专利名称：：含金属复合物的药物组合物的制作方法：氧化氮(NO)在人或其他哺乳动物体内起着多种重要的作用。例如，NO在控制血压中起重要作用；它作为神经传递介质起作用；它在抑制血小板凝聚(在血栓形成和血管的阻基中非常重要)和白细胞郁滞(在抗肿瘤中非常重要)中起作用。但是NO的过量产生和许多疾病有关，包括血管/加压病，如脓毒性休克、缺血(ischaemic)后大脑损伤、偏头痛和透析引发的肾低血压；免疫病，如炎症中的肝损伤和脓毒性同种移植排斥、移植抗寄主病、糖尿病和伤口愈合；神经变性病，如脑缺血、创伤、慢性癫痫、阿尔茨海默病、亨庭顿舞蹈病和AIDS痴呆综合症；和治疗的副作用如血管成形治疗后的再狭窄和细胞因子治疗后的继发性低血压。药物调节这些疾病中的氧化氮或其他活性氧应能起到非常好的治疗效果。上述涉及NO过量产生的一种疾病是脓毒性休克。其是由局部败血病或内毒素血症(局部细菌内毒素高水平)导致的。其结果是活化巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和其他能产生NO的细胞类型(由这些细胞的细胞因子的产生进一步调节)。活化的巨噬细胞产生过量的NO，引起血管舒张从而导致局部血管损伤和血管衰退。这种对血管完整性的破坏可以非常严重，以至于导致血液动力学体内平衡的崩溃，最终导致死亡。药物调节这些疾病中的氧化氮的最新思路是基于处理脓毒性休克的介体(如细胞因子、内毒素和血小板活化因子(PAF))。这些方法包括使用细胞因子抗体如肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂如脂多糖(由革兰氏阴性菌产生的内毒素)的白细胞介素I(IL-1)抗体和PAF拮抗剂。当这些方法攻击介导脓毒性休克的因子时，都不能达到处理该疾病病原或病因的目的。最近对NO的理解的进展导致提出由于NO合成酶的抑制剂(如NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA))抑制NO的产生，可能用于治疗脓毒性休克和其他NO过量产生相关的疾病。虽然这些抑制剂在动物模型和初期的临床研究中表现出有一些用处，但它们具有不良地抑制体内总NO合成的缺点。本发明的目的是提供一种新型组合物，其能调节体内NO和其他活性氧的分子水平。其他活性氧的例子包括超氧化物、羟基自由基、过氧化物、过氧化物亚硝酸盐和其他氮的氧化物(包括蛋白质加合物)。本文所述的金属复合物的组合物能通过清除起到降低这些有害物质的重要作用。发明概述已知一些金属复合物用于治疗人或其他哺乳动物疾病的药物组合物中。例如，某些铂和钌复合物已用于或表明用于癌症的治疗。但先前没有人提到将金属复合物用于治疗与活性氧类过量产生(包括NO过量产生)相关的疾病。本发明提供式I的具有至少一个与NO配位的位点的中性阴离子或阳离子金属复合物[Ma(XbL)cYdZe]nt±式I用于制备降低NO水平和疾病中涉及的其他活性氧类的药物。其中M是金属离子或金属离子混合物；X是阳离子或阳离子混合物；L是配位体或配位体混合物，各含有至少两个不同的选自周期表IV族、V族或VI族的供体原子；Y是配位体或相同或不同配位体的混合物，各含有至少一个或多个选自周期表IV族、V族或VI族的供体原子；和Z是卤素或拟卤素离子或卤素离子和拟卤素离子的混合物；a＝1-3；b＝0-12；c＝0-18；d＝0-18；e＝0-18；和n＝0-10；但条件是c、d和e中至少一个是1或以上。且当c是0时，b也是0；且当a是1时，c、d和e都不能大于9；且当a是2时，c、d和e都不能大于12。本申请中的“复合物”指中性复合物或阴离子或阳离子复合物。本文所用的术语“族”指周期表中的垂直项，其中的各族的元素具有类似的物理和化学性质。周期表的定义可见门捷列夫周期表；ChamberDictionaryofScienceandTechnology，1974年W&RChambersLtd出版。本文所公开的化合物的命名是根据它们通常的用途。在表5中也列出了根据美国化学文摘社(AmericanChemicalAbstractsSerive)(美国化学协会)的化合物命名。本发明还提供了降低与人身体或哺乳动物身体患病有关的活性氧类的方法。