一种用于高血压合并高血脂的药物组合物的制作方法【技术领域】。[0002]我国是高血压大国，据统计每5个成年人就有I人是高血压患者，随着我国人民生活方式的改变，这种势头仍有增长的趋势。[0003]欧洲的大型循证医学研究(ASCOT研究)表明，对于高血压患者，即使胆固醇水平不高，也能从调脂治疗中获得益处。高血压患者在降压的基础上每天服用调脂药，可在降压治疗的基础上进一步降低冠心病发生危险36%，降低脑卒中危险25%。此研究还告诉我们高血压患者应将血脂水平和总体危险因素综合考虑，而不应只注意血脂数值，三个心脑血管危险因素但没有冠心病的高血压患者，即使血压正常或轻度增高，接受调脂治疗都可以-M-*.、/.犾碰。[0004]长期的高血压和高血脂状态对人的健康和生活质量有较大影响。近年来国内外出现了一大批针对该病的化学药物，有效地控制了疾病的发展，但是也带来了往往难以承受的药物副作用。中西医结合在这方面具有很大的优势。[0005]依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药物，是通过抑制血管紧张素转换酶而降低血压。临床上主要用于高血压、缺血性心脏病以及慢性充血性心力衰竭等疾病的治疗，但无降血脂作用。[0006]杜仲是我国特有的植物，也是一种名贵的中药。味甘，性温、微辛，具有补肝、肾、强筋骨、益腰膝之功效。是中医常用的补肝肾、强筋骨、益腰膝的药物，而且杜仲无毒，多服久服不伤人，能健身益气，益寿延年。代研究表明，杜仲含有多种活性成分，具有促进机体功能、抗衰老、抗癌等效果，尤其是具有对高血压的“双向调节”作用。
[0007]车前子(学名Plantago asiatica)又名车轮菜、猪耳朵棵子、车前草、五更草、田灌草，诗经中称为苯苢。多年生草本，具有有明显的利尿作用，不但增加尿的排泄，也增加尿素，氯化物，尿酸等的排泄。


[0008]本发明的一个目的在于提供一种用于治疗高血压合并高血脂的药物组合物，该药物组合物由依那普利或其可药用盐和杜仲、车前子提取物组成。
[0009]所述的依那普利可药用盐为马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐中的一种或多种。
[0010]其中所述的依那普利可以通过购买或参照CN1611494B的记载制备，在生成依那普利的基础上，运用常规的酸碱中和反应制成稳定的依那普利可药用盐。
[0011]所述的杜仲提取物是通过如下方法制备得到的:
[0012]I)取中药杜仲皮，切成小块，用6倍体积的60-95%的乙醇回流提取1_3次，每次1-2小时，提取液过滤，药液浓缩；
[0013]2)将浓缩的药液通过DM - 130型大孔树脂柱，依次用水、30%的乙醇溶液洗脱；
[0014]3)收集醇洗脱液，洗脱，干燥，得到提取物。
[0015]所述的车前子提取物是通过如下方法制备得到的:
[0016]I)去除沙石及杂质，将车前子粉碎为的小颗粒，过筛；
[0017]2)用4倍体积的 70-75 %乙醇回流提取4次；
[0018]3)浓缩提取液，干燥，得到提取物。
[0019]所述药物组合物中，以依那普利计的依那普利或其可药用盐与杜仲提取物和车前子提取物的重量比为1:0.1-100:0.1-100 ;优选的以依那普利计的依那普利或其可药用盐与杜仲提取物和车前子提取物重量比为1:1-10:1-10 ;最优选的以依那普利计的依那普利或其可药用盐与杜仲提取物和车前子提取物重量比为1:1-4:1_4。
[0020]本发明还提供了制备上述药物组合物的方法，具体地说是将依那普利或其可药用盐与杜仲提取物及车前子提取物进行混合。
[0021]所述药物组合物每单位制剂中活性成份含量为:以依那普利计的依那普利或其可药用盐含量为1.0-30mg，杜仲提取物的含量为0.Ι-lOOOmg，车前子提取物的含量为
0.l-1000mg。优选的，以依那普利计的依那普利或其可药用盐含量为2.5-10mg，杜仲提取物的含量为2.5-40mg，车前子提取物的含量为2.5_40mg。
[0022]所述药物组合物可以加上药学上可接受的载体制备成所需的剂型，剂型可为片剂、胶囊、颗粒等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
[0023]所述药物组合物优选为口服制剂，还可以是控释剂型如缓释或者速释剂型，这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
