专利名称：微针装置的制作方法目前为止，作为用于提高药剂经皮吸收的装置，已知微针装置。微针装置具备微针阵列，对于设置在微针阵列的基板上的微针，以穿刺皮肤最外层、即角质层为目的，提出了各种大小和形状的方案，作为非损伤性给药方法受到期待(例如专利文献1)。此外，对于利用微针阵列时的药剂的适用方法也提出了各种方法。已知将药剂涂布在微针表面；在微针上设置用于使药剂或生物体成分透过的沟或中空部分；在微针自身中混合药剂；等方法(专利文献2)。在专利文献3中记载了这样的要点，在药物经皮用的垫基质(pad base)中，立式设置于皮肤侧面的微细针包括生物降解性树脂，从而假使微细针的尖端等缺失而残存在皮肤内，包括生物降解性树脂的微细针在生物体内分解，对生物体也几乎不会产生不良影响， 并且记载了，作为生物降解性树脂，推荐聚乳酸、聚琥珀酸乙二醇酯、聚琥珀酸丁二醇酯 己二酸酯、聚琥珀酸丁二醇酯 碳酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯、聚乙烯醇、聚羟基丁酸酯、甘露三糖(7 >卜U * — 7 )、纤维素、乙酸纤维素、胶原蛋白和它们的混合物，特别优选为聚乳酸、或乳酸与乙醇酸的共聚物。并且，记载了，对于聚乳酸，在其重均分子量为100,000 500,000的情况下，制造时在上述金属制细线上的附着量适当，并且树脂固化后的上述金属制细线的可拉拔性良好，制成的膜(管状物)的品质也优异，但没有记载分子量和强度。在专利文献4中公开了，在能够选择受控制的双相性释放、缓释和延迟型释放的任何方式进行释放的药物释放系统中，使用重均分子量为3000 40，000的经粉碎的聚乳酸，但对可穿刺皮肤的微针没有任何记载。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2001-506904号公报专利文献2 日本特表2004-504120号公报专利文献3 日本特开2005-021678号公报专利文献4 日本特开平1H86439号公报
发明所要解决的课题在由生物降解性树脂制造微针阵列时，必须实施加热使其软化而变形为所期望的形状的工序和通过电子射线照射处理等进行的灭菌操作等，但此时微针阵列(特别是微针部分)的强度下降，存在原本应刺入皮肤的微针不能发挥其作用、或微针阵列的基板在使用时发生纹裂而不能发挥其作用的问题。此外，在使用这样的微针阵列作为微针装置来给予生理活性成分时，还存在效率差的问题。因此，本发明的目的是提供一种可有效保持功能和性能的微针装置。用于解决课题的方法当解决上述课题时，在含有生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂来弄清其强度与性能的关系时，判明了，通过在具有规定的强度以上、即规定的重均分子量以上的生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂，使得微针具有优异的性能。进而，在涂层剂方面，也判明，规定的种类和量的涂层剂也对发挥性能有用。S卩，本发明的微针装置的特征在于，其具备设置有微针的微针阵列，所述微针含有重均分子量为40，000以上的聚乳酸，在该微针阵列的至少一部分涂布有含生理活性成分的载体。通过该构成，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。应予说明，本发明的微针阵列意味着至少具备微针的构成。另一方面，微针装置意味着在微针阵列的基础上进一步包含其他要素而构成的部件，与仅包含微针阵列的构成相区别。进而，该微针装置优选上述载体为支链淀粉、丙二醇、甘油或羧基乙烯基聚合物。发明效果根据本发明的微针装置，通过对具有规定以上的强度的微针，在其一部分涂布含生理活性成分的载体(涂层剂)，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。图1是示意性表示本发明涉及的微针装置的放大截面图。图2是实施例3涉及的、表示利用GM测定器对将涂布后的微针装置通过手指按压对从人取下的皮肤穿刺5秒后在微针基板上残存的药物的含量进行测定而得到的结果的图。