专利名称：口服三七总皂苷缓释制剂的制作方法 三七是中国传统名贵中药，清朝赵学敏的“本草纲目拾遗”认为三七“颇类人参，人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦同，故人并称曰三七参，三七为药品中之最珍贵者”。并说“大如拳者治伤有起死回生之功效，价与黄金等”。三七总皂苷是从中药三七中提取的总有效成分，是临床常用的心脑血管用药，目前已上市使用的有口服普通片、胶囊，注射液等剂型，由于其疗效确切，被列入国家基本药物目录，且所有已上市品种均列为中药保护品种。已上市品种常规的给药方法是每天给药三次。这些口服普通制剂释药迅速，有效成分在患者血液中短期浓度高(峰值)，而调释制剂每天只给药一次，可避免这样的峰值，使有效成分在患者血液中的浓度均衡和稳定，从而避免峰值引起的副作用。患者的生物顺应性亦大大提高。本发明所用的三七总皂苷，为从中药三七中提取的有效成分，其提取工艺与已上市的普通制剂的提取工艺完全一致。
本发明所提供的口服三七总皂苷缓释制剂，包括有效成分三七总皂苷以及稀释剂、润滑剂和助流剂，其特征在于该缓释制剂中含有生物溶蚀性骨架材料，所述的生物溶蚀性骨架材料由至少一种蜡类或者饱和脂肪类所构成。有效成分三七总皂苷占制剂总重量的25～70％。所述的蜡类为蜂蜡或合成蜡或巴西棕榈蜡等。所述的饱和脂肪类为硬脂酸或硬脂酸酯或氢化植物油等。所述的骨架材料占制剂总重量的15％～65％，特别是以20～50％为佳。
为更好地控制三七总皂苷的释放速率，该缓释制剂中还可以加入表面活性剂，它们可以是十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类或吐温类等。表面活性剂占制剂总重量的1～20％，以2～10％为佳。
所述的稀释剂采用淀粉、糊精、低取代纤维素，微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、硫酸钙等常规辅料，优选为糊精。稀释剂占制剂总重量的5～40％，尤以10～30％为佳。
所述的润滑剂采用已知的硬脂酸或其盐，优选硬脂酸镁。润滑剂占制剂总重量的3～5％。
所述的助流剂选用已知的微粉化二氧化硅。助流剂占制剂总重量的1～2％。
本发明所提供的口服三七总皂苷缓释制剂采用生物溶蚀性骨架材料按已知的凝固法制备。这就是首先将三七总皂苷、稀释剂、表面活性剂混合均匀，然后将混合物加入已加热熔融的生物溶蚀性骨架材料中，搅拌混匀，冷却、粉碎、过筛，然后加入润滑剂、助流剂，混匀，压片或灌制胶囊即可。
本发明所提供的口服三七总皂苷缓释制剂，采用生物溶蚀性骨架材料与表面活性剂和稀释剂进行组合，其体外释放符合控释或缓释的要求。三七总皂苷在4～6小时之间释放总量的50％，而且不受释放介质pH值的影响(见附图)。
四

图1所示为例3所制片剂在pH6.8、pH7.4和纯水中的释放度曲线。其释放度不受pH值的影响。
图2所示为例3所制片剂与普通片剂家犬口服后血药浓度—时间曲线。普通片峰值明显。
五
以制备1000片，每片含三七总皂苷100mg为例，非限定实施例叙述如下
例1、处方三七总皂苷100g合成蜡55g磷酸氢钙 30g十二烷基硫酸钠8g微粉硅胶 2g硬脂酸镁 7g制成 1000片(粒)操作合成蜡于混合器中，置水浴上加热熔融，加入预混合的三七总皂苷、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠、于半固态搅拌混匀，边搅拌、边冷却，制成固体分散于摇摆颗粒机中过20-24目筛，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀后测定颗粒含量，8mm平冲压成1000片或灌1000颗胶囊。
例2、处方三七总皂苷 100g蜂蜡 33g硬脂酸 17g糊精 33g十二烷基硫酸钠 10g微粉硅胶 2g硬脂酸镁 7g制成 1000片(粒)操作同实施例1。
例3、处方三七总皂苷 100g氢化植物油 65g淀粉 25g十二烷基硫酸钠 10g
硬脂酸镁 4g微粉硅胶 2g制成 1000片(粒)操作同实施例1。
例4、处方三七总皂苷 100g蜂蜡 55g硫酸钙 30g聚乙二醇6000 10g硬脂酸镁 6g微粉硅胶 2g制成 1000片(粒)操作同实施例1。
例5、处方三七总皂苷 100g氢化植物油 40g淀粉 55g十二烷基硫酸钠 5g硬脂酸镁 4g微粉硅胶 2g制成 1000片(粒)操作同实施例3。
例6、处方三七总皂苷 100g氢化植物油 90g淀粉 2g十二烷基硫酸钠 20g
硬脂酸纳 4g微粉硅胶 2g制成 1000片(粒)操作同实施例3。
例7、将例1～6所制片剂按2000版中国药典二部附录XD释放度测定法测定释放度，吊篮、100转/分钟，介质纯水，测定温度37±1℃；于各时间点取样后，用高效液相色谱法测定人参皂苷Rb1的累积释入量。
取样时间例1 例2 例3 例4 例5 例61小时(％) 21 26.120 23.138.29.12小时(％) 33.242.235.740.149.9224小时(％) 55.261.455.755.878 366小时(％) 75.187.779.186 99 478小时(％) 81.298.888.796 5310小时(％) 91.396.459例8、将按例2所制备的片剂给予家犬6只，每犬1片，给药后不同时间采血测定血中人参皂甙Rg1的浓度，对所测定的数据进行统计，结果最高峰浓度(Cmax)为1.8±0.7ug/ml，Tmax为3.8±0.94小时，消除半衰期为7.9±2.3小时，生物利用度为27.1±10.3ug.min/ml，具有缓释特征。血药浓度—时间曲线见附图2。


一种口服三七总皂苷缓释制剂，包括有效成分三七总皂苷以及释放调节剂、稀释剂、润滑剂和助流剂。其特征在于该缓释制剂中含有生物溶蚀性骨架材料。为更好地控制和调节药物释放，制剂中还可以加入表面活性剂和稀释剂。本制剂在4～6小时内大约释放三七总皂苷总量的50％，且释放度不受释放介质pH值的影响。药物口服后，有效成分以缓释的释药方程特征释放出来，达到调节释放的目的。其意义在于降低药物的峰浓度，延长药物的半衰期，从而达到一日服药一次的目的，提高了用药顺应性。