，仪器最大取样频率为40Hz，每一通道分配两个输出接头，可输出OV至5V的模拟信号。可测量到的参数包含血流量、散射光源强度和温度。
[0045]生理信号放大器在给予辅助电路与电源供应后即可撷取心电信号。在测试中主要是抓取R波来分析。心电图接法是以传统艾氏定义三导程中的第二导程进行测量，也就是以右手与左脚黏上电极贴片的测量方式进行测量。
[0046]为了让信号能顺利传到电脑，仪器经由BNC线连接至信号连接器，在输入端由8个通道(Channel)汇整成37个引脚(pin)的接脚，再由输出端37个引脚的母-公插头连至模拟数字转换卡(即模拟数字转换器)。信号连接器的外壳为铁盒，其可减少杂讯干扰。并在信号连接器的内部以铝箔纸与多芯线来隔离外来电磁波，以有效保留信号强度。
[0047]测试过程中所得的模拟信号，经由模拟数字转换卡转换成数字信号，再于电脑(即信号分析处理器)中进行运算。在此使用的模拟数字转换卡型号是ADLINK PC1-911DG，其输入电压为±10V，最大取样频率为ΙΟΟΚΗζ，最高解析度为12Bits，且其支援16组模拟信号输入，16个数字信号输入/输出。同时，此张模拟数字转换卡提供C/C++及LabVIEW的函数库。
[0048]本测试所用的电子血压计为Rossmax公司所生产的MG150f手臂型电子血压计,其是用以了解受测者在测试前后是否是处于安定的条件下进行测试。这是因为当心跳或血压不正常时可能会影响实验数据结果的正确性。
[0049]为了减少其他有可能影响测试的因素，与增加测试数据的可靠性，故受测者必须空腹满八小时，环境温度为约22°C，黏贴位置必须没有伤口和瘀青。然后，测量受测者的血压心跳两次，间隔五分钟，看是否符合正常值(正常收缩压110至130毫米汞柱，舒张压70至90毫米汞柱)。若在前后两次测量出的数据中，血压在± 10以内，心跳在± 5以内，即可将激光都卜勒血流计的光学探头与ECG电极贴片黏贴至测量位置，并开始进行测试。
[0050]首先，将激光都卜勒血流计的光学探头黏贴于受测者的太溪穴上，ECG电极贴片黏贴于受测者的右手前臂内侧与左小腿肚上。在此步骤中，是将基准定位器先固定于受测者的足踝尖上，并依此位置及间距固定器确认受测者的太溪穴位置，再将穴位定位器中的光学探头固定于太溪穴的体表上。随后确认微循环血流信号与心电信号是否有正确地经过模拟数字转换卡传入电脑，在确认信号无误后即开始进行20分钟的连续生理信号撷取。
[0051]受测者分为实验组与空白组。实验组为糖尿病患者，空白组为正常人(共27位)。在糖尿病患者的组别中又细分为A、B和C组。A组共有40位患者，其在口服150cc浓度为50%的葡萄糖水前，血糖值大于126mg/dl，或口服150cc浓度为50%的葡萄糖水后两小时的血糖值大于200mg/dl或糖化血色素(HBAlC)大于等于6.5%。
[0052]B组共有30位患者，在口服150cc浓度为50%的葡萄糖水前，血糖值介于10mg/dl至125mg/dl,或口服150cc浓度为50%的葡萄糖水后两小时的血糖值介于140mg/dl至200mg/dl或糖化血色素介于5.7%至6.4%。
[0053]C组共有19位患者，在口服150cc浓度为50%的葡萄糖水前，血糖值小于10mg/dl,或口服150cc浓度为50%的葡萄糖水后两小时的血糖值小于140mg/dl或糖化血色素小于等于5.6%。但有其他类似糖尿病并发症者。
[0054]将激光都卜勒血流计撷取的微循环血流信号通过连续小波转换法，转换为频率与能量的关系图。再计算各个频带(FRl:约0.0095至约0.021Hz ；FR2:约0.021至约 0.052Hz ；FR3:约 0.052 至约 0.145Hz ；FR4:约 0.145 至约 0.6Hz ；FR5:约 0.6 至约