图3是实施例4涉及的、表示使用利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品(电子射线未照射品)测定聚乳酸的重均分子量的减小而得到的结果的图。图4是实施例4涉及的、表示对于对利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品照射电子射线(20kGy)并将该照射品用MoistCatch包材热封后保存时的聚乳酸的重均分子量的减小进行测定而得到的结果的图。图5是实施例4涉及的、表示对于对利用聚-L-乳酸树脂成型得到的微针的样品照射电子射线(40kGy)并将该照射品用MoistCatch包材热封后保存时的聚乳酸的重均分子量的减小进行测定而得到的结果的图。图6是实施例4涉及的、表示包材内的湿度变化的图。一般而言，涂层7的厚度t是干燥后经微针3的表面而测得的平均厚度。涂层7的厚度t 一般能够通过适用涂层载体的多个覆膜而增大，即，能够在涂层载体固着后通过重复涂布工序来使其增大。作为涂布在每一根微针3上的涂层剂的含量，没有特别限定，然而优选10 300 μ g，更优选为20 250 μ g。所述涂层剂含量为10 μ g以下时，无法使涂层剂保有充分量的生理活性成分，而即使涂布300 μ g以上的涂层剂，也会有穿刺不充分导致无法将生理活性成分给药而损失生理活性成分的倾向。如上所述，微针3的高度(长度)h优选为50μπι 700μπι。微针3的涂层的高度H根据微针3的高度h而变动，但能够将微针3的涂层高度H设定为1 μ m 700 μ m的范围，通常为ΙΟμ 500μπι的范围内，优选为30μπι 300μπι左右，更优选为100 μ m 200 μ m。该范围的涂层高度H下，结合微针3的硬度即微针3的材质、微针的形状和穿刺强度，将微针3刺入皮肤时，倾向于更有效地进行涂层内所保有的生理活性成分的经皮给药。 进而，涂布的涂层剂优选涂布后通过干燥来使其固着。用于涂布微针3的液体组合物是通过将生物体适和性的载体、应传送的有益的生理活性成分和必要时的任意的涂布辅助物质与挥发性液体混合而制备的。挥发性液体能够为水、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇和它们的混合物等。这些中，最优选水。液体的涂层剂或悬浮液典型的是能够具有0. 1 65重量％的有益生理活性成分浓度，优选为 1 30重量％，进一步优选为3 20重量％。涂层特别优选为固着后的状态。其他的已知的制剂辅助物质只要对涂层所需的溶解性和粘度特征以及干燥后的涂层的性状和物性不产生有害的影响，就也可以将它们添加在涂层中。本实施方式所用的生理活性成分(药物)认为是肽、蛋白质、DNA、RNA等，但没有特别限定，例如可举出α-干扰素、用于多发性硬化症的β-干扰素、促红细胞生成素、促卵泡素β、促卵泡素α、G-CSF、GM-CSF、人绒毛膜促性腺激素、促黄体生成(Ieutinizing)激素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、GNRH拮抗物、胰岛素、人生长激素、非格司亭、肝磷脂、低分子肝磷脂、生长激素等。并且，作为疫苗类的例子，可举出日本脑炎疫苗、轮状病毒疫苗、阿兹海默氏病疫苗、动脉硬化疫苗、癌疫苗、烟碱疫苗、白喉疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎双球菌疫苗、黄热病疫苗、霍乱疫苗、种痘疹疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒疫苗、疱疹病毒疫苗、其他的DNA疫苗、B型肝炎疫苗等。微针装置1的给药方法没有特别限定，也可以用给药用装置或用于固定的辅助器具。并且，基于上述方法的给药时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。但是，也可以其后固定在皮肤上将活性成分持续给药。