[0024]本发明的药物组合物可用于治疗高血压合并高血脂。
[0025]本发明还进一步提供上述药物组合物在制备治疗高血压合并高血脂的药物中的应用。
[0026]通过依那普利与杜仲提取物和车前子提取物的药理学试验我们发现，与单用依那普利或杜仲提取物和车前子提取物相比，依那普利与杜仲提取物和车前子提取物的组合可以明显降低高血压合并高血脂大鼠的血压，并可以降低大鼠的TC、TG及LDL-C水平，提高HDL-C水平，明显改善血脂，差异有统计学意义，P < 0.05%。通过每日观察发现，三组那普利与杜仲提取物和车前子提取物的组合组的大鼠，无咳嗽现象，体征正常，活动正常。
[0027]本发明的积极进步效果在于:本发明将依那普利或其可药用盐与杜仲提取物及车前子提取物联合用药，相互之间具有良好的协同降压、降脂作用，不良反应少。

[0028]以下实验例和实施例用于进一步说明本发明效果，但不限于本发明。
[0029]药理学实验
[0030]实验材料:
[0031]杜仲提取物:取中药杜仲皮，切成小块，用6倍体积的75%的乙醇回流提取3次，每次2小时，提取液过滤，除掉沉渣，药液浓缩，将浓缩的药液通过DM - 130型大孔树脂柱，依次用纯化水、30%的乙醇溶液洗脱，收集醇洗脱液，浓缩，干燥，得到杜仲提取物，备用。[0032]车前子提取物:车前子去除沙石及杂质，将车前子粉碎为小颗粒，过筛，用4倍体积的70-75%乙醇回流提取4次，浓缩提取液，干燥，得到车前子提取物，备用。
[0033]马来酸依那普利，购自浙江华海药业。
[0034]实验仪器:
[0035]0.25mm “ Ω ”形银夹(上海奥尔科特生物科技有限公司)；BP_98A型智能无创血压仪(Softron Biotechnology LTD)。
[0036]实验动物:
[0037]SPF级Wistar大鼠48只，雌雄各半，体重210±30g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。分笼饲养，每笼I只，室温22~24°C，自由进食饮水I周。
[0038]实验方法:
[0039]Goldblatt法复制两肾一夹肾性高血压大鼠模型。大鼠用安定(5mg/kg) +氯胺酮(50mg/kg)麻醉，游离左侧肾动脉，用内径0.25mm银夹夹住，对侧肾脏不触及。大鼠喂饲高脂饲料高脂饲 (基础饲料82.3%，胆固醇2.0%，胆盐0.5%，猪油10%，蛋黄粉5%，丙基硫氧嘧啶0.2% )，持续到实验结束。术后第5周大鼠血压达160mmHg以上视为造模成功。
[0040]实验分组及给药:
[0041]将上述复制成功的高血压伴高血脂大鼠48只，随机分为6组，每组8只，第I组为模型组，0.9%生理盐水灌胃；第2组为依那普利组，依那普利10mg/kg.d，灌胃；第3组为杜仲、车前子提取物组，杜仲提取物40mg/kg.d+车前子提取物20mg/kg.d，灌胃；第4组为依那普利与杜仲、车前子提取物组(组合物I组)，依那普利10mg/kg.d+杜仲提取物40mg/kg.d+车前子提取物20mg/kg.d，灌胃；第5组为依那普利与杜仲、车前子提取物组(组合物2组)，依那普利5mg/kg.d+杜仲提取物20mg/kg.d+车前子提取物10mg/kg.d,灌胃；第6组为依那普利与杜仲、车前子提取物组(组合物3组)，依那普利5mg/kg.d+杜仲提取物10mg/kg.d+车前子提取物20mg/kg.d，灌胃。所有大鼠均自由进食及饮水，自然光照，给药6周。每日观察动物饮食及活动情况，测量体重，并根据体重调整药物用量，每两周进行一次尾动脉血压测量。实验结束后,麻醉,抽取腹部主动脉血，以ELISA法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
[0042]实验结果:
[0043]用SPSS13.0统计分析软件进行统计学处理，实验数据进行方差分析，结果以x±s表不。
[0044]1.组合物对对大鼠血压的影响:
[0045]结果表明，依那普利与杜仲提取物和车前子提取物联用，能降低高血压合并高血脂模型大鼠的血压，三者具有协同作用，差异有统计学意义，见表1。
[0046]表1组合物对大鼠血压的影响(η = 8)，单位:kPa。
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