由此本发明包括给予含有式I中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。本发明还涉及将式I的中性、阴离子或阳离子金属复合物用于制备治疗活性氧类过量产生的疾病的药物中。本发明还提供了降低与人身体或其他哺乳动物身体患病有关的氧化氮的方法。由此本发明包括给予包含式I的中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。本发明还提供治疗因NO过量产生而导致的人或其他哺乳动物疾病的方法，包括给予包含式I中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。当式I代表阴离子时，也将存在阳离子。当式I代表阳离子时，也将存在阴离子。金属复合物可以是水合物。较佳地M是第一、第二或第三行过渡金属离子。M的例子可以是Rh、Ru、Os、Mn、Co、Cr或Re离子，且较佳地是Rh、Ru或Os离子。合适的M是III氧化态。我们出乎意料地发现当金属离子(如钌)是III氧化态时，其结合NO的速率明显高于其在II氧化态时的速率。X可以是任何阳离子，如单-、二-或三-价阳离子。合适的阳离子可以是H+、K+、Na+、NH4+或Ca2+。方便起见，X可以是H+、K+或Na+。较佳地，L是本文通式A和B的多氨基羧化物配位体式A式B其中V’、W’、X’、Y’和Z’各选自H、苯基、杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基硫醇基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基杂环基和其衍生物。优选的烷基杂环基团是吡啶基亚甲基、吡嗪基亚甲基、嘧啶基亚甲基。芳族和杂芳族基团可以是由卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基芳基或苄氧基、羟基、C1-6羟基烷基、硫羟基、羧酸、羧基烷基C1-6、甲酰胺、甲酰氨基烷基C1-6、N-酰苯胺在1个或多个位置适当取代的。P’＝CH2、(CH2)2、CHOHCH2、CH(OC1-6烷基)CH2。V’、W’、X’、Y’和Z’还可以是亚甲基羧酸、亚甲基羧基C1-6烷基、亚甲基甲酰胺C1-6烷基或杂环基、亚甲基羧酰苯胺(carboxanilide)、氨基酸或肽的亚甲基羧酰氨基(carboxamido)衍生物、亚甲基异羟肟酸、亚甲基膦酸、C1-6烷基硫醇。在上式中，配位体可任选地稠合于杂环R(n＝0或1)。优选的杂环基团是吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、噁唑。更佳地，L是配位体如乙二胺-N，N’-二乙酸(edda)、乙二胺四乙酸(edta)、次氮基三乙酸(nta)、吡啶二羧酸(dipic)、吡啶甲酸(pic)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、二硫代乙烷二(亚乙基次氮基)四乙酸(dtedta)、二硫代乙烷(亚乙基次氮基)四乙酸(dtedta)和N-(2-羟基乙基)乙二胺-三乙酸(hedtra)。较佳地，Y是含有氮、氧、硫、碳或磷供体基团的配位体。合适的氮供体基团可以是如氨合物、胺、腈和氮化物或它们的衍生物。合适的氧供体基团可以是如羧酸、酯或它们的衍生物、水、氧化物、亚砜、羟化物、乙酸酯、乳酸酯、丙酸酯、草酸酯和麦芽酚化物(maltolate)。合适的硫供体基团可以是如亚砜、二烷基硫化物、二硫代氨基甲酸盐或二硫代磷酸盐。合适的碳供体基团可以是一氧化碳和异氰化物。合适的磷供体基团可以是如三烷基膦。Z可以是任何卤素，且较佳地是氯、溴或碘。通常Z是氯。可用于本发明的金属复合物的例子包括任选地水合的式II钌复合物[Ru(H0-6LII)1-3Y0-2Cl0-4](0-4)±式II其中LII是由本文式A和B所述的多氨基羧化物配位体，较佳地是多齿氨基羧化物配位体如edta、nta、dipic、pic、edda、环庚三烯酚酮(tropolone)、dtpa、hedtra、tedta、或dtedta、或edta或dtpa的二酰胺(或它的酰胺或酯衍生物)、或上述任何的混合物，和Y如上所定义且可以选自乙酰丙酮(acac)、β-二酮化物(diketonate)、水、二甲基亚砜(dmso)、羧化物、二齿羧化物、邻苯二酚、曲酸、麦芽酚、羟化物、环庚三烯酚酮、丙二酸、乙二酸、2，3-二羟基萘、方形酸(二羟基环丁烯二酮)、乙酸酯、硫酸酯和羟乙酸酯。