专利名称：基于血流动力学的预测自适应推药装置的制作方法世界卫生组织第18届国际抗癌症联盟大会上发表的一项研究报告称，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。癌症已成为新世纪人类的第一杀手，并将成为全球最大的公共卫生问题。为应对上述严峻形势，报告呼吁各国制订反癌症的全国计划和具体实施方案。各国如能充分利用全球现有的知识和技术，尽可能实施最佳手段对癌症进行预防和治疗，每年可挽救数百万、甚至近千万癌症患者的生命。中国癌症的总发病率目前正处于上升阶段，比20年前死亡率上升了四.4%。如今，全国平均每5个死亡人口中，就有一个死于癌症。目前，临床上对癌症的治疗，普遍采用的是经血管介入注药的化学疗法，即在数字减影X光机(DSA)的监控下穿刺、插管，将导管引入给肿瘤供血动脉分支入口，在导管入口端推注化疗药。该方法最先用于心血管疾病，以后很快应用到神经系统、肿瘤等全身各部位多种疾病诊断与治疗。在我国介入治疗用于肿瘤特别多，已占介入治疗大部分，已成为肿瘤综合治疗中一种常用的疗法。介入方式也从血管性介入到肺动肺介入、支气管动脉介入，腔内介入，肿瘤内直接介入。当前临床上经血管介入推药时，普遍存在着只关注肿瘤病灶、癌细胞，因而采取了以消灭癌细胞为目标，用简单手推式注射器进行大剂量、高速灌注的攻击性推药化疗。这种传统手工推药方式，一但药液进入血管，即跟随血管内血液流动方向流向全身各部，仅部分进入病变肿瘤血管，其结果是，敌我不分，既杀了癌细胞，也杀了正常细胞，造成瘤虽去人亦死亡的“同归于尽”的结局，这不能不引起我们对这种推药方法的深刻反思。因而在近几年来的介入治疗学术会议上，就有诸多专家疾呼“再不能以牺牲肝功能来换取对肝癌的治疗，而应辩证地看待问题，以最小的代价，获取最大程度的缩小肝癌体积，控制生长速度。要使目标定位在提高生存质量，减轻痛苦和延长生命方面”。世界卫生组织癌症化疗专业委员会也指出“化疗遇到了异常的困难，要做到不伤害健康组织，去杀伤各种类型的癌”。临床介入治疗医生也发现“到目前为止，还没有一种治疗肿瘤方法的效果很理想，有定论的成功经验介绍也末见有报道，而众多的介入治疗方法中又缺乏随机性的比较研究，现有的比较性研究中病例数目又不足，更无临床大组病例的比较研究，希望加大这方面的研究力度，对现有的治疗方法进行深入研究”。鉴此，发明者在1999年，以“血管性介入治疗中的血流动力问题研究”为题立项， 获得了国家自然科学基金资助。定性分析了多种注入药液方式下的灌注率。接着用数值模拟方法，研究了脉动血流速度、药液浓度分布以及总的有效灌注率、动脉血流和药液传输的基本规律、血液和药液传输所呈现的独特的局部血流动力学现象和介入治疗的血流动力学机理。2002年以“血管性介入治疗中(后)的并发症问题研究”为题立项，获得高教部博士学科专项基金资助，用图像分析方法定性分析了小分支动脉不同内径、不同开口位置的三维“自然”灌注区的大小和形状。之后又用体外脉动流全循环模拟系统(含弹性透明介入支气管动脉)，定量研究了不同介入点位、多种注药方式下，实时在线检测进入分支血管药物的有效灌注率。上述一系列的研究结果与众多临床医生感悟(经验)到的“缓慢、均勻、自然、适量 、精确灌注”方式，有趋势相关性。于是在2007年，发明者又以“介入治疗中药物注入的基于血流动力学的预测与控制方法研究”为题立项，也获得了国家自然科学基金资助，经大量的体外脉动流模拟实验、动物实验和定量测试，考证了其有效性、安全性和可用性，这就为本发明的提出奠定了坚实的理论基础和实验基础。
