专利名称：用于诊断成像的纳米颗粒造影剂的制作方法用于诊断成像的纳米颗粒造影剂背景概括地讲，本申请涉及用于诊断成像、诸如用于X射线/计算机断层摄影(CT)或磁共振成像(MRI)的造影剂。更详细地讲，本申请涉及基于纳米颗粒的造影剂和用于制备和使用这类造影剂的方法。几乎所有临床批准的诊断造影剂都是基于小分子。碘化芳族化合物已经充当了标准X射线或CT造影剂，而Gd-螯合物用于磁共振成像。尽管常用于诊断成像，但是小分子造影剂可能受诸如从血管壁渗漏导致血液循环时间短、敏感性较低、粘度高和渗透压高的某些缺点所困扰。这些化合物通常与一些患者群体的肾并发症有关。已知这类小分子剂从体内快速清除，限制了其可用于使血管系统有效成像的时间，以及关于其它适应症，使得难以将这些试剂靶向疾病部位。因此，需要新一类的造影剂。正广泛研究纳米颗粒用于医学应用诊断和治疗两者。虽然只有一些基于纳米颗粒的试剂已被临床批准用于磁共振成像应用和药物递送应用，但是数百种这样的试剂正在开发之中。有实质性的证据表明，纳米颗粒可在诊断和治疗的功效方面提供优于当前使用的基于小分子的试剂的益处。然而，并不完全了解粒度、结构和表面性质对于纳米颗粒剂的体内生物分布和清除的影响。与小分子相比，纳米颗粒视其粒度而趋于在体内停留更久的时间。在造影剂的情况下，优选试剂具有从体内的最大肾脏清除率而对不任何器官引起短期或长期毒性。鉴于以上所述，需要具有改善的性质、特别是关于肾脏清除率和毒性作用改善的性质的基于纳米颗粒的造影剂或成像剂。发明简述本发明提供用于X射线、CT和MRI的新一类基于纳米颗粒的造影剂。本发明的发明人已经发现，与小分子造影剂相比，用带净正电的基团和带净负电的基团二者官能化的纳米颗粒具有改善的成像特性。本发明的纳米颗粒具有与其它纳米颗粒相比导致颗粒在体内的保留降低的特性。这些纳米颗粒可在一个或多个以下领域中提供改善的性能和益处 合成稳定性、成本降低、图像对比度增强、血液半衰期增加和毒性降低。本发明涉及纳米颗粒、包含所述纳米颗粒的组合物、其制备方法和使用方法。本发明的一方面涉及纳米颗粒。所述纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净正电的基团官能化且所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净负电的基团官能化。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一个实施方案中，所述核包含过渡金属。在另一实施方案中，所述核包含过渡金属的衍生物，所述过渡金属的衍生物选自氧化物、碳化物、硫化物、氮化物、磷化物、硼化物、商化物、硒化物、碲化物及其组合。在一个实施方案中，所述核包含原子序数>34的金属。对于不同原子的分子化合物或混合物来说，化合物或混合物的原子序数可由“有效原子序数”表示。可计算为组成元素的原子序数的函数。在这类实施方案中，所述核包含具有大于或等于34的有效原子序数的材料。在一些实施方案中，所述纳米颗粒包括氧化钽核及壳。所述壳包含多个硅烷部分。 所述多个硅烷部分包含用带净正电的基团官能化的至少一个硅烷部分和用带净负电的基团官能化的至少一个硅烷部分。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，用带净正电的基团官能化的硅烷部分与用带净负电的基团官能化的硅烷部分的比率在约0. 25-约1. 75范围内。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。 在一些实施方案中，用所述一个带正电的基团官能化的硅烷部分与用所述一个带负电的基团官能化的硅烷部分的比率为约1。在一个实施方案中，所述纳米颗粒具有至多约6nm的平均粒度。在其它实施方案中，所述纳米颗粒包括超顺磁氧化铁核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分包含用带净正电的基团官能化的至少一个硅烷部分和用带净负电的基团官能化的至少一个硅烷部分。