专利名称：治疗冠心病的中药颗粒剂及其制备方法随着我国社会经济的进一步发展，人们的生活发生了很大的变化，物质生活水平日益提高，同时，生活节奏加快，竟争压力增大，这样导致营养失衡、精神紧张、缺乏锻炼、体质下降，所以，冠心病的发病率逐年上升，发病年龄有逐渐下降的趋势，且冠心病引发的死亡占相当大的比例，严重危害人们的身心健康。中医药在预防治疗冠心病方面发挥着重要作用。冠心丹芍制剂由赤芍、丹参、红花、降香、川芎和刺五加共六味药物制成，对瘀血闭阻所致的胸痹有较好的疗效。其中冠心丹芍片刊登在国家中成药标准地标升国标上，虽然该产品在治疗瘀血闭阻所致的胸痹等疾病方面取得一定效果，但是，由于冠心丹芍片工艺中有乙醇提取过程，而醇提取物粘度较大，若做成片剂，通常要加入大量的淀粉、糊精、糖粉等辅料，存在着服用量大及糖尿病、肥胖者不宜长期服用等问题。如果将该产品制成颗粒，则可方便广大患者长期服用。
本发明的目的在于提供一种治疗冠心病的中药颗粒剂；本发明的另一个目的在于提供这种中药颗粒剂的制备方法。本发明是这样构成的按照重量组份计算它由赤芍300-500、丹参600-850、红花300-500、降香200-400、川芎300-500、刺五加200-400和木糖醇200-400、糊精50-200制备而成。具体地说，它由赤芍390g、丹参780g、红花390g、降香300g、川芎390g、刺五加300g和木糖醇300g、糊精100g制备而成。本发明治疗冠心病的中药颗粒剂的制备方法为称取处方量5-15％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加水煎煮1-5次，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取5-30小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取1-3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得。更具体的制备方法为称取处方量5-15％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮3小时，第二次加水8倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，第一次加水12倍量3小时，第二次加水10倍量2小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加10倍量75％乙醇回流提取12小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇10倍量，提取8小时，第二次加醇8倍量，提取6小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，真空度0.07～0.075MPa，温度80℃，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得。胸痹，既是一个病名，又是病位和病机的概括。“痹”是痞塞不通的意思，不通则痛，故胸痹是以胸痛为主症。东汉张机(仲景)所著的《金匾要略方论》中记载“胸痹之病，喘息咳唾、胸背痛，短气”即为胸痹的典型证候。胸痹的发生乃胸阳闭阻不通，故见胸背憋痛，呼吸不畅等症。现代医学中的“冠心病”、“心绞痛”和“心肌梗死”等缺血性心脏疾病，依据其临床表现，属胸痹范畴，若遵循胸痹论治，可取得显著疗效。形成胸痹的主要原因是上焦阳气不足，阴寒内盛，阴邪上逆，闭塞清明之区，阳气不通使然。《金匾》提出“阳微阴弦”一是指脉象，一是言病机。脉之寸部属阳，候胸中之病；尺部属阴，候下焦邪实。“阳微”乃上焦阳气不足，胸阳不振；“阴弦”为下焦阴邪有余，冲犯阳位之证。阳虚邪盛，邪正相搏，即可发生胸痹之病。其所以然之故，是由于上焦阳气不足，阴邪乘虚而居于阳位，导致胸中闭塞，阳气不通使然。《金匾》又曰“今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴邪故也”，以进一步阐述胸痹的病机。说明仅有胸阳之虚，而无阴邪(指水饮或痰饮)之盛，或仅有阴邪之盛，而无胸阳之虚，都不致发生本病。必须是胸阳不足，阴邪上乘阳位，二者相互搏结，才能成为胸痹之病，故“阳微阴弦”，本虚标实，为胸痹基本病机，而上焦阳气虚弱是本证的关键。运用中药治疗冠心病心绞痛是根据气血虚宜补、心血瘀宜消及补消兼顾的治疗原则。
冠心丹芍制剂中的川芎，上行头目，下达血海，既活血又行气，是“血中气药”、与丹参相配具有养血行气、祛瘀镇痛的功效。红花有活血通经、祛瘀生新的功用，且温通、镇痛效力较佳。丹参活血化瘀镇痛，人血分，可清血中郁热而除烦。由此可见本发明冠心丹芍颗粒具有补气、活血、祛瘀、止痛之功效，并能相互提高药效产生良好的协同作用。因此冠心丹芍颗粒为治疗胸痹效果较佳的药物。
在产品研究中，申请人发现，由于冠心丹芍片工艺中有乙醇提取过程，而醇提取物粘度较大，若做成片剂，通常要加入大量的淀粉、糊精、糖粉等辅料，存在服用量大及糖尿病、肥胖者不宜长期服用的问题。故本发明将冠心丹芍制备成颗粒剂，具有飞散性小，吸湿性小，吸收速度较快，有利于分剂量，服用方便等优点；但由于本发明制剂中药物味苦，故须选用合适的辅料，以掩盖药物的不良嗅味，改善其口感。
为此，申请人对本发明制剂的制备工艺和辅料选择进行了相关的试验研究，具体如下实验例1提取工艺考察在产品研究过程中申请人发现，本发明制剂的加水量影响到药物的出膏量和有效成分的提取率，加水量少时提取物的出膏率低，芍药苷的提取率也低，加水量多时提取物的出膏率较高，也会影响药品的质量。故本发明对提取的加水量进行考察1、采用正交试验进行优选，以赤芍等煎煮加水量、红花温浸加水量、刺五加提取加醇量、水提取次数为考察因素，并参照药材煎煮的常规操作，按4因素3水平进行L9(34)正交试验。
因素水平表