本发明是基于受治病员是一个具有生命活力的自适应封闭系统，任何外部施加的控制，受试体都会作出反应，以保持自身的平衡。且各个体的反应也不一样，其变化呈非线性，多样性特征，常称生物个体差异性。鉴此，任何想通过外部向病员施加“控制”(注药) 时，都应考虑受体的自我调节功能，否则不是事倍功半，就是适得其反。基于生物体独具的这种特性，发明者提出一种新的理念，研制了一台基于受试病员血流动力学参数的智能型预测自适应自动推药装置。以解决经血管介入给药中，依靠手工推药无法实现与受治病员心动周期同步、定时、定量、定速给药的难题。该装置，在在线实时检测病员的血压波、综合患者的病征参数和医生的治疗方案等信息的基础上，会自动为受治病员制定一种推药摸式，当手术导管引入就位后，医生只需给出启动信号，系统会根据医生的手术方案，并综合病员体病征参数和在线实时检测到的血压、心率参数，自动进入最优流程化自动推药。在推药过程中显示器在线向医生提供病员体血压波形、进药量、进药速度、预测结束时间等信息。推药途中，医生发现病人病情变化需要调整，只需指令该仪器按医嘱选择新的推药模式推药即可。若受试体血压出现异常或推药通道受阻，即发出报警信号等候医生处置。手术结束，打印全程治疗参数，数据存挡备查。本发明所述预测自适应自动推药装置，由微机系统、多功能接口模板、血压传感器、弱信号放大器、微控制器系统、微推进器和医用注射器等功能单元构成。(1)微机系统微机系统(简称微机)，是实现人机间信息交换平台，配有高速CPU、传输总线、缓存、硬盘和输入输出设备、网卡、WIND0WSXP操作系统等，构成一个完整的微机系统。该系统预置存储实现本发明的基础数据和四个功能组件代码，构成一个在线检测、显示和实时控制系统。(a)在线测血压组件用于实时检测并放大患者的血压波形，经滤波、去噪处理后，解算出血压波周期、心率、 周期中的时相和收缩期与舒张期起始时刻。(b)预测控制组件依据解算出的心动周期及周期中的时相参数，预测在下一心动周期中推出的药液进入血管分支入口处的时相；预测提前启动微量注射系统的时间；生成推注模式(间断推或连续推、高速推或慢速推、单次推药量和单次推药时间)选项，供医生选用。(C)驱动微推注组件编制实现驱动微推注各项功能的驱动代码、中央处理器与智能芯片的接口代码、中断服务处理代码等底层驱动执行软件。支持手动设置参数，显示工作状态，故障报警。(d)操作流程、显示组件编制图形显示界面、提取病员体诊数据、医生手术方案、输入基础信息数据、数据存挡管理、数据保存和功能扩展等的执行流程和实现上述组件(在线测血压、辩识血压周期、心率及时相、微推注实时控制)功能的执行流程图形界面，方便非专业技术人员操控。图2为图形显示界面，图中随心动周期变化的波形曲线为取自患者动脉的随心动周期变化的血压波形(Q1)。长竖直线(Q2)是在实测压力波形曲线读入的过程中微机识别到的收缩期的起始时刻标志线。短线(Q3)为收缩期始点标志线，与长竖直线紧贴短竖直线(Q4)是预测得到的当前心动周期的下一心动周期舒张期起始时刻。从图中可见对时相判别相当准确。(2)多功能接口卡
多功能接口卡，是构建微机系统中的中央处理器与患者生理信息和控制微推注药液的传输通道；完成采集患者血压模拟信号、并滤波、放大、模数转换，再上传中央处理器。患者血压模拟电信号，可选择单端或双端方式，输出模拟信号，可选择电压或电流输出方式及不同的量程；还提供A/D芯片完成模拟信号到数字信号的转换信息、多种采样方式(采样频率、同步、异步)选择、多种A/D转换启动方式、多种转换状态标志信息；还备有M路TTL可编码输入、输出功能和三路16位字长的计数/定时器以及10兆赫基准时钟，以便将转换结果实时上传中央处理器或下发到前端受控设备。