另外，在使用辅助器具的情况下，优选从该器具向微针装置1施加0. 05 0. 7J/ cm2的碰撞能量。另一方面，在按压微针装置1的情况下，对该器件1施加1. 0 IOkg的力， 优选施加1. 0 7kg的力，更优选施加1. 0 4kg的力。按压时间并不那么长，为数秒直至较长的话为数分钟，根据情况也有不足1秒的瞬间给药。按压时间优选为5分钟以内，更优选为3分钟以内。另外，代替用手按压，也可以通过将微针装置1固定在皮肤上，在对该装置1施加规定负荷的同时将生理活性成分给药。本实施方式涉及的具有规定强度的微针3 即使在所述碰撞能量施加于微针装置1上时也不破损，可以将生理活性成分有效地施用于生物体内，能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。另外，这些生理活性成分(药物)可以单独使用，也可以合用两种以上，如果为可药用盐的话，当然包含无机盐或有机盐的任何形态的药物。另外，使药物包含在涂层载体中是基本方式，但是，也能够在涂层载体中不包含药物，而是另外从后面通过设置在微针基板 5上的贯通孔(开口部)供给药物。实施例[实施例1]实施例1中，对重均分子量不同的聚-L-乳酸树脂(重均分子量约1. 5万 14万) 的样品照射电子射线，实施通过电子射线的照射来测定聚乳酸重均分子量的减小的实验。 另外，Durect社制造的微针装置即第1样品(样品1)的初期重均分子量为约130，000。并且，第2样品(样品幻的初期重均分子量为约90，000。并且，第3样品(样品幻的初期重均分子量为约130，000。该实验中，进行微针成型，照射40kGy的电子射线后，测定聚_L_乳酸树脂的重均分子量。重均分子量的测定在成型前(粒状)、微针成型后和电子射线照射后进行测定， 各阶段的重均分子量用凝胶过滤色谱法(以下GPC法)测定。另外，表1中所示的照射量 “OkGy”下的重均分子量(Mw/平均)表示在微针成型工序结束后且在电子射线照射前(微针成型工序)测得的重均分子量，照射量“OkGy”下的减小率表示微针成型工序中的减小率。并且，表1中所示的照射量“40kGy”下的重均分子量(Mw/平均)表示在40kGy的电子射线照射后测得的重均分子量，照射量“40kGy”下的减小率表示以照射电子射线前的重均分子量为基准“100”，通过电子射线照射重均分子量减小了多少。此外，对于灭菌的方法，用放射线灭菌法中电子射线灭菌法和Y射线灭菌法进行比较(参见表2)。另外，表2给出了关于样品1的实验结果。表1和表2中明确给出这样的倾向在用于将粒状的基粉成型为微针的工序(加热&冷却)中，重均分子量减小至成型前的约60% 90%，通过实施放射线灭菌，重均分子量呈辐射剂量依赖性地进一步减小。并且，对于电子射线灭菌法和Y射线灭菌法，在相同的辐射剂量下进行比较时，显示电子射线照射法的情况下重均分子量的减小比例低的倾向。重均分子量的测定条件和方法如下。另外，电子射线辐射剂量的测定在照射样品的上下、支持材(例如“包装纸”)上进行，确认(照射时环境为温度15度、湿度15%下)对样品照射了预定辐射剂量。另一方
8面，Y射线照射中，依据5 IOOkGy的指定辐射剂量照射钴60 γ射线，用实测值确认照射
了指定辐射剂量。(测定条件)柱串联连接Shim-pack GPC-803C+GPC-805C柱温45°C洗脱液氯仿检测器RID (示差折光检测器)样品浓度2. 5g/L(溶解于氯仿)[表 1]


在含有生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂来弄清其强度与性能的关系时，判明了，通过在具有规定的强度(即规定的重均分子量)以上的生物降解性树脂的微针上涂布涂层剂，使得微针具有优异的性能。进而，在涂层剂方面，也判明，规定的种类和量的涂层剂也对发挥性能有用。因此，通过在设置有微针(3)的微针阵列(2)的至少一部分涂布含生理活性成分的载体，所述微针(3)包括重均分子量为40,000以上的聚乳酸，制成微针装置(1)，从而能够使生理活性成分具有优异的向生物体的转移性。