专利名称：防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法 鸟氨酸(Ornithine)是一种人体必需的氨基酸，其化学名为(S)-2，5-二氨基戊酸。临床上用于治疗高血氨症。门冬氨酸(Asparticacid)也是一种人体必需的氨基酸，其化学名为(S)-2-氨基丁二酸；门冬氨酸可参与人体肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。由鸟氨酸与门冬氨酸在一定条件下反应制成的盐(门冬氨酸鸟氨酸盐，Ornithine Aspartate)的单方制剂及其在医药上的应用已有报道，其缺点主要是化学合成方法的生产方法较复杂、产品质量不稳定，生产周期较长，成本较高，对环境还有污染。
本发明的目的在于，提供一种防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法。该复方制剂是按一定比例机械混合制成，不但可达到现有技术的门冬氨酸鸟氨酸盐(单方制剂)所治疗疾病相同的药效，而本发明所使用的制备方法，操作简单，产品质量稳定，还可以极大地缩短生产周期、降低生产成本、减小对环境的污染。本发明复方制剂的技术方案是所述治疗和预防肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂，它主要由鸟氨酸或鸟氨酸的盐和门冬氨酸或门冬氨酸的盐及适量的辅料组成；其组分中门冬氨酸或门冬氨酸的盐与鸟氨酸或鸟氨酸的盐的重量比例为10～1∶1～10，优选为2～1∶1～2，并以机械混合方式制成常规药物制剂；所述制剂的剂型是包括片剂、胶囊剂、颗粒剂的口服制剂或注射剂。本发明复方制剂的附加技术方案是 所述的本发明的复方制剂中鸟氨酸可以是鸟氨酸的游离碱；鸟氨酸的盐可以是鸟氨酸的盐酸盐、硫酸盐和醋酸盐；门冬氨酸可以是门冬氨酸的游离酸；门冬氨酸的盐，可以是门冬氨酸的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。所述的复方制剂按重量份计，其中鸟氨酸或鸟氨酸的盐为25份，门冬氨酸或门冬氨酸的盐为20份。所述的复方制剂按重量份计，其中鸟氨酸或鸟氨酸的盐为100份，门冬酸或门冬氨酸的盐为10份。
所述的复方制剂按重量份计，其中鸟氨酸或鸟氨酸的盐为10份，门冬氨酸或门冬氨酸的盐为100份。
复方制剂组份中至少包含有一种药用辅料，其适量含量主要是根据不同剂型而定；其中口服剂所用的主要有作为粘合剂的聚乙烯呲咯烷酮、硬脂酸镁、蔗糖、或枸橼酸；注射液制剂所用的主要有氢氧化钠、盐酸、氯化钠或葡萄糖。
本发明复方制剂的药理是鸟氨酸是一种人体必需的氨基酸，几乎涉及尿素循环的活化和氨解毒的全过程，在此过程中形成精氨酸，继而分解出尿素形成鸟氨酸，临床上可用于治疗高血氨症。门冬氨酸也是一种人体必需的氨基酸，可参与人体肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。同时对肝细胞内三羧酸循环代谢过程有间接的促进作用，它可促进肝细胞内的能量生成，使得被损伤的肝细胞的各项功能得以迅速恢复。本复方制剂即结合了鸟氨酸和门冬氨酸的上述特性。
本发明复方制剂的片剂型药的制备方法，它包括下述步骤1)、混料将复方制剂组分中的门冬氨酸或门冬氨酸的盐与鸟氨酸或鸟氨酸的盐及适量辅料均匀混合；2)、制成软材用0.5～2％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液将混合料制成软材；3)、制粒、烘干制粒后筛选，湿颗粒置于热风循环干燥箱，加入适量的硬脂酸镁，混匀，再过筛整粒；4)、测含量按每片含门冬氨酸0.1～3g确定；5)、压片、整理包装按含量规格要求进行压片。
本发明复方制剂的颗粒剂型药的制备方法，它包括下述步骤
1)、混料将复方制剂组分中的门冬氨酸或门冬氨酸的盐与鸟氨酸或鸟氨酸的盐，另加入蔗糖 1000～1500个重量份，枸橼酸0.2～1个重量份的原料均匀混合；2)、制成软材用1％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液将混合料制成软材；3)、制粒、烘干制粒后筛选，湿颗粒置于50～60℃热风循环干燥箱干燥；4)、收集干颗粒，再过筛整粒；5)、测含量按每袋含门冬氨酸0.1～3g确定；6)、分装按含量规格要求进行分装。