1.6Hz)的总能量值,并对各总能量值进行正规化，以获得相对能量比例(Relative EnergyContribut1n, REC)。
[0055]再将相对能量比例以paired-t test方式检定，取得平均值以及标准差，其结果请参照图6。在图6中，☆符号代表P_value〈0.05,意指实验组与空白组之间具有显著差异。如图6所示，在FR1、FR3、FR4和FR5频带中，A、B和C组(实验组)与空白组的总能量值之间具有显著差异。在FR2频带中，A和B组(实验组)和空白组的总能量值之间具有显著差异。此测试结果证实于特定频带下的总能量值的确可应用于早期侦测糖尿病。
[0056]另一方面，利用激光都卜勒血流计撷取的微循环血流信号，在心电信号的R-R区间内找出血流量的最低点，计算此低点与低点前一个R波位置的时间差，其即为血流从心脏端输出至末端血管的延迟时间(FDT)。再将延迟时间以paired-t test方式检定，取得平均值以及标准差，其结果请参照图7。在图7中，☆符号代表P-value〈0.05,意指实验组与空白组之间具有显著差异。如图7所示，A、B和C组(实验组)与空白组的总能量值之间皆具有显著差异。此测试结果证实延迟时间的确可应用于早期侦测糖尿病。于实际应用中，为了详加确认受测者是否罹患糖尿病，可综合应用上述特定频带的总能量值及延迟时间等参数一起进行判读，以提高判读上的准确率。
[0057]比较例1:测试位置为太溪穴上方两厘米处
[0058]比较例I所使用的仪器及分析方式与实验例I相同，故在此不赘述。与实验例I之间的差异在于比较例I的测试位置为太溪穴上方两厘米体表处。在比较例I中，实验组仅取实验例I中的B组。请参照图8，其为B组(实验组)和空白组于各频带下的相对能量比例关系。如图8所示，B组和空白组之间不具有显著差异，代表此方法应用于非穴道处并无法判读出受测者是否有罹患糖尿病的可能性。
[0059]B.应用于早期侦测多囊性卵巢症
[0060]实验例2:测试位置为三阴交穴
[0061]实验例2所使用的仪器以及分析方式与实验例I相同，，故在此不赘述。与实验例I之间的差异在于，实验例2是测试三阴交穴。受测者分为实验组与空白组，且经期后三天内不进行测量。在受测者之中，怀孕者被排除在外。实验组的受测者的卵泡数目大于等于10，或卵泡总面积大于等于140平方毫米。空白组为不吸烟者，没有明显的疾病且过去没有妇科疾病历史，并且在测试前三天内未服用任何药物。
[0062]类似于实验例1，将激光都卜勒血流计撷取的微循环血流信号通过连续小波转换法，转换为频率与能量的关系图。再计算各个频带的总能量值，并对各总能量值进行正规化，以获得相对能量比例。再将相对能量比例以paired-t test方式检定，取得平均值以及标准差，其结果请参照图9。在图9中，*符号代表P-value〈0.05，代表实验组与空白组之间具有显著差异。如图9所示，在FR3和FR5频带中，实验组与空白组的总能量值之间具有显著差异。在FR3频带中，实验组的相对能量比例明显低于空白组。在FR5频带中，实验组的相对能量比例明显高于空白组。此测试结果证实于FR3和FR5频带下的总能量值可应用于早期侦测多囊性卵巢症。
[0063]由上述结果可以了解，本装置可用以早期侦测糖尿病，侦测穴位为太溪穴，且特定频带较佳为FR1、FR3、FR4和FR5频带，更佳为FRl和FR5频带。另外也可利用延迟时间进行判定。另一方面，本装置还可用以早期侦测多囊性卵巢症，侦测穴位为三阴交穴，且特定频带较佳为FR3和FR5频带。
[0064]虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视所附的权利要求书所界定的范围为准。