主要包括以下部分。PCI总线控制器，为实施公用信号传送管理的芯片。通过与各模块的连线实现模块间或设备间相互传送信息(在本装置中，PCI把CPU与患者相连的血压传器感提供的信息和向微量推注泵发送注药命令的信息连接了起来)。该模块不依赖任何CPU，有很好的兼容性的现代总线控制器，并支持高速缓存、多处理机、自动配置等功能，以提高微机系统的数据传输能力和更强的智能。传输速率达133 (MB/S)，总线宽度32位，可多路复用。4K采样FIFO(先进先出)模块，为集成化的FIFO缓存器芯片，有独立的输入输出， 且时钟不相同，但进出数据有序。最适于实时性要求高，连续长时间采数领域。时钟、计数/定时器，为CPU和与患者相关的检测诊断设备、微量推注器等受控设备，提供实时实钟，实现定时检测、扫描、中断、显示，或定时、延时控制。通道扫描逻辑芯片和16路单端(8路为双端)芯片，用以实现CPU通过发送带有不同地址编码指令，就能实现与患者相连的多个检测设备或控制设备间传递命令，实现在线检测和实时控制。在采集与患者相连的血压传感器输出的血压波数据时，无论是以单端或双端形式提供，都能被CPU取走，以适应不同形式的外部模拟信号都能通过该接口芯片而进入CPU，使操作灵活，编码简单。可选单端或双端方式输入模拟信号。输出模拟信号可选择电压或电流输出方式及不同的量程。16位TTL可编程输入、输出接口芯片，用于直接并行传送数据，如输出设备等。由于微机总线上的数据都是并行传送的，很多的外部终端设备也用此方式与计算机相连，是一种通用接口。有编码简单，传输速度快的特点。12位A/D控制器、A/D触发逻辑和A/D、D/A转换芯片，实现模拟信号到数字信号和数字信号到模拟信号的转换，采用逐次比较方式进行A/D转换。程控增益及放大器(D-7)，用于第二次放大患者的受测模拟信号，此处引入程控增益放大功能，是解决患者不同类别生理信息的幅值差异大的问题(如心电有毫伏，而脑电， 神经电信号一般在微伏)。有此功能，强弱信号均可输入进行转换，使用方便，又大大降低了接口模块的成本。中断请求控制逻辑芯片，用于系统出现紧急情况时，可暂停正在执行的任务，立即转入外部请求中断源来的任务，转而去执行新的更紧迫的任务(如停电)。对接口而言，有了中断功能，CPU无需花时间经常去查询是否有外部事件要处理，就可集中时间继续做正在做的事件，直到接口转来需要服务的中断请求为止(如健盘中断停机一样)。在实时控制、实时采数系统中，时间事件申请中断，就很快会得到CPU的响应，十分有用。在实施“在线”检测、实时自动给药过程中，CPU要不断采集病员体的血压波形，经分析处理求得心动周期和时相，再综合其它参数和医生的注药方案，获得注药模式，随即发出控制命令启动电机注药，循环往复直至推完药。期间有多次输入/输出信息需通过多功能接口来传送。所谓程序化注药，就是按发明者设计的编码流程执行相应的命令，其中输入/输出命令就需要多功能接口的支持，才能完成在线测量与控制。鉴此，若增加或修改编码，就能改变注药方式，也可新增注药方式，给该装置斌与新功能而无需添加设备。(3)血压传感器
血压传感器由敏感件和转换件构成。前者用于识别患者的血压变化，因直接与授体接触，应不能干扰或妨碍患者生命活动，也不能终止与被测信号无关的生命活动，把它们排除在外，所以与对患者直接接触的传感器无论是材料、体积、消毒、供电都有特殊要求。后者用于把压力物理量转换为电量。本发明选用国产医用半导体压阻式微型血压传感器，当血压作用于传感器入口端硅膜片上时引起变形，导致材料晶格间电子、空穴改变，使禁带宽度改变，引起晶体间电阻率变化，即压阻效应，置于电桥桥臂上硅膜片使桥失去平衡，与电桥相连的放大电路，将阻值变化转换为电压变化并放大。另外，血压在一个心动周期中波动大，既有很多高频成份， 也有直流成份(舒张末期)，因此，要求血压传感器应有较宽的频率响应范围，且无非线性相位移及温漂和时漂。(4)高品质前置放大器