本发明的复方制剂的胶囊剂型药的制备方法，它包括下述步骤1)、混料将复方制剂组分中的门冬氨酸或门冬氨酸的盐与鸟氨酸或鸟氨酸的盐及适量辅料均匀混合；2)、制成软材用0.5～3％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液将混合料制成软材；3)、制粒、烘干用10～30目制粒后筛选，湿颗粒置于热风循环干燥箱干燥至水份不超过3％；4)、收集干颗粒，加入适量的硬脂酸镁，混匀，再过10～30目筛整粒；5)、测含量重量份以克计时，每颗胶囊含门冬氨酸0.1-3g；6)、分装按含量规格要求向胶囊中填充。
本发明复方制剂的注射剂的制备方法，它包括下述步骤1)、配料将复方制剂组分中的门冬氨酸或门冬氨酸的盐与鸟氨酸或鸟氨酸的盐按重量比配料；2)、溶解和调整酸碱度加注射用水使其溶解，并用氢氧化钠或盐酸的溶液适量调节溶液的pH值为6.5左右；3)、脱色用活性炭脱色后除炭；4)、加注射水稀释至定量；5)、装入安培瓶中并消毒。
本发明复方制剂的优点在于对治疗和预防肝病及肝性脑病具有显著疗效；与现有的门冬氨酸鸟氨酸盐单方制剂的制备方法比较，本发明所制成的复方制剂不仅生产方法简便、产品质量稳定，而且还可以极大地缩短生产周期、降低生产成本。

结合本发明复方制剂及制备方法实施例对本发明作进一步说明如下例一、复方片剂1盐酸鸟氨酸25g，门冬氨酸20g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml、共制成10～40片。
制备方法取盐酸鸟氨酸25g，门冬氨酸20g，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml制成软材，然后用20目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，加入0.5g硬脂酸镁，混匀，过20目筛整粒，经测含量后，按每片含门冬氨酸0.5-2g的规格进行压片，抛光，包装，即得片剂。
例二、复方片剂2硫酸鸟氨酸10g，门冬氨酸钙100g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml，共制成20-200片。
制备方法取硫酸鸟氨酸10g，门冬氨酸钙100g，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml制成软材，然后用20目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，加入1g的硬脂酸镁，混匀，过20目筛整粒，经测含量后，按每片含门冬氨酸0.5～2g的规格进行压片，抛光，包装，即得片剂。
例三、复方片剂3醋酸鸟氨酸100g，门冬氨酸10g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml，共制成20～200片。
制备方法取醋酸鸟氨酸100g，门冬氨酸10g，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液20ml制成软材，然后用20目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，加入1g硬脂酸镁，混匀，过20目筛整粒，经测含量后，按每片含门冬氨酸0.5～2g的规格进行压片，抛光，包装，即得片剂。
例四、复方片剂4鸟氨酸20g，门冬氨酸20g，1％聚乙烯吡烷酮乙醇溶液适量，共制成20～80片。
制备方法取鸟氨酸20g，门冬氨酸20g，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml制成软材，然后用20目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，加入0.5g硬脂酸镁，混匀，过20目筛整粒，经测含量后，按每片含门冬氨酸0.5～2g的规格进行压片，抛光，包装，即得片剂。
例五、复方胶囊制剂盐酸鸟氨酸25g，门冬氨酸镁50g，1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量共制成50～150粒。
