制备螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法

增泽国泰, 冈村久也, 藤森静芳, 木下进, 松久保浩

1988年2月3日

杏林制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan

吡咯烷 螺环 制备 连接

1.一个制备以分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3、和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环)的方法，其特征在于(该方法)是通过在一种酸的存在下，加热分子式为的化合物(其中，Ra是一个低级烷基，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义如上)实现的2.一个制备以分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环)的方法，其特征在于(该方法)是通过在一种酸的存在下加热分子式为的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)实现的，所说化合物(Ⅵ)是通过有碱存在下以单卤代乙腈和以分子式为的化合物(其中Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3及R4的意义同上)反应制得的;所说的化合物(Ⅴ)是通过还原脱卤分子式为的化合物(其中，Xa是一个卤原子，而Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)制得的，所说的化合物(Ⅳ)是通过把分子式为的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)卤化得到的，所说的化合物(Ⅲ)是通过使分子式为的化合物(其中，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)与酮基丙二酸二酯或其一水合物反应制得3.一个制备分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环)的方法，其特征在于(该方法)是通过用一种碱使分子式为的化合物(其中，Ra是一个低级烷基，而X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)环化而实现的4.一个制备分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)的方法，其特征在于该方法是通过用一种碱使分子式为的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)环化而实现的，所说的化合物(Ⅶ)是通过把分子式为的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)酸性水合而制得的

