专利名称：一种改善三七总皂苷口服吸收的制剂及其制备方法三七为五加科人参属植物三七(Panax notoginseng(Burk. F. H. Chen))的干燥根及根茎，有田七，参三七，田三七，山漆之称。本品味甘微苦、性温。主产于云南，四川，广西等地。生品能散瘀止血、消肿止痛，熟品能补血活血，是我国传统名贵中药之一，被历代医家视为药中之宝，故有“金不换”之说法。现代药理学研究证明三七对中枢神经有镇痛作用， 保护缺血性脑损伤，改善心肌缺血状态，具有免疫调节剂，抗氧化，保肝等作用。三七含有三七总皂苷，三七素，黄酮类，挥发油，多糖，氨基酸等多种成分。三七总皂苷含量约为12% 18%，三七素0. 90%，黄酮类0. 38%，挥发油类0. 40%，多糖类 0.观％，氨基酸类7. 73% .三七总皂苷是三七活血化瘀的物质基础，一致被认为是其主胃白勺 舌个生 [Yoshikawa, Μ. ， Murakami, Τ. ， Ueno, Τ. ， et al. (1997a). Chemical and Pharmaceutical Bulletin,45,1056.].人参阜苷 Rgl (protopanaxatriol, ppt)是三七总皂苷中含量最高的活性单体之一，约占总皂苷的30%，可以作为PNS的指标成分。三七总皂苷的主要成分人参皂苷类具有多羟基结构，属于亲水性化合物，因此三七总皂苷水溶性极大。由于三七总皂苷水溶性强而脂溶性差，在胃肠道粘膜的通透性低， 加上胃液酸性环境对药物的降解，胃肠道及细菌代谢酶的酶解和肝脏首过效应，使原形药物的药理活性无法实现。三七总皂苷的脂溶性差导致其胃肠道膜透过性低是其口服生物利用度低的一个重要因素。CN1951393A公开了一种三七总皂苷的油性制剂，通过将三七总皂苷与磷脂结合形成复合物，再溶解于油相中形成油性制剂以提高药物的生物利用度。但油性制剂将三七总皂苷包裹在大量的油相中，而食入过多的油类对人体是有害的，尤其是对心血管疾病高发的老年人群。甘油即1，2，3_丙三醇，为无色、无臭、澄明的糖浆状液体。水溶液呈中性，可与水、 乙醇、甲醇任意比例混合，是常见的药用基质之一，在临床上应用较早。它无毒无味无公害， 食用对人体无毒，运动前服用大量甘油，运动时血糖和胰岛素水平几乎无任何变化，说明大剂量服用甘油几乎不会影响血糖和胰岛素水平(《欧洲应用生理学》)。口服溶液剂中用作溶剂、甜味剂、抗菌防腐剂、增稠剂；局部用药物制剂中用作保湿剂和柔和剂；还可以作为药物稳定剂。其口服一般无不良反应。每日允许摄入量不作特殊规定。一般公认是安全的。磷脂是动植物细胞的原生质和生物膜的重要组分，也是常见的一类促吸收剂。磷脂本身无毒，对心脑血管疾病具有积极的预防作用，而且在体内易降解。作为质膜主要成分之一，磷脂可以改善药物肠壁通透性，促进其在小肠的吸收及透皮吸收。大豆磷脂是目前应用最广泛的一种磷脂，其中卵磷脂的含量约为30% .药物口服给药易于被患者接受，如果制备成注射液易引起过敏反应等副作用影响药物使用。但是由于三七总皂苷亲水性强，膜渗透性差，不易通过细胞膜脂质屏障，使其口服吸收量少，生物利用度低。
本发明公开了一种改善三七总皂苷口服吸收的口服制剂，本发明以甘油为溶媒， 磷脂为促吸收剂，制备三七总皂苷、甘油、磷脂的物理混合物，极大地增强了三七总皂苷的跨膜转运，降低了其在胃肠道内的降解，从而改善三七总皂苷的口服吸收。本发明的三七总皂苷的口服制剂，含三七总皂苷、磷脂和甘油或甘油水溶液。是一种三七总皂苷甘油磷脂溶液。三七总皂苷以其所含的Rgl重量计，磷脂以其所含卵磷脂重量计，Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比优选1 0.25 1.5 2. 4 12 0 9. 6。Rgl、卵磷脂、甘油、水的重量比更优选1 0.5 1.5 7. 2 12 0 4. 8。