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，用带净正电的基团官能化的硅烷部分与用带净负电的基团官能化的硅烷部分的比率在约0. 25-约1. 75范围内。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一些实施方案中，用所述一个带正电的基团官能化的硅烷部分与用所述一个带负电的基团官能化的硅烷部分的比率为约1。在另一实施方案中，所述纳米颗粒具有至多约 50nm的平均粒度。在一个或多个实施方案中，本发明涉及诊断剂组合物。所述组合物包含多个纳米颗粒，其中所述多个纳米颗粒中的至少一个纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净正电的基团官能化且所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净负电的基团官能化。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一些实施方案中， 所述组合物还包含药学上可接受的载体和任选的一种或多种赋形剂。本发明的一方面涉及制备多个纳米颗粒的方法。所述方法包括(a)提供核，和 (b)在所述核上布置壳，其中所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分包含用带净正电的基团官能化的至少一个硅烷部分和用带净负电的基团官能化的至少一个硅烷部分。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中， 用带净正电的基团官能化的硅烷部分与用带净负电的基团官能化的硅烷部分的比率在约 0. 25-约1. 75范围内。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一些实施方案中，用所述一个带正电的基团官能化的硅烷部分与用所述一个带负电的基团官能化的硅烷部分的比率为约1。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者施用诊断剂组合物和用诊断装置使所述受试者成像。所述诊断剂组合物包含多个纳米颗粒。所述多个纳米颗粒中的至少一个纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净正电的基团官能化且所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净负电的基团官能化。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一个或多个实施方案中，所述方法还包括用所述诊断装置监测所述诊断剂组合物到所述受试者的递送并诊断所述受试者。在一些实施方案中，所述诊断装置使用选自磁共振成像、光学成像、光学相干断层摄影、X射线、计算机断层摄影、正电子发射断层摄影或其组合的成像方法。本发明的另一方面涉及一种方法，所述方法包括对受试者施用诊断剂组合物和用 X射线装置使所述受试者成像。所述诊断剂组合物包含多个纳米颗粒，其中所述多个纳米颗粒中的至少一个纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分包含用带净正电的基团官能化的至少一个硅烷部分和用带净负电的基团官能化的至少一个硅烷部分。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一个或多个实施方案中，所述核包含氧化钽。本发明的另一方面涉及包括一种方法，其包括对受试者施用诊断剂组合物和用磁共振成像装置使所述受试者成像。所述诊断剂组合物包含多个纳米颗粒，其中所述多个纳米颗粒中的至少一个纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分包含用带净正电的基团官能化的至少一个硅烷部分和用带净负电的基团官能化的至少一个硅烷部分。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。在一个或多个实施方案中，所述核包含超顺磁氧化铁。