中公知的或工业上生产的通常，乙酸作为溶剂并且取等当量的或稍为超摩尔量的乙酸这一步反应在回流下在10至30分钟内完成接着，当用水稀释该反应混合物并使之中和时能得到作为固体或结晶的该种产物虽然，可以从通常的溶剂(如烷醇)中用重结晶法分离和提纯该产品，但该产品不经提纯而仅仅在干燥后也可使用接着，通过用一个卤原子取代分子式(Ⅲ)的化合物的氢氧基来制备分子式(Ⅳ)的化合物该卤化反应可用超摩尔量的卤代氢化合物、亚硫酰卤化物或亚磷卤化物在20至120℃温度下在一个适当的溶剂或无溶剂下进行反应时间通常要求1～5小时通过蒸发过量的反应剂或溶剂能得到固体或结晶产品，有时通过把反应混合物慢慢地倾倒到冰上虽然，可从通常的溶剂(如熔醇或四氯化碳)中重结晶进行产品的提纯，但该产品仅经用水很好地洗涤和干燥后可不经提纯用于下一步随后，通过使分子式(Ⅳ)的化合物还原脱卤得到分子式(Ⅴ)的化合物还原反应在20～50℃温度范围内通过在适当的溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醇)中在钯碳的存在下进行氢化还原，并且可以在乙酸或稀盐酸中用金属(如锌、锡或它们的卤化物)进行，或在水溶液中用复合氢化物(如氢化硼钠)进行在同样情况下，分子式(Ⅴ)的化合物的制备可通过在碱的存在下，在一种极性溶剂(如二甲基甲酰胺)中用活性的亚甲基给予体[如丙二酸二乙基酯氰基乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯]进行处理另一方面，用离子型碘进行还原脱卤有利于制备分子式(Ⅴ)的化合物，而且既方便，产率也高在这种情况下，是通过把5至10倍摩尔的碘化钠或碘化钾水溶液加入链烷酸中进行还原，然后加入饱和碱金属亚硫酸盐水溶液来进行的这个反应在15至30分钟内完成，然后通过加入水一般可得到结晶态的产物尽管，一般可以从通常的溶剂(如烷醇)中进行重结晶，该产品的纯化应迅速进行，因为它可能会转变成稀醇型但该产品可不经重结晶而在下一步反应中使用通过在碱的存在下，把一种卤代乙腈，如氯乙腈或溴乙腈加入到分子式(Ⅴ)的化合物中来制备分子式(Ⅳ)的化合物合适的碱可以是碱金属乙醇化物、碱金属、碱金属氢化物或氨基碱金属，尤其是用氢化钠的二甲基甲酰胺溶液更为优越反应可在20至80℃温度范围内进行，并一般可在3至8小时内完成反应完成后，用水稀释反应混合物并使之酸化，则反应产物以粘性油状或固态沉淀，然后用如乙酸乙酯那样的溶剂(当用水性溶剂时)进行萃取当用非水性溶剂时，产品的萃取可直接加水并酸化后进行残剩的固体可从通常的溶剂，如环己烷或四氯化碳中重结晶最后，在催化剂硫酸或聚磷酸的参与下在链烷酸(如乙酸)中把分子式(Ⅵ)的化合物回流4至6小时，得到分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2.5-二酮类只在乙酸中进行回流，上述反应也能进行，若将2至20%份的浓硫酸或聚磷酸，作为催化剂加入反应进行得更好然后把反应混合物倒入水中，收集结晶态的生成产品经从如乙酸这样的溶剂中重结晶制得了高纯度的分子式(Ⅰ)的化合物通过分子式(Ⅵ)的化合物来制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法要比以前通过脱羧来制备的方法方便而且，在如下面所示的较温和条件下制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法也能被包括在本发明之中通过用浓硫酸处理分子式(Ⅵ)的化合物能制备分子式(Ⅶ)的化合物该反应可在室温下进行，并在1至2小时内完成然后，当把反应混合物慢慢地倾倒入冰水中时，结晶态产物以定量生成以从烷醇中重结晶方法进行纯化，特别是该产品可不经纯化用于下一步反应把这样得到的分子式(Ⅶ)的化合物溶于一种等摩尔水-碱液中，如氢氧化钠、氢氧化钾或一种等摩尔醇-碱金属氢氧化物中以提供高得率的分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2.5-二酮类该反应通常在20至60分钟内完成用冷水稀释和酸化后，能方便地得到结晶态的产物而无副产物这个另一种方法对于那些带不稳定取代基的化合物有利，因为它不需要加热然而，分子式(Ⅲ)至(Ⅶ)所代表的化合物还不是公知的这样得到的分子式(Ⅰ)的化合物都具有一至二个不对称碳原子，也就是说，至少位于吡咯烷环3位上的螺碳原子是不对称碳原子因此它们存在于一至多个外消旋型中，当然可以说，本发明包括了生产外消旋型或任何旋光型的制备上面指出的制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法给工业制备在通常的装置中提供了安全性，因为它们不需要用无机氰化物而且本发明的方法还因其工艺简短和高得率而超过以前的方法特别是简化了最后一步反应，因为它不需要脱羧而上述的另一种方法通过可在不加热的温和条件下控制副反应因而有利于提供高得率、高纯度的产物下面将说明本发明的方法应当理解本发明并不限于这些实施例所专门描述的之中实施例18-氯-2，3-二氢-6-羟基-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯把7-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(日本专利，公开公报JP61-152984，美国专利4，593，092)(19.77克，0.116摩尔)溶于74毫升乙酸中，把20.2克(0.116摩尔)酮基丙二酸二乙基酯在室温下逐滴加入于其中回流20分钟后，把混合物放置过夜到入到500毫升冰水中后把碳酸铵加入该溶液中经过滤收集生成的结晶态固体，用水洗涤，并干燥得到定量的浅黄色粉末从乙醇重结晶得到26.67克(77.3%)的浅黄色梭柱体标题化合物熔点186-187℃核磁共振(d6-二甲基亚砜ppm)1.11(t，3H，CH3)，3.80(t，2H，CH2N)，4.14(t，2H，酯CH2)，4.32(t，2H，OCH2)，6.92和7.06(dd，2H，芳族-H)，7.32(S，1H，OH，D2O可交换的)对C13H12ClNO5分析(%)计算值(实测值);C，52.45(52.58);H，4.06(3.98);N，4.71(4.63)实施例26，8-二氯-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯把例1的化合物(26.67克，0.09摩尔)在53毫升的亚硫酰氯中回流3小时在尽可能蒸发掉过量的亚硫酰氯后，把生成的悬浮液在剧烈搅拌下倒入800毫升冰水中滤出沉淀的固体，用水冲洗净并干燥得到定量的黄色粉末从乙醇中重结晶得到24.8克(87.4%)的浅黄色细针形的标题化合物熔点147～148℃核磁共振(d6-二甲基亚砜ppm)1.17(t，3H，CH3)，3.89(t，2H，CH2N)，4.24(q，2H，酯CH2)，4.36(t，2H，OCH2)，7.15(m，2H，芳族-H)对C13H11Cl2NO4分析(%)计算值(实测值)C，49.39(49.37);H，3.51(3.42);N，4.43(4.41)实施例38-氯-2，3-二氢-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯方法A.