上述三七总皂苷甘油磷脂溶液可以制成各种口服剂型制剂。最优选制成包括肠溶软胶囊，肠溶微囊或肠溶液态硬胶囊在内的肠溶制剂。制备肠溶软胶囊时只需将本发明的三七总皂苷甘油磷脂溶液包裹于软胶囊胶皮中即可。如果制备成固体制剂，即只需添加相应辅料混合即可。本发明中三七总皂苷甘油磷脂溶液具体采用下述方法制备将磷脂溶于有机溶剂中，加入甘油或甘油的水溶液混合均勻，减压除去有机溶剂， 加入三七总皂苷混合，即得。如果要制备成各种制剂，则将混合溶液制成包括肠溶软胶囊， 肠溶微囊或肠溶液态硬胶囊在内的肠溶制剂，即得。所述有机溶剂选自二甲基亚砜、氯仿、 乙酸乙酯、四氢呋喃、正己烷、环己烷、(； (；直链或支链低级烷醇中的一种或一种以上混合物。有机溶剂的使用量优选为Ig磷脂不低于3ml的有机溶剂。本发明优选用减压蒸发的方法除尽有机溶剂。由于磷脂疏水性强，微观分散形式的缺乏，极易成团，而甘油流动性差，因此磷脂在甘油中穿透性差，很难瞬时溶解于甘油中，这就束缚了其在实际中的应用。 本发明利用有机溶剂溶解磷脂至分子态，然后加入甘油或甘油水溶液，混合均勻，除去有机溶剂，得到甘油磷脂溶液。本发明中甘油通过抑制药物分子离子化、胶束及分子间氢键的形成以保持原形药物的溶解状态和分子状态；甘油的弱流动性使药物在被吸收前得到保护而不受胃肠道环境液的降解；甘油的强保水作用，可以吸取小肠粘膜上非搅拌水层的水分子，扩大药物与肠上皮细胞膜的接触面积；甘油还可经由上皮细胞膜的水性细孔跨膜转运，通过溶媒牵引作用， 甘油分子能够进入水性细孔，使上皮细胞膜与肠腔内溶媒环境基本一致，降低膜脂溶性的表观表达；而且磷脂作为表面活性剂，可与三七总皂苷各成分产生一定的分子间缔合作用， 增强三七总皂苷的跨膜转运，使其易于穿透肠粘膜，从而提高生物利用度。本发明也适合于改善其他类似亲水性药物的口服吸收。本发明所述的磷脂选自天然磷脂或/和合成磷脂，其中天然磷脂优选大豆磷脂或 /和蛋黄磷脂；合成磷脂优选人工合成卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱。本发明通过制备三七总皂苷甘油磷脂溶液增强三七总皂苷的跨膜通透性，提高其口服吸收，其绝对生物利用度较三七总皂苷水溶液提高5 12倍。下面通过大鼠灌胃给药试验，进一步说明本发明三七总皂苷甘油磷脂溶液的有益效果和实用性。三七总皂苷甘油磷脂溶液的吸收试验健康雄性Sprague-DawIey(SD)大鼠，自由饮水，禁食12h后，采用灌胃针直接灌胃给药，于一系列时间点麻醉后眼眶静脉丛取血。采用三七总皂苷水溶液灌胃给药组、本发明三七总皂苷甘油磷脂溶液灌胃给药组和三七总皂苷静脉注射给药组，每组6只，以Rgl为指标高效液相色谱法测定给药后大鼠体内的血药浓度。三七总皂苷水溶液给药组和三七总皂苷甘油磷脂溶液给药组灌胃剂量均为 3200mg/kg，三七总皂苷水溶液静脉注射剂量为150mg/kg(绝对生物利用度的计算以Rgl的含量为指标，即分别为102%ig/kg及50mg/kg)，测定Rgl的血药浓度，结果见图1.灌胃后 Rgl 以梯形法求得 AUCQ_24h 分别为 25. 46 士 7.81 (h μ g/ml)和 180. 27士四.16 (h μ g/ml), 绝对生物利用度分别为0. 42%和2. 99%，提高约7倍，可见本发明三七总皂苷甘油磷脂溶液能够显著改善药物的口服吸收。图1是三七总皂苷水溶液和本发明Rgl与卵磷脂重量比为1 0. 9及甘油含量为 100%的三七总皂苷甘油磷脂溶液大鼠灌胃给药后Rgl的血药浓度-时间曲线。


本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种改善三七总皂苷口服吸收制剂，其特征是以甘油为溶媒，磷脂为促吸收剂制备三七总皂苷、甘油、磷脂的物理混合物以建立改善三七总皂苷口服吸收的制备方法。本发明制备简单，动物实验结果证实生物利用度高。