附图在参考附图阅读以下详述时将更加透彻地理解本发明的这些和其它特征、方面和优势，在所述附图中相同的符号表示相同元件，其中图1描绘根据本发明的一些实施方案包括核和壳的纳米颗粒的截面图。图2描述根据本发明的一些实施方案可用于使硅烷部分官能化的带负电基团的前体。图3描述根据本发明的一些实施方案可用于使硅烷部分官能化的带正电基团的前体。图4描述根据本发明的一些实施方案布置在核上以生成壳的用带净正电的基团官能化的硅烷部分和用带净负电的基团官能化的硅烷部分的实例。发明详述以下详述是示例性的且并非想要限制本发明或本发明的用途。另外，并非想要由在前面的发明背景和以下详述中出现的任何理论加以限制。在以下说明书和下文的权利要求书中，提到的许多术语具有以下含义。除非上下文明确规定，否则单数形式“一种/个”和“所述”包括复数个讨论对象。在整个说明书和权利要求书中使用的近似语言可用于修饰任何定量表述，这些表达可容许在不导致其相关的基本功能发生变化的条件下进行改变。因此，由例如“约”的术语修饰的值不限于所指定的精确值。在有些情况下，近似语言可对应于用于测量所述值的仪器的精密度。类似地，“不含”可与术语组合使用且可包括非实质性数量，或痕量仍被视为不含所修饰的术语。例如，不含溶剂和类似术语和字句可指其中显著部分、一些或所有溶剂已从溶剂化物质中除去的情况。作为基本问题，对于以下论述和随附权利要求书来说，术语“或”的定义意欲为包括性“或”。也就是说，术语“或”并非想要将两个互斥方案区分开。相反，当在两个要素之间联接使用时，术语“或”被定义为包括一个要素本身、另一要素本身及所述多个要素的组合和排列。例如，使用术语“A”或“B”的论述或叙述包括“A”本身、“B”本身及其任何组合，诸如“AB”和/或“BA”。贯穿以下描述，“带正电的”和“带负电的”是指在标准生理条件下预期的性质。例如，带正电的基团和带负电的基团在不同PH条件下可表现不同。例如，带正电的基团在高 PH下可变为基本中性的，且带负电的基团在低PH下可变为基本中性的。本发明的一个或多个实施方案涉及包含如图1中所述的纳米颗粒的组合物。纳米颗粒10组合物包括核20和壳30。在一个或多个实施方案中，核20含有过渡金属，例如过渡金属元素的衍生物。壳30包含多个硅烷部分。所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净正电的基团官能化且所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净负电的基团官能化。所述带净正电的基团和所述带净负电的基团位于不同的硅烷部分上。在一个实施方案中，所述至少一个硅烷部分用一个带正电的基团官能化且所述至少一个硅烷部分用一个带负电的基团官能化。本文使用的“纳米颗粒”是指具有在纳米尺度上(通常小于1微米)的粒度的颗粒。在一个实施方案中，所述纳米颗粒具有至多约50nm的粒度。在另一实施方案中，所述纳米颗粒具有至多约IOnm的粒度。在另一实施方案中，所述纳米颗粒具有至多约6nm的粒度。多个纳米颗粒可以以下特性中的一个或多个为特征中值粒度、平均直径或粒度、 粒度分布、平均颗粒表面积、颗粒形状或颗粒截面几何形状。另外，多个纳米颗粒可具有可通过数均粒度和重均粒度两者表征的粒度分布。数均粒度可由、=Σ (SiIii)/Σ Iii表示， 其中Ili为具有粒度Si的颗粒的数目。重均粒度可由、=Σ (SiHi2)/ Σ (SiHi)表示。当所有颗粒都具有相同粒度时，、与、可相等。在一个实施方案中，可能有一种粒度分布，且、 可与、不同。重均粒度与数均粒度之比可定义为多分散指数Gpdi)。在一个实施方案中， Spdi可等于约1。在其它实施方案中，Spdi可分别在约1-约1. 2、约1. 2-约1. 4、约1. 4-约 1. 6或约1. 6-约2. 0范围内。在一个实施方案中，Spdi可在大于约2. 0的范围内。在一个实施方案中，多个纳米颗粒可具有多种类型的粒度分布中的一种，诸如正态分布、单峰分布、多峰分布(例如双峰分布)。某些粒度分布可用以提供某些益处。单峰分布可指以单一模式分布的粒度分布。在另一实施方案中，在组合物中可包含具有两种不同子群粒度范围(双峰分布)的颗粒群。