专利名称：改善药物动力学的方法改善药物动力学的方法本发明涉及通过与利托那韦共同施用来治疗HCV的改善的施用式I化合物的方法。本发明还涉及含有式I化合物和利托那韦的药物组合物。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝疾病的主要病因。(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 2000 32 =98-112)。世界卫生组织(WHO)估计全世界超过1. 7亿人(或世界人口的约 3% )感染有单链核糖核酸(RNA)HCV(G. M. Lauer 和 B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001 345 :41-5 。长期感染HCV的患者中大约有五分之一最终发展为肝硬化，遭受相当高的发病率和死亡率，包括肝衰竭和肝细胞癌(T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000 132 296-305 ；Μ. W. Fried 等人，N. Engl. J. Med. 2002 347 :975-982)。HCV 感染在美国是肝移植的 1 ! (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 ^f-6 J3i 10-1219(3) 146 ；http://www, ncbi. nlm. nih. Rov/pubmed/14768714)。HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的 hapaceiviruses(Rice, C. Μ. , Flavivirdae :The viruses and their replication.在 Fields Virology 中，编者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley，Lippincott-Raven 出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9. 4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’ UTR组成。HCV的遗传分析已经识别了 6种主要的基因型，它们有超过30%的DNA序列不同。 已经区分了 30种以上的亚型。在美国，大约70%的受感染个体患有Ia型和Ib型感染。在亚洲，Ib 型是最普遍的亚型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3 693-716 J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 1995 15 :41-63)。不幸的是，1 型感染对治疗的耐受性比 2 型或 3 型基因型更强(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，2000 13 :223-235) HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白(Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88 :2451-2455 ；N. Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87 9524-9528 ；A. Takamizawa 等人，J. Virol. 1991 65 :1105-1113)。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是帮助加工大部分病毒酶的丝氨酸蛋白酶，因此被认为对病毒复制和感染是必需的。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5(NS5B)的羧基部分含有RNA 依赖性RNA聚合酶。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述R.G.Gish，Sem. Liver.Dis.,1999 19 :5 ；Di Besceglie, Α. Μ.禾口 Bacon, B. R. , Scientific American, 1999 年 10 月 80-85 ；G.Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ.Infect. Dis. 2003 3(3) :247-253 ； P. Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) : 1707-1723 ；Μ. P. Walker 等人，Exp. Opin. Investing. Drug 2003 12(8) 1269-1280 ;S.-L. Tan ^ A, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ;J. Z. Wu 禾Π Ζ. Hong, Curr. Drug Targ-Infect. Dis. 20033 (3) 207-219。利巴韦林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林在40%患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定)是一种在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林的利巴韦林前药(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1) 33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素α和一种干扰素 β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。 IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清 HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续病毒学应答和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出处同上)。将利巴韦林和干扰素α联合治疗HCV目前对于首次治疗的HCV患者而言是标准的护理。将利巴韦林和PEG-IFN(见下文)联合在M-56%的1型HCV患者中产生了持续病毒学应答(SVR)，持续病毒学应答定义为在完成治疗后的M周丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV RNA)是检测不到的(M. W. Fried等人，出处同上)。SVR对于2型和3型HCV接近80% (Walker,出处同上)。此外，PEG-IFN通过注射给药，并且PEG-IFN和RBV的血液和体质毒性对于很多患者来说难以耐受所需的长的治疗持续时间(长达48周)。目前，对于复发的或对PEG-IFN/RBV治疗不响应(无响应者)的患者而言没有SOC治疗。鉴于CHC疾病在全世界的高普遍性、现有SOC的高治疗失败率以及现有SOC的耐受性问题，对于这些患者群体而言有大量未被满足的改善和扩充治疗选项的医学需求。宿主防御的有效性被HCV破坏、 逃避和对抗宿主免疫反应的能力所阻碍，所述能力不仅确保持续的病毒感染，而且也相当经常地抵抗 IFN 治疗的抗病毒作用(M. Gale, Jr. ^P Ε. Μ. Foy, Nature 2005.436:939-945)。 因此，与现有的治疗选项相比，靶向于病毒自身的策略可以改善治疗结果。现在已经鉴别了一些用于抗-HCV治疗药物研发的潜在的新分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起了医药化学家的浓厚兴趣。HCV聚合酶抑制剂是药物发现的另一个靶标，处于开发中的化合物包括 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、 A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确定对于治疗HCV是潜在有用的。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、 TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 Qntermune)。处于开发早期阶段的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。在本发明的一方面，提供了在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂的生物利用度和或血液水平的方法，该方法包括给患者共同施用式I化合物和细胞色素 P450单加氧酶抑制剂。在本发明的另一方面，提供了包含式I化合物和细胞色素P450单加氧酶抑制剂的药物组合物。本文所用的短语“一个(一种)，，实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体； 例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个(一种)”、 “一个(一种)或多个(多种)”和“至少一个(一种)”在本文中可以互换使用。无论在过渡性短语或在权利要求书的主体中，本说明书中所用的术语“包含”或 “包括”将解释为具有开放式的含义。即，该术语被解释为与短语“具有至少”或“包括至少” 同义。当用于方法的上下文时，术语“包括”指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文时，术语“包含”指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。本文所用的术语“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。如本文所用的那样，变量的数值范围的描述是为了表示可以用等于该范围内的任意值的变量实施本发明。因此，对于本质上是非连续的变量而言，变量可以等于数值范围的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本质上是连续的变量而言，该变量可以等于数值范围的任意实数值，包括该范围的端点。举例来说，被描述为具有O至2的值的变量对于本质上是非连续的变量而言可以是O、1或2，对于本质上是连续的变量而言可以是0. O、 0. 1,0. 01,0. 001或任意实数值。存在对用于治疗HCV的组合物和治疗联合的需要。联合化学治疗已经证明在治疗 HCV中是有效的，但是，患者顺应性随剂量数目和施用频率的下降而提高。改善的化合物和剂量方案在抗HCV治疗中将是有用的。本发明提供了施用式I化合物(R7227)和CYP 3A4 抑制剂的方法，所述CYP3A4抑制剂增加R7227的生物利用度并减少R7227所必须施用的So化合物I (R7227)是NS3/4A蛋白酶活性的高度有效和选择性的大环拟肽抑制剂， 由于其在抑制NS3/4A蛋白酶中呈现出的效力而被选择用于治疗HCV感染的口服药物研发。 R7227在动物种属的肝脏(肝脏是人中HCV复制的主要或唯一部位)中表现出显著的暴露， 并且具有可接受的毒理学性质。R7227是高效的NS3/4A蛋白水解抑制剂，其50%抑制浓度 (IC50)彡0. 225nM，并且对预期靶标具有高度特异性。在采用1基因型HCV复制子的基于细胞的效力测定中，R7227的IC5tl为1. 77nM。在该相同的基于细胞的测定中，R7227另外表现出与聚乙二醇共轭化(“聚乙二醇化”)干扰素a1a(PEG-IFN-a^i，PegasyS ,R0Che)协同的抗病毒作用，这表明R7227在HCV治疗中将是有用的。本发明的目的是通过与细胞色素P450抑制剂共同施用来增加式I化合物的血液水平。