把例2的化合物(12.65克，0.04摩尔)放入120毫升乙酸中形成悬浮液，把40毫升5M的碘化钾水溶液逐滴加入至该悬浮液中在室温下搅拌15分钟后，逐滴加入饱和亚硫酸钠水溶液(40毫升)使褐色碘色腿去再搅拌15分钟后，把反应混合物倒入700毫升水中用过滤收集沉淀，用水洗净并干燥得10.89克(91.8%)的无色针状的标题化合物，熔点为103.5～104.5℃从乙醇中再结晶得熔点为102～103℃的无色针状物红外(KBr)CO;1675，1610(cm-1)质谱(70ev)m/e 281(M+)，235(M+-OC2H5)对C13H12ClNO4分析(%)计算值(实测值)C，55.42(55.26);H，4.30(4.21);N，5.00(4.98)方法B.用正己烷洗涤被55%的油分散的氢化钠(0.79克，0.018摩尔)，再使之悬浮分散于无水二甲基甲酰胺(50毫升)中在室温和搅拌下往其中逐滴加入2.64克丙二酸乙酯把例2的化合物(4.74克，0.015摩尔)加入该混合物中搅拌2.5小时后，把反应混合物倒入200毫升水中，随后马上用6N盐酸使之酸化用过滤收集沉淀出的固体，用水洗净并从乙醇中重结晶得到2.23克(52.9%)标题化合物，熔点为105～106℃对C13H12ClNO4分析(%)计算值(实测值)C，55.42(55.20);H，4.30(4.20);N，5.00(4.92)用方法A和方法B得到的产物光谱分析结果一致实施例48-氯-6-氰基甲基-2，3-二氢-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯方法A.用正己烷冲洗55%氢化钠(0.523克，0.012摩尔)并使之加入40毫升无水二甲基甲酰胺形成悬浮液在室温和搅拌下逐步往里加入例3的化合物(2.82克，0.01摩尔)搅拌一小时后再在50℃下搅拌2小时，把反应混合物倒进300毫升水中用6N盐酸处理后，用乙酸乙酯(50毫升)提取分离出的粘性油状物，用水洗涤并干燥之在浓缩的粘性残留物中加入少量乙醚研磨得到一种固体，然后经过滤收集和干燥得2.64克(82.2%)带褐色的粉末用四氯化碳使之重结晶得到2.13克(65.3%)无色棱柱体，熔点为134～135℃核磁共振(CDCl3ppm);1.22(t，3H，CH3)，3.20(q，AB型，J＝16.9Hz，2H，CH2CN)，3.92(t，2H，NCH2)，4.08～4.39(m，4H，酯-CH2和OCH2)，7.00(S，2H，芳烃-H)对C15H13ClN2O4分析(%)计算值(实测值)C，56.17(55.98);H，4.08(4.04);N，8.74(8.69)方法B.用氯乙腈代替溴基衍生物，反应以A部分描述的同样方式处理，在加入反应剂后于80℃下搅拌4.5小时重结晶后，得到1.82克(56.7%)的无色细针状物，熔点为130～131℃，而该产物的图谱数据与方法A产物的数据叠合实施例58′-氯-2′，3′-二氢螺[吡咯烷-3，6′(5′H)-吡咯并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪]-2，5，5′-三酮在乙酸(10毫升)和浓硫酸(0.5毫升)的混合物中回流例4的化合物(1.6克，0.005摩尔)4小时把反应液倒入100毫升水中后，经过滤收集沉淀，用水洗净并干燥得1.12克(76.5%)标题化合物经从乙酸中重结晶后，得0.81克(55.3%)的无色棱柱状物，熔点为268～269℃对C13H9ClN2O4分析(%)计算值(实测值)C，53.34(53.20);H，3.10(3.11);N，9.57(9.42)这样得到的化合物与以前技术(日本专利公开公报，JP60-142984，美国专利4，593，092)中描述的化合物一样(经分析数据的比较)实施例66-氨基甲酰基-8-氯-2，3-二氢-5-氧代吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯把例4的化合物溶于20毫升浓硫酸中，把混合物在室温下搅拌1.5小时把(混合物)倒入250毫升用冰冷却的水中后，经过滤收集沉淀，用水洗净并干燥得到3.85克(98.2%)的无色棱柱形标题化合物，熔点为227～229℃从乙醇重结晶后，得熔点为224～226℃的无色棱柱形物核磁共振(d6-二甲基亚砜ppm)1.10(t，3H，CH3)，3.05(q，AB型，J＝16.2Hz，CH2CO)，3.78(m，2H，CH2N)，4.07(q，2H，酯CH2)，4.29(t，2H，OCH2)，6.84和7.43(bs，2H，OCH2)，6.96和7.13(dd，J＝1.76Hz，2H，芳族-H)对C15H15ClN2O5分析(%)计算值(实测值)C，53.18(52.26);H，4.46(4.43);N，8.27(8.23)实施例78′-氯-2′，3′-二氢螺[吡啶烷-3，6′(5′H)吡啶-[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪]-2，5，5′-三酮把例6的化合物(1.69克，0.005摩尔)加入到25毫升乙醇形成悬浮液，在室温下往里逐滴加入0.5N氢氧化钠(12毫升，0.006摩尔)待该化合物溶解成澄清溶液后，继续搅拌20分钟，然后把反应混合物倒入250毫升冷水中用6N盐酸使之酸化后，经过滤收集沉淀出的固体，用水洗净并干燥之得到无色粉状的标题化合物(1.29克，88.2%)，熔点为226.5～268℃对C13H9ClN2O4分析(%)计算值(实测值);C，53.34(53.31);H，3.10(3.18);N，9.57(9.49)此外，从乙酸重结晶得0.9克(61.5%)无色棱柱形的该化合物，熔点为268～269℃对C13H9ClN2O4分析(%)计算值(实测值);C，53.34(53.34);H，3.10(3.10);N，9.57(9.48)根据这个方法，从元素分析看，即使是一个粗制块也很少含有杂质此外，这样得到的化合物与例5中制得的一样，而从各方面看都是一个方便的方法