技术人员可以即用其他已知的配位体替代Y，且这也在本发明的范围内。tedta、dtedta以及edta和dtpa的二酰胺的制备方法分别见如下参考文献所述PTse&JEPowell，InorgChem，(1985)，24，2727GSchwartzenbach，HSenner，GAnderegg，HelvChimActa1957，40，1886MSKonings，WCDow，DBLove，KNRaymond，SCQuary和SMRocklage，InorgChem(1990)，29，1488-1491PNTurowski，SJRodgers，RCScarrow和KNRaymond，InorgChem(1988)，27，474-81当式II的复合物是阴离子时，将需要阳离子。例如，式II的复合物可以表示为K[Ru(hedta)Cl]2H2O[Ru(H2edta)(acac)]K[Ru(hedtra)Cl]H2OK[Ru(dipic)2]H2O(H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2OK[Ru(H2edta)Cl2]H2OK[Ru(Hnta)2]1/2H2OK[Ru(H2dtpa)Cl]H2O[Ru(Hhedtra)acac]H2O[Ru(Hhedtra)trop][Ru(H3dtpa)Cl]就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式II复合物。所以本发明还提供了含有任选水合的式II钌复合物的药物组合物。用于本发明的其他金属复合物例子包括式III的任选水合复合物。(0-6)±式III其中Y是硫供体配位体。例如，这种复合物可以表示为[Ru(mtc)3](mtc＝4-吗啉二硫代羧酸)Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/2H2O就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式III复合物(其中Y是硫供体配位体)。所以本发明还提供了含有式III任选水合的复合物(其中Y是硫供体配位体)的药物组合物。用于本发明的金属复合物例子还包括式III任选水合的钌复合物。(0-6)±式III其中MIII是钌，YIII是氧供体配位体如乙酸酯、乳酸酯、水、氧化物、丙酸酯(COEt)、草酸酯(ox)、或麦芽酚化物(maltol)或它们的组合。例如，式III复合物可以表示为[Ru3O(OAc)6](OAc)[Ru3O(lac)6](lac)[Ru2(OAc)4]NO3[Ru2(OCOEt)4]NO3K3[Ru(ox)3][Ru(OAc)4]Cl[Ru(maltol)3]就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式III复合物。所以本发明还提供了含有任选水合的式III钌复合物(其中MIII是钌，YIII是氧供体配位体，选自乙酸酯、乳酸酯、氧化物、丙酸酯和麦芽酚化物)的药物组合物。用于本发明的金属复合物的其他例子包括式IV任选水合的钌复合物。(0-4)±式IV其中YIV是氮供体配位体，如氨合物、乙二胺(en)、吡啶(py)、1，10-菲咯啉(phen)、2，2-联吡啶(bipy)或1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)、1，4，7-三氮杂环壬烷、1，4，7-三氮杂环壬烷三乙酸、2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基卟啉(oep)、或它们的组合。例如式IV复合物可以表示为[Ru(H3N)5Cl]Cl2[Ru(en)3]I3反式-[RuCl2(py)4]K[Ru(phen)Cl4][Ru(cyclam)Cl2]ClK[Ru(bipy)Cl4][Ru(NH3)6]Cl3[Ru(NH3)4Cl2]ClRu(oep)Ph就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式IV复合物。