取处方量药材，在平行操作条件下，分别按L9(34)正交表排列的9个试验条件进行。以各因素水平下出膏量与芍药苷的含量为指标，再综合考虑省时、省工、节能及参考统计学处理结论，得出提取最佳工艺。
2、试验方法取1个处方量药材，按上述试验设计，进行试验。以上六味，赤芍36g粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与赤芍354g、丹参加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取12小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取二次，第一次8小时，第二次6小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述提取液合并，浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，加入上述粉末，减压干燥。
L9(34)正交试验设计及结果

均值1、2、3表示出膏量的均值；均值A、B、C表示芍药苷含量的均值。
方差分析表


以出膏量为考察指标对工艺的影响顺序为ADBC，工艺条件为A2D2B1C2。以芍药苷含量为考察指标对工艺的影响顺序为ABCD，得工艺条件为A2B3C2D2。综合两因素考察赤芍等药材加水量对出膏率及含量的影响较大，根据上述试验结果及节能、操作简便等原则，确定提取方法为以上六味，赤芍36g粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与赤芍354g、丹参加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮3小时，第二次加水8倍量，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，第一次加水12倍量3小时，第二次加水10倍量2小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加10倍量75％乙醇回流提取12小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取二次，第一次加醇10倍量，提取8小时，第二次加醇8倍量，提取6小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述提取液合并，浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，加入上述粉末，减压干燥。
实验例2辅料选择实验(1)辅料的筛选研究本发明制剂制备成颗粒剂时具有飞散性小，吸湿性小，吸收速度较快，有利于分剂量，服用方便，成本低等特点；但由于本发明制剂中药物味甘、苦，需加入辅料来掩盖药物的不良嗅味。但是如果辅料选择不当，将影响本发明颗粒剂的成型效果、口感、溶化性等，所以如何选择合适的辅料是本发明制剂制备成颗粒剂的难点所在。
目前常用的赋型剂种类较多，考虑到成品质量及生产成本，选择淀粉、糊精或羧甲基淀粉纳。常用矫味剂蔗糖虽然甜度好，价廉易得，但不适用于糖尿病、龋齿、肥胖症等患者服用，不作为本品矫味剂。甜菊糖、木糖醇、蛋白糖作为新型矫味剂甜度高，用量少，且在体内代谢不需要胰岛素参与，故糖尿病、肥胖症等患者使用不受限制。
将水提取所得干浸膏与醇提取干浸膏粉碎，过筛，混合均匀，加入辅料，混合均匀后制粒。浸膏、赋形剂、矫味剂以不同种类和配比进行优选，以85％乙醇作为润湿剂，18目筛制粒，以粒子外观、口感、粒度、溶化性为考察指标，进行试验，挑选出最佳主辅料，结果见下表。