血压传感器输出的电信号很弱，并伴有多种噪声(如器件热操声，肌体噪声)通过长线电缆连接于多功能接口卡输入端，经多路选择逻辑选择后，送去滤波、去噪后还需由程控增益放大器放大到A/D转换电路要求的范围，由单/双端极性选择后，才能进入A/D转换器转换，转换完成，等待中央处理器来取数。前置放大器中Rl R4四个硅片按惠登电桥形式连接(如图3所示)，用于敏感生理压力信号检测。在设计上，在初始状态时，R1=R2=R3=R4=0, 电桥平衡，输出为零；承受生理血压作用时R1、R4同步增加或减小，R2、R3同步减小或增加。 桥臂上四个单晶硅薄片阻值变化引起电桥输出电压变化。该电压由前置放大器初步放大。 放大器采用差分对管放大电路，该电路不仅放大倍数大，同时还有较好的温度稳定性和抗干扰能力。桥路输出随血压脉动变化的电压信号送到两个差动对管Tl和T2的基极，经放大器放大后取两管集电极之差。
(5)微控制器系统
由双芯片程控逻辑组成。执行微机中央处理器下传的命令，负责根据微机的指示进行相应模式的推注控制与显示，并能接受本地按键的直接控制。该系统结构如图4所示。微控制器首先需要通过串口接受微机传来的药液推注模式的设置(连续推注或在心动周期预定时相推注)以及推注参数(推注速度，推注药液量，报警阻力)。而通过本地按键同样可以输入推注模式与推注参数，这些参数同时被微控制器通过并行口传送到液晶显示模块上进行显示。当病人血压经A区微机系统分析处理，预测到下一个心动周期推注的起始时刻时， 微机负责在推注时刻到来之前，通过DO接口向微控制器的中断请求引脚申请外部中断，微控制器接收到中断后，根据中断引脚的不同进入不同的中断服务子程序，从而对步进电机进行驱动或停止处理。步进电机的推注速度，则通过微机串口向微控制器写入控制字来获得。当在心动周期的预定时相推注药液时，微控制器通过其PWM输出控制步进电机的启、停与转速。该系统设有注射驱动锁定/开启钮，菜单方式设置，防止误操作。有高清晰液晶模块实时显示注射容量，且容量、速率和单位可选，参数设置自动保存。可在12小时内设置8 个Mep，每个^ep独立设置参数。还有残留液提示、泵运行状态提示、总量查询、残留液、运行状态显示及报警功能。(6)微推进器
由精密步进电机及驱动部件组成(图5所示)。推进时，步进电机带动联轴器旋转，进而通过丝杆将旋转运动转变为直线运动，带动顶头做直线进给。顶头则推动针筒推杆，对固定于针筒座上的针筒内药液进行推注。推注所遇阻力由顶头的压力应变片感知，并传送到微控制器。如压力超过阈值则报警。该微推进器具有不受输液通道内阻力的影响，能平稳推动输液器的特点。 为实现本发明还采取了以下技术措施 (1)预测自适应问题
本发明所述装置是一个无生命活性的固定装置，若用于对无生命活性系统的测控，只要确切掌握了受控系统的特性，再复杂的问题最终会得到求解。而本发明所述装置面对的是有生命活性病员体。呼吸、咳嗽与推药时，血压波形、幅值及周期因生物体自身的自我调节机制会作出反应而随之改变。在推药过程中，与微推注系统出口相连的病员体位移动，因血流时变非线性要求系统的推力也应跟随调整。基于本发明有前期近五年多的基础研究结累和本发明人拥有一套先进的自建模拟系统，经大量实验研究和动物及临床试验的考证， 对被控对象因外界或自身内因改变的变化趋势的认识已撑控，并置于本发明所述权力保护中。(2)系统非线性问题