纳米颗粒可具有多种形状和截面几何形状，这可部分地取决于用以产生颗粒的方法。在一个实施方案中，纳米颗粒可具有如下形状球、棒、管、碎片、纤维、板、线、立方体或须。纳米颗粒可包括具有上述形状中的两种或更多种的颗粒。在一个实施方案中，颗粒的截面几何形状可为圆形、椭圆形、三角形、矩形或多边形中的一种或多种。在一个实施方案中，纳米颗粒可基本由非球形颗粒组成。例如，这类颗粒可具有椭圆体形式，其可具有不同长度的所有三个主轴，或可为旋转扁圆或扁长(prelate)椭球体。非球形纳米颗粒或者可以薄片状形式，其中薄片状是指这样的颗粒其中沿一个轴的最大尺寸显著小于沿另两轴中的每一个的最大尺寸。非球形纳米颗粒还可具有棱锥体或锥体的平截头体形状或细长棒形状。在一个实施方案中，纳米颗粒的形状可为不规则的。在一个实施方案中，多个纳米颗粒可基本由球形纳米颗粒组成。纳米颗粒群可具有高表面积-体积比。纳米颗粒可为结晶或非晶的。在一个实施方案中，可使用单一类型(粒度、形状等)的纳米颗粒，或可使用不同类型纳米颗粒的混合物。如果使用纳米颗粒混合物，则它们可均勻或非均勻地分布在组合物中。在一些实施方案中，纳米颗粒可能不强烈团聚和/或聚集，因此颗粒可相对容易地分散在组合物中。聚集物(aggregate)可包含多于一个彼此实体接触的纳米颗粒，而团聚物(agglomerated)可包含多于一个彼此实体接触的聚集物。在其它实施方案中，所述多个纳米颗粒中的一些纳米颗粒可形成聚集物/团聚物。在一个实施方案中，所述核包含过渡金属。本文使用的“过渡金属”是指周期表第 3-12族的元素。在某些实施方案中，所述核包含过渡金属元素的一种或多种衍生物，诸如氧化物、碳化物、硫化物、氮化物、磷化物、硼化物、商化物、硒化物和碲化物，所述衍生物含有这些过渡金属元素中的一种或多种。因此，在本说明书中，术语“金属”并不一定意味着存在零价金属，反而，使用该术语表示存在含有作为成分的过渡金属元素的金属或非金属材料。在一些实施方案中，所述纳米颗粒可包括单个核。在一些其它实施方案中，所述纳米颗粒可包括多个核。在纳米颗粒包括多个核的实施方案中，所述核可相同或不同。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包括至少两个核。在其它实施方案中，所述纳米颗粒组合物各自仅包括一个核。在一些实施方案中，所述核包含单一过渡金属的衍生物。在另一实施方案中，所述核包含两种或更多种过渡金属的衍生物。在所述核包含两种或更多种过渡金属的衍生物的实施方案中，所述过渡金属元素或过渡金属阳离子可为相同的元素或两种或更多种不同的元素。例如，在一个实施方案中，所述核可包含单一金属衍生物，诸如氧化钽或氧化铁。在另一实施方案中，所述核可包含两种或更多种不同金属元素的衍生物，例如氧化钽和二氧化铪、或氧化钽和氮化铪、或氧化铁和氧化锰。在另一实施方案中，所述核可包含相同金属元素的两种或更多种衍生物，例如氧化钽和三硫化钽。在一个实施方案中，所述核在X射线或计算机断层摄影(CT)成像中引起对比度增强。常规CT扫描仪使用在约IOkeV与约150keV之间的广谱X射线能量。本领域技术人员应当了解X射线穿过每单位长度的特定材料的衰减量表示为线性衰减系数。在CT成像中的典型X射线能谱中，材料的衰减由光电吸收作用和康普顿散射(Compton Scattering) 作用控制。另外，众所周知线性衰减系数是入射X射线的能量、材料的密度(与摩尔浓度有关)和材料的原子序数(Z)的函数。对于不同原子的分子化合物或混合物来说，“有效原子序数” 可计算为组成元素的原子序数的函数。具有已知化学式的化合物的有效原子序数由以下关系确定 本发明提供用至少一个带净正电的基团和至少一个带净负电的基团官能化的纳米颗粒的组合物、制备多个纳米颗粒的方法和将其用作诊断剂的方法。所述纳米颗粒具有与其它纳米颗粒相比产生颗粒在体内的最少保留的特性。所述纳米颗粒包括核和壳。所述壳包含多个硅烷部分；所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净正电的基团官能化且所述多个硅烷部分中的至少一个硅烷部分用带净负电的基团官能化。