专利名称：病毒感染的组合疗法治疗的制作方法病毒是传染原，其可以利用Baltimore分类方法,基于它们的遗传物质，DNA或RNA,以及它们的保护层(protective coat)来进行鉴定。由于病毒无法自己复制，因此它们感染植物或动物细胞，并重新传入细胞活动以产生病毒颗粒。植物和动物具有击退病毒感染的设计精巧的机理。在人类中，这样的防御机理的特征在于，快速的固有的免疫应答，以及其后的适应性免疫应答。与靶标侵入生物的特定的适应性应答相比，固有免疫应答快速地、非选择性地攻击任何外来的生物。病毒成功感染取决于病毒躲避宿主免疫系统的快速消除的能力。造成人呼吸道疾病的具体情况包括流感病毒以及引起严重急性呼吸综合症(SARS)的冠状病毒。与病毒感染相关的疾病状况是由感染的细胞的直接溶胞引起的组织损伤的结果(例如，參见 MD de Jong 等人，N. Engl. J. Med. 2005352:686-691)。为了对抗病毒感染，人免疫系统会通过增加致炎细胞因子的生产来响应。但是，当细胞因子的生产被延长或是过度的，其可以例如使呼吸道发炎(inflame airway),引起呼吸困难,并由此会导致肺炎以及急性呼吸窘迫。致炎细胞因子的过度生产被称为“细胞因子风暴(cytokine storm) ”(參见，例如 CW Chan 等人，Respiratory Research 2005, 6:135;MD de Jong, et al. Nat Med200612:1203-1207)。延长的或过度的细胞因子生产还可能损伤其它器官，这可以导致严重的威胁生命的并发症。作为ー个例子，与人中A型流感病毒亚型H5N1感染相关的严重性和高发病率以及死亡率通过高病毒量(viral load)以及高细胞因子血症来表征。作为第二个例子，与人中的季节性A型流感病毒感染相关的严重性已经与高细胞因子血症关联(參见，例如 ML Heltzer 等人，J. Leukoc. Biol. 2009;85 (6) : 1036-1043)。
本文中描述了使用抗病毒剂和EP4受体激动剂的组合来治疗与病毒感染相关的人呼吸系统疾病的疗法。病毒感染可以包括A型流感病毒，例如HlNl、H3N2和H5N1、以及它们的变体，和/或冠状病毒，例如引起严重急性呼吸综合症“SARS”的病毒。本文中描述了治疗与A型流感病毒感染相关的疾病和/或与冠状病毒感染相关的疾病的方法。本文中描述了治疗呼吸系统病毒感染的方法。 在特定的实施方式中，方法包括向需要的病患以协同组合的方式给药至少ー种抗病毒剂和至少ー种EP4受体激动剂，从而使得它们的组合效应高于它们治疗病毒病和相关的细胞因子风暴的单独效应的总和。在特定的实施方式中，将单ー的抗病毒剂与单一的EP4激动剂组合给药从而得到了协同的治疗效应。可以向所述组合中添加抗炎的、止痛的、PPAR- y激动剂和/或免疫应答调节剂(modulator)。一个实施方式为EP4受体激动剂和抗病毒剂(antiviral)的组合，该组合用于治疗人中由流感病毒和/或冠状病毒引起的感染。如本文所述，在一个实施方式中，组合中的EP4受体激动剂和抗病毒剂中的至少ー种为最适度以下的剂量(suboptimal dosage)。在一个实施方式中，该抗病毒剂选自本文所描述的抗病毒剂。在一个实施方式中，所述EP4激动剂选自本文所描述的那些激动剂。如本文所述，该组合可以辅助抗炎剂给药。如本文所述，该组合还可以与止痛剂一起给药。一个实施方式是根据本文所描述或所主张的治疗的任何方法使用的药物组合物。一个实施方式是根据本文所描述或所主张的治疗的任何方法使用的EP4受体激动剂和抗病毒剂的组合。上述以及其它特征和优点将结合下述附图进ー步讨论。 发明详沭利用专门关注病毒的抗病毒剂的治疗可以減少病毒量，而不会起到防止致炎细胞因子释放或防止由抗病毒剂导致组织损伤的作用，所述抗病毒剂例如为神经氨酸酶抑制齐U，诸如奥塞米韦、扎那米韦或帕拉米韦；M2通道抑制剂，诸如金刚烷胺(amantadine)和金刚こ胺(rimantadine);或聚合酶抑制剂T-705。此外,通过诱导的或随机的病毒突变可能会导致抗病毒剂失效。同时，专门关注减少细胞因子风暴的治疗不能直接減少高病毒量或停止细胞因子风暴的病毒诱导(viral induction),所述治疗为例如EP4受体激动剂诸如尼来前列素(nileprost)、贝前列素(beraprost)、西卡前列素(cicaprost)、依他前列素(eptaloprost)、西前列烯(ciprosten)、恩前列素(enprostil)、CP_533536、利文前列素(rivenprost)、0N0_8815Ly、诺氯前列素(nocloprost)、以及 AGN-205203。例如，治疗禽流感的标准留体类抗炎剂治疗具有很低的治疗价值，因为类固醇通常抑制免疫系统。因此降低病毒量或细胞因子风暴仅得到了对于病毒感染的部分治疗。令人惊奇的是，已经发现EP4受体激动剂和特定的抗病毒剂的组合协同地作用以治疗诱导细胞因子风暴的病毒病。