本发明中的微推注系统的机械传动件、注射针筒内活塞等呈现的非线性，将影响进药量，对此己通过自制的测试设备经大量实验研究得到解决，并置于权利保护项中。( 3 )同步、定时的精度问题
基于本发明所述装置与受治病员间无统一的定时系统，且病员的心率又呈动态变化趋势，要实现与病人心率同步，精碓定时推药，难度较大。此难点已由本发明人通过研制的时间精度标时仪标定，已置于权利保护项中。有益效果(1)本发明所述自动推药装置，能依据在线检测的血压波形、患者的体诊参数和医生手术方案，自动定制一个科学、合理、安全的自动推药模式自动推药。守候在计算机前的手术人员既可观察到推药情况，也可看到病员血压的动态波形，如有突变即发出警示，并提供多种推药模式供医生选择，以便医生快速处理。(2)本发明所述装置自动生成的几种推药模式，可作为专家咨询系统提供医生参考，一但接受医生的指令，严格按医嘱自动推药，从而避免当前临床上普遍采用的手推注射器方式，大剂量、高速灌注的攻击性推化疗药。结果是，敌我不分，既杀了癌细胞，也杀了正常细胞，造成瘤虽去人亦死亡的“同归于尽”的结局，这不能不引起我们对这种推药方法的深刻反思。(3)现在临床中面临经血管介入推药极不规范，也不科学。而本发明所述自动推药装置的推药速度、推药量和定时精度己远远超越人所能具有的反应速度和实时控制能力， 更为重要地实现了科学、合理、安全用药，即以较少的药物剂量，在局部靶器官获得最大的药物浓度并停留足够长的时间而无返流，减少伤害健康组织。这不仅改变了当前经血管介入推药中靠手工推注不可忽视的不规范、高速、大剂量注药而引发的诸多临床问题，还极大地减轻了国家和病人的经济负担，又减少了医务人员体力和精力。(4)而本发明所述自动推药装置具有实时连续存储信息功能，真实准确地记录了推药全过程中病人血压、心率信息及医嘱方案实施资料，为临床科学研究和教学提供了有研究价值的信息，也为法律文件提供准确、真实的数据。(5)本自动推药装置备具有无线局域网接口、以太网接口。如果本装置上的计算机与其它在线监测患者病征的前端设备相连，在本显示器亦可显示患者病征参数，如若与网络有连接，推药过程可送到远程终端或医院监控中心、医院数据库管理中心。方便与医疗数字化系统对接，有助于提高医疗服务科学化水平。


图1是本发明所述预测自适应注药装置的构成框图。该图表明了预测自适应注药装置系统的结构。图2为药液推注过程计算机显示界面。图3为血压传感器与前置放大电路原理图，该图表明了血压传感器与前置放大电路的连接关系。图4为药液输注本地控制系统结构框图，该图表明了微控制器与按键、驱动电路、 步进电机、液晶显示模块之间的连接关系。图5为药液输注微推进器结构示意图，该图表明了药液微推进器的机械结构。图6为药液输注的具体实施示例图，该图表明了本项发明实施时血压传感器、前置放大器、多功能接口、微机系统、微控制器系统、微推进器、注射器、介入导管、病人相互之间的关系。



本发明由微机系统、多功能接口卡、血压传感器、弱信号放大器、微量控制器、微量推进器、医用注射器等功能单元构成的一种“基于血流动力学的预测自适应自动推药装置”。该装置具有在线、实时检测病员的生理血压参数、自动辩识心动周期及时相，根据医生选择的推药模式，自动在每个心动周期中一个特定时段定速、定量自动微量推药。在推药过程中，根据实时监测到的病员血压参数，自动矫正每个心动周期中推药的时相、速度及药量。以“引导”游离于脉动血液中的有限量药液，尽量多的进入病变部位，获得最大的药物浓度，提高药物的生物利用度，减少用药总量和毒副作用。推药结束，自动记录病人手术信息并存入数据库，供查询远程访问。