考察结果表明，当采用淀粉作赋形剂时，粒子成型效果较差；选择羧甲基淀粉纳作赋形剂时，溶解性较差；以甜菊糖、蛋白糖作矫味剂时较甜，口感差，不利于患者服用。故选用糊精作赋型剂，木糖醇作矫味剂。
(2)辅料的用量研究将选定的赋型剂和矫味剂按不同比例与膏粉进行混合，考察其用量，结果如下辅料加入量考察

根据以上实验结果，本发明主药与辅料配比为浸膏∶糊精∶木糖醇＝6∶0.5-2∶2-4时，各项指标均较好。最佳为浸膏∶糊精∶木糖醇＝6∶1∶3。
与现有技术相比，本发明颗粒剂具有飞散性小，吸湿性小，吸收速度较快，有利于分剂量，服用方便，成本低等特点，所加入的辅料不仅可掩盖药物的不良嗅味，而且不含糖，便于广大患者(包括糖尿病患者和肥胖者)长期服用。

本发明的实施例2赤芍300g、丹参600g、红花300g、降香200g、川芎300g、刺五加200g和木糖醇200g、糊精50g称取处方量5％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加12倍量水煎煮4小时，煎液滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，每次加12倍量水，温浸3小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加8倍量75％乙醇回流提取5小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加12倍量70％乙醇回流提取10小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得颗粒剂。
本发明的实施例3赤芍500g、丹参850g、红花500g、降香400g、川芎500g、刺五加400g和木糖醇400g、糊精200g称取处方量15％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加水煎煮5次，第一次加水8倍量，煎煮2小时，第二、三、四、五次各加水6倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，第一次加水14倍量3小时，第二次加水12倍量2小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加12倍量75％乙醇回流提取30小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取3次，第一次加醇8倍量，提取6小时，第二、三次加醇6倍量，提取4小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得颗粒剂。
本发明的实施例4赤芍350g、丹参700g、红花350g、降香300g、川芎350g、刺五加300g和木糖醇200g、糊精200g称取处方量10％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加10倍量水煎煮4小时，煎液滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，每次加10倍量水，温浸3小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加12倍量75％乙醇回流提取15小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加12倍量70％乙醇回流提取8小时，提取液滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得颗粒剂。
本发明的实施例5赤芍400g、丹参800g、红花400g、降香350g、川芎400g、刺五加350g和木糖醇400g、糊精50g称取处方量12％的赤芍粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与剩余赤芍、丹参加水煎煮4次，第一次加水10倍量，煎煮3小时，第二、三、四次各加水8倍量，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70～80℃下温浸二次，第一次加水12倍量3小时，第二次加水10倍量2小时，滤过，合并滤液，备用；刺五加粉碎成粗粉，加12倍量75％乙醇回流提取20小时，滤过，滤液回收乙醇，备用；川芎加70％乙醇回流提取3次，第一次加醇8倍量，提取6小时，第二、三次加醇6倍量，提取4小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述各种提取液合并，浓缩成80℃时相对密度为1.30的稠膏，加入赤芍粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，加入木糖醇、糊精，混匀，用10％PVP乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒，喷入降香挥发油，混匀，分装，即得颗粒剂。


本发明提供了一种治疗冠心病的中药颗粒剂及其制备方法，按照重量组份计算它由赤芍300－500、丹参600－850、红花300－500、降香200－400、川芎300－500、刺五加200－400和木糖醇200－400、糊精50－200制备而成。与现有技术相比，本发明颗粒剂具有飞散性小，吸湿性小，吸收速度较快，有利于分剂量，服用方便，成本低等特点，所加入的辅料不仅可掩盖药物的不良嗅味，而且不含糖，便于广大患者(包括糖尿病患者和肥胖者)长期服用。