即，组合利用EP4受体激动剂和抗病毒剂对病毒病进行治疗，与単独使用任ー种药物的治疗相比，在存活率方面得到显著地、超过加和増加的效果。与抗病毒剂共同给药EP4受体激动剂，其中使用一种或两种试剂的最适度以下的剂量。在一个实施方式中，抗炎化合物还可以与EP4受体激动剂和抗病毒剂共同给药。在ー个实施方式中，抗炎剂是非留体类抗炎剂。病毒感染使用本文中描述的方法来治疗病毒感染。尤其重要的是，针对会诱导致炎细胞因子的生产增加的病毒感染，其包括如下提高至细胞因子风暴水平的诱导。在一个实施方式中，病毒感染由流感病毒引起，流感病毒包括但不限于H1N1、H3N2和H5N1亚型，以及它们的变体。在一个实施方式中，病毒感染是由冠状病毒引起的，所述病毒例如引起严重急性呼吸综合症(SARS)的病毒。EP4受体激动剂用于进行本文所述方法的EP4受体激动剂包括抑制响应于病毒感染的细胞因子和/或趋化因子的释放的所有物质，该病毒感染是导致致炎细胞因子的过度生产，包括提高至细胞因子风暴水平的诱发。在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自5-氰基-前列环素衍生物。这样的5-氰基-前列环素衍生物，它们的药理学效应、以及该化合物和其可药用盐的合成如美国4，219，479,4, 049，582和7，776，896所报道，在此出于所有目的将每ー个专利引入作为參考。5-氰基-前列环素衍生物的环糊精包合物也包括在本文所述的EP4激动剂范围内。美国专利5，010, 065描述了这样的环糊精包合物，出于所有目的将其并入作为參考。在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自特定的前列环素和卡巴环素 (carbacyclin)衍生物，所述化合物及它们的合成方法被公开在下述专利中美国专利4，423，067,4, 474，802,4, 692，464,4, 708，963,5, 013，758 ;欧洲专利 EP0084856 以及加拿大专利CA 1248525，在此出于所有目的将每ー个专利引入作为參考。在另外的实施方式中，EP4受体激动剂选自在下述专利或专利申请公开文本的一篇中所描述的化合物US 6747037、WO 20044071428、US20040102499、US2005049227、US2005228185、US2006106088、W02006052630、W02006047476、US2006111430、W02006058080, US20070010495, US20070123568、US20070123569、US 7776896、W02004065365、US20050020686、US20080234337、US20100010222、US20100216689、WO03/047513、WO 2004085421、W02004085430、W02005116010、W02005116010、W02007014454、US20040198701、US20040204590、US20050227969、US20050239872、US20060154899、US20060167081、US20060258726、US20060270721、US20090105234、US20090105321、US20090247596、US20090258918、US20090270395)、W02006080323, US20040087624, US20040102508、US20060252799、US20090030061、US20090170931、US20100022650、US20090312388、US20090318523、US20100069457, US20100076048, W006137472、US20070066618、US20040259921、US20050065133 以及 US20070191319。在一个实施方式中，EP4受体激动剂选自下组(E) -4-(2_羟基-ト(3_羟基_4_甲基-1-辛烯-6-炔基)-2，3，3a, 8b-四氢-IH-苯并[d]环戊并[b]呋喃_5_基)丁酸((E)-4-(2-hydroxy-l-(3-hydroxy-4-metnyloct-l-en_t)-ynyl) _2，3, 6a, 8b-tetrahyaro-lH-benzo [d] cyclopenta [b] furan-5-yl) butanoic acid)、(E) _5_ 氰基-5- (5_ 轻基 ~4~ ((E) _3_ 轻基-4-甲基-1-辛烯基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基)戊酸((E)-5-cyano-5-(5-hydroxy-4- ⑷-3-hydroxy-4-methyloct-l_enyl) hexahydro-2H~cyclopenta [b」furan-2-ylidene) pentanoic acid)、(E) _2_ (5_ 