所以本发明还提供了含有式IV任选水合的钌复合物(其中YIV是氮供体配位体，选自en、py、phen、bipy、cyclam和oep)的药物组合物。技术人员还可以制备这些配位体的衍生物，其也在本发明的范围中。用于本发明的金属复合物的其他例子包括通式V任选水合的钌或锇复合物[M1-3YV1-18Cl0-18](0-6)±式V其中YV是本文上述供体配位体的组合，如氨合物、dmso、草酸酯、bipy、acac和甲基氰。例如式V复合物可以表示为[Ru(NH3)(dmso)2Cl3]顺式-[Ru(dmso)4Cl2]顺式-[Ru(NH3)(dmso)3Cl2][Ru(dmso)3Cl3]H2O[Ru(acac)2(MeCN)2]CF3SO3就我们所知，上面的后二十个化合物的复合物离子过去还没被人提出过用于任何药物组合物中。因此，本发明还提供含式[Os(ox)(bipy)2])的任选水合的复合物的药物组合物；含式[Ru(acac)2(MeCN)2]+的任选水合的复合物的药物组合物。在使用中本发明的复合物可作为药物组合物(含有式I-V任选水合的复合物)的活性成分，与药学上可接受的载体或稀释剂混合。可按已知的理论配制所述的药物组合物，且可以制备成单剂量或多剂量肠胃外给药的溶液或悬浮液，或以口服给药的胶囊、片剂、糖衣丸或其他固态组合物或溶液或悬浮液，或制备成阴道栓剂或栓剂，或制备成上述任何剂型的缓释形式。可以单次或多次注射或连续输液或任何其他所需的方案的方式给予所述的溶液或悬浮液。合适的稀释剂、载体、赋形剂和其他组分是已知的。所述的药物组合物含有按常规药理方法确定的剂量，合适的给予活性成分的剂量范围对人为每天1mg到10g，其他哺乳动物的剂量可由常规临床兽医实践确定。所需的精确剂量很大程度上取决于NO或其他活性氧类浓度过量的个体，和NO或活性氧类过量持续的时间长短或需要降低的水平(这些活性氧类与疾病相关)。附图简述参考以下的具体描述并结合附图，能更容易和更好的理解本发明的上述方面和许多其他优点。图1显示了由本发明化合物诱导的压力的变化，其反映了与对照水平相比有效氧化氮的减少。图2显示了与对照相比，本发明化合物与氧化氮反应后有效氧化氮的浓度(微摩尔/升)。图3显示了AMD6245和AMD6221对肿瘤生长的抑制。图4A-4G提供了所公开的AMD编号的化合物的化学结构式。图5A-5C提供了所公开的AMD编号的化合物的化学结构式。发明详述引言和本发明的一般描述本发明涉及可用于结合氧化氮的金属复合物，它的亲和力很高足以使这些复合物能用于治疗哺乳动物(尤其是人)疾病的药物组合物。已知一些金属复合物用于治疗哺乳动物的疾病(尤其是人的疾病)的药物组合物中。例如，某些铂和钌复合物已用于或指示可用于癌症的治疗。但先前没有人提到将金属复合物用于治疗活性氧类过量产生(包括NO过量产生)相关的疾病。本发明提供将具有至少一个与NO配位位点的式I的中性阴离子或阳离子金属复合物[Ma(XbL)cYdZe]nt±式I用于制备药物，用于降低与疾病中有关的NO水平和其他活性氧类。其中M是金属离子或金属离子混合物；X是阳离子或阳离子混合物；L是配位体或配位体混合物，各含有至少两个不同的选自周期表IV族、V族或VI族的供体原子；Y是配位体或相同或不同配位体的混合物，各含有至少一个或多个选自周期表IV族、V族或VI族的供体原子；和Z是卤素或拟卤素离子或卤素离子和拟卤素离子的混合物；a＝1-3；b＝0-12；c＝0-18；d＝0-18；e＝0-18；和n＝0-10；但条件是c、d和e中至少一个是1或以上。且当c是0时，b也是0；且当a是1时，c、d和e都不能大于9；且当a是2时，c、d和e都不能大于12。本申请中的“复合物”指中性复合物或阴离子或阳离子复合物。本文所用的术语“族”指周期表中的垂直项，其中的各族的元素具有类似的物理和化学性质。周期表的定义可见门捷列夫周期表；ChamberDictionaryofScienceandTechnology，1974年W&RChambersLtd出版。本文所公开的化合物的命名是根据它们通常的用途。