制备方法取盐酸鸟氨酸25g，门冬氨酸镁50g，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml制成软材，然后用20目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，至水分不超过3％；收集干颗粒，加入0.5g硬脂酸镁，混匀，过20目筛整粒，经测水分、含量后，计算每粒胶囊的填充量，分装，抛光，包装，即得胶囊制剂。
例六、复方颗粒制剂盐酸鸟氨酸50g，门冬氨酸钠25g，蔗糖(过80目筛)1500g，枸橼酸0.5g 1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml，共制成50～150袋。
制备方法取盐酸鸟氨酸50g，门冬氨酸钠25g，蔗糖、枸橼酸，均匀混合，用1％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液10ml制成软材，然后用16目筛制粒，湿颗粒置于热风循环干燥箱，干燥；收集干颗粒，分别过12目、60目筛选粒，经半成品检验后，按每袋含门冬氨酸0.5-2g的规格进行分装，即得颗粒制剂。
例七、复方注射液制剂盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸钠30g加注射用水200ml。
制备方法取盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸钠30g，加注射用水100ml及1mol/L氢氧化钠溶液适量调节溶液的pH为6.5，待样品溶解后加活性炭1g脱色30分钟，粗滤除炭，补充注射用水至200ml，精滤至澄明，按10ml/支封装于安培瓶中，于115℃灭菌30分钟，包装，即得注射液制剂。使用时用等渗输液稀释至5～10mg/ml的浓度后静脉滴注给药，例八、复方输液制剂盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸25g，氯化钠7g，加注射用水至1000ml。
制备方法取盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸25g，氯化钠7g，加注射用水500ml及1mol/L氢氧化钠溶液适量调节溶液的pH值为6.5，待样品溶解后加活性炭1g脱色30分钟，粗滤除炭，补充注射用水至1000ml，精滤至澄明，按每瓶100ml分装于输液瓶中，于115℃灭菌30分钟，包装，即得输液制剂。
例九、复方输液制剂盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸25g，葡萄糖50g，加注射用水至1000ml。
制备方法取盐酸鸟氨酸30g，门冬氨酸25g，氯化钠7g，加注射用水500ml及1mol/L氢氧化钠溶液适量调节溶液的pH值为4，待样品溶解后加活性炭1g脱色30分钟，粗滤除炭，补充注射用水至1000ml，精滤至澄明，按每瓶100ml分装于输液瓶中，于115℃灭菌30分钟，包装，即得输液制剂。
急性毒性试验取按本发明制备的复方门冬氨酸鸟氨酸注射液和市购门冬氨酸鸟氨酸注射液，测定其小鼠尾静脉注射给药时的半数致死量(LD50)，结果，本品的LD50为3.6g/kg，市购门冬氨酸鸟氨酸注射液的LD50为3.2g/kg，两者的毒性无明显差异。
药效学试验参照文献方法[Clinica Chimica Acta Vol 4728(1959)]，采用CCl4肝损伤动物模型进行试验，测定试验后大鼠肝中脂肪总量(g/100g肝组织)同时与空白组动物进行比较。结果表明按本发明制备的复方门冬氨酸鸟氨酸注射剂和市购门冬氨酸鸟氨酸注射剂对动物肝脏具有相同的保护作用(见附表所示)。附表大鼠肝中总脂肪含量(g/100g肝组织，每组6只动物平均值)



本发明涉及防治肝病、肝性脑病的鸟氨酸和门冬氨酸的复方制剂及其制备方法。制剂主要由鸟氨酸或鸟氨酸的盐和门冬氨酸或门冬氨酸的盐及适量的辅料组成,并以机械混合方式制成常规口服剂或注射液药物制剂。本发明的复方制剂用于治疗各种急性肝炎、慢性肝病及肝性脑病,以及保肝护肝和强身健体有显著效果。本发明还涉及制备方法,其制备方法简便、产品质量稳定,而且还可以极大地缩短生产周期、降低生产成本。