轻基-4_ (￠) _3_ 轻基-4_ 甲基-1-辛烯基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-亚基)-5-(1H-四唑-5-基)戊腈((E)-2-(5-hydroxy-4-、(E)-J-hydroxy-4-methyloct-l-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b」furan-2-y丄idene) _5_ (lH-tetrazol-5-yl) pentanenitrile)、(E) ~7~ (3_ 轻基 ~2~ (3-轻基 ~4~ 苯氧基-I- 丁烯基)-5-氧代环戍基)庚 _4，5- ニ烯酸((E) -I- (3-hydroxy-2- (3_hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyl)hepta-4, 5-dienoic acid)、(Z)~1~ (5-录し-J-替基-2-( (E)-3-羟基-4，4-ニ甲基-1-辛烯基)环戊基)庚-5-烯酸((Z)-7-(5-chloro-3-hydroxy-2- ((E)-3-hydroxy-4, 4-aimethyloct-l-enyl)cyclopentyl)hept-5-enoicacid)、(Z) -7- (3-羟基-2- ((E) -3-羟基-3-甲基-I-辛烯基)-5-氧代环戊基)庚_5_烯酸(l) ~1~ (3-nyaroxy-2-((E)-3-hydroxy-3-methyloct-l-enyl)-5-oxocyclopentyl)hept-5-enoic acid)、2-(3-( (N_(4_叔丁基节基)卩比唳_3_亚磺酰氨基)甲基)苯氧基)こ酸(2- (3- ((N- (4-tert-butylbenzyI) pyridine-3-sulfonamido) methyl) phenoxy) aceticacid)、(E) -4- (2- (3-羟基_2_ (3-羟基_4_ (3-(甲氧基甲基)苯基)-I- 丁烯基)~5~氧代环戊基)乙基硫代)丁酸((E)-4-(2-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-(3_(methoxymethyl)phenyl)but-l-enyl)-5-oxocyclopentyl)ethylthioノbutanoic acid)、 (E)-2-(3-(3-轻基-2-(3-轻基-4-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1- 丁烯基)-5_氧代环戊基硫代)丙基硫代)乙酸((E)-2-(3-(3-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-(3-(methoxymethyl)phenyl)but_l-enyl)-5-oxocycIopentyIthio)propylthio)acetic acid)、4_ (2_ (2_((1Z，3E)~4~ 甲基辛-1，3- ニ烯基)-5-氧代吡咯烷-I-基)乙基)苯甲酸(4- (2- (2- ((1Z，3E) -4-methylocta_l，3-dienyl) -5 -oxopyrrolidin-l-yl) ethyl) benzoic acid)、(E) -7-(2-(3-轻基 ~4~ 苯基-I- 丁烯基)-6-氧代哌卩定-I-基)庚酸((E) -7- (2- (3-hydroxy-4-phenylbut-l-enyl)-6-oxopiperidin-l-yl) heptanoic acid)、(E)-I-(6_ (1H_ 四唑 _5_ 基)己基)-5-(4, 4_ ニ氟-3-羟基-4-苯基-I- 丁烯基)吡咯烷-2-酮((E)-l-(6-(lH-tetrazol-5-yl)hexyI)-5- (4，4~aifluoro-3-hydroxy-4-phenyIbut-l~enyI)pyrrolidin-2-one)、(E)-4-(2-(5-羟基-4-(3-羟基-4-甲基壬-1，6-ニ炔基)六氢戊烯-2(1H)-亚基)乙氧基)丁酸((E)-4-(2-(5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4_methyl nona-1，6-diynyl)hexahydropentalen-2 (IH) -ylidene) ethoxy) butanoic acid)、以及它们的可药用盐。还包括上述任何羧酸的C^6烷基酯。在一个实施方式中，EP4激动剂选自表I中的化合物
本发明描述一种治疗与病毒感染相关的人呼吸系统疾病的治疗方法，该方法使用抗病毒剂和EP4受体激动剂的组合。病毒感染可以包括A型流感病毒，例如H1N1、H3N2和H5N1、以及它们的变体和/或冠状病毒，例如引起严重急性呼吸综合症“SARS”的病毒。