在表5中也列出了根据AmericanChemicalAbstractsSerive(AmericanChemicalSociety)的化合物命名。本发明还提供了降低与哺乳动物疾病(尤其是人身体的疾病)有关的活性氧类的方法。因此本发明包括给予含有式I中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。本发明还涉及将式I的中性、阴离子或阳离子金属复合物用于制备治疗活性氧类过量产生的哺乳动物(尤其是人)疾病的药物中。本发明还提供了降低与哺乳动物患病(尤其是人体疾病)有关的氧化氮的方法。由此本发明包括给予包含式I的中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。本发明还提供治疗因NO过量产生而导致的人体疾病的方法，包括给予包含式I中性、阴离子或阳离子金属复合物的药物组合物。当式I代表阴离子时，必也存在阳离子。当式I代表阳离子时，必也存在阴离子。金属复合物可以是水合物。较佳地M是第一、第二或第三行过渡金属离子。M的例子可以是Rh、Ru、Os、Mn、Co、Cr或Re离子，且较佳地是Rh、Ru或Os离子。合适的M是III氧化态。我们出乎意料地发现当金属离子(如钌)是III氧化态时，其结合NO的速率明显高于其在II氧化态时的速率。X可以是任何阳离子，如单一、二-或三-价阳离子。合适的阳离子可以是H+、K+、Na+、NH4+或Ca2+。方便起见，X可以是H+、K+或Na+。较佳地，L是本文通式A和B中的多氨基羧化物配位体式A式B其中V’、W’、X’、Y’和Z’各选自H、苯基、杂芳基、C1-6烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基、C1-6烷基杂环和其衍生物。优选的烷基杂环基团是吡啶基亚甲基、吡嗪基亚甲基、嘧啶基亚甲基。芳族和杂芳族基团可以是由卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基芳基或苄氧基、羟基、C1-6羟基烷基、硫羟基、羧酸、羧基烷基C1-6、甲酰胺、甲酰氨基烷基C1-6、N-酰苯胺。P’＝CH2、(CH2)2、CHOHCH2、CH(OC1-6烷基)CH2。V’、W’、X’、Y’和Z’还可以是亚甲基羧酸、亚甲基羧基C1-6烷基、亚甲基甲酰胺C1-6烷基或杂环、亚甲基羧酰苯胺(carboxanilide)、氨基酸或肽的亚甲基羧基酰氨基(carboxamido)衍生物、亚甲基异羟肟酸、亚甲基膦酸、C1-6烷基硫醇。在上式中，配位体可任选地稠合于杂环R(n＝0或1)。优选的杂环基团是吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、噁唑。更佳地，L是配位体如乙二胺-N，N’-二乙酸(edda)、乙二胺四乙酸(edta)、次氮基三乙酸(nta)、吡啶二羧酸(dipic)、吡啶甲酸(pic)、二乙三胺五乙酸(dtpa)、二硫代乙烷二(亚乙基次氮基)四乙酸(tedta)和二硫代二(亚乙基次氮基)四乙酸(dtedta)和N-(2-羟基乙基)乙二胺-三乙酸(hedtra)。较佳地，Y是含有氮、氧、硫、碳或磷供体基团的配位体。合适的氮供体基团可以是如氨合物、胺、腈和氮化物或它们的衍生物。合适的氧供体基团可以是如羧酸、酯或它们的衍生物、水、氧化物、亚砜、羟化物、乙酸酯、乳酸酯、丙酸酯、草酸酯和麦芽酚化物(maltolate)。合适的硫供体基团可以是如亚砜、二烷基硫化物、二硫代氨基甲酸盐或二硫代磷酸盐。合适的碳供体基团可以是-氧化碳或异氰化物。合适的磷供体基团可以是如三烷基膦。Z可以是任何卤素，且较佳地是氯、溴或碘。通常Z是氯。可用于本发明的金属复合物的例子包括式II任选水合的钌复合物[Ru(H0-6LII)1-3Y0-2Cl0-4](0-4)±式II其中较佳地LII是由本文通式A和B所述的多氨基羧化物配位体。更佳地，L是多齿氨基羧化物配位体如edta、nta、dipic、pic、edda、tropolone、dtpa、depa、hedtra、tedta、tedta、或dtedta、或edta或dtpa的二酰胺(或它的酰胺或酯衍生物)、或上述任何的混合物，和Y如上所定义且可以选自乙酰丙酮(acac)、β-二酮化物(diketonate)、水、二甲基亚砜(dmso)、羧化物、二齿羧化物、邻苯二酚、曲酸、麦芽酚、羟化物、环庚三烯酚酮、丙二酸、乙二酸、2，3-二羟基萘、方形酸(二羟基环丁烯二酮)、乙酸酯、硫酸酯和羟乙酸酯。技术人员可以用其他已知的配位体代替Y，且这也在本发明的范围内。tedta、dtedta以及edta和dtpa的二酰胺的制备方法分别见如下参考文献所述PTse&JEPowell，InorgChem，(1985)，24，2727GSchwartzenbach，HSenner，GAnderegg，HelvChimActa1957，40，1886MSKonings，WCDow，DBLove，KNRaymond，SCQuary和SMRocklage，InorgChem(1990)，29，1488-1491PNTurowski，SJRodgers，RCScarrow和KNRaymond，InorgChem(1988)，27，474-81当式II的复合物是阴离子时，必需要阳离子。例如，式II的复合物可以表示为K[Ru(hedta)Cl]2H2O[Ru(H2edta)(acac)]K[Ru(hedtra)Cl]H2OK[Ru(dipic)2]H2O(H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2OK[Ru(H2edta)Cl2]H2OK[Ru(Hnta)2]1/2H2OK[Ru(H2dtpa)Cl]H2O[Ru(Hhedtra)acac]H2O[Ru(Hhedtra)trop][Ru(H3dtpa)Cl]就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式II复合物。所以本发明还提供了含有任选水合的式II钌复合物的药物组合物。用于本发明的其他金属复合物例子包括式III的任选水合复合物。(0-6)±式III其中Y是硫供体配位体。例如，这种复合物可以表示为[Ru(mtc)3](mtc＝4-吗啉二硫代羧酸)Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/2H2O就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式III复合物(其中Y是硫供体配位体)。所以本发明还提供了含有式III任选水合的复合物(其中Y是硫供体配位体)的药物组合物。用于本发明的金属复合物例子还包括式III任选水合的钌复合物。(0-6)±式III其中MIII是钌，YIII是氧供体配位体如乙酸酯、乳酸酯、水、氧化物、丙酸酯(COEt)、草酸酯(ox)、或麦芽酚化物(maltol)或它们的组合。例如，式III复合物可以表示为[Ru3O(OAc)6](OAc)[Ru3O(lac)6](lac)[Ru2(OAc)4]NO3[Ru2(OCOEt)4]NO3K3[Ru(ox)3][Ru(OAc)4]Cl[Ru(maltol)3]就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式III复合物。所以本发明还提供了含有任选水合的式III钌复合物(其中MIII是钌，YIII是氧供体配位体，选自乙酸酯、乳酸酯、氧化物、丙酸酯和麦芽酚化物)的药物组合物。用于本发明的金属复合物的其他例子包括式IV任选水合的钌复合物。(0-4)±式IV其中YIV是氮供体配位体，如氨合物、乙二胺(en)、吡啶(py)、1，10-菲咯啉(phen)、2，2-联吡啶(bipy)或1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)、2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基卟啉(oep)、或它们的组合。例如式IV复合物可以表示为[Ru(H3N)5Cl]Cl2I3反式-[RuCl2(py)4]K[Ru(phen)Cl4][Ru(cyclam)Cl2]ClK[Ru(bipy)Cl4][Ru(NH3)6]Cl3[Ru(NH3)4Cl2]ClRu(oep)Ph就我们所知，过去还没有人在任何药物组合物中提到过式IV复合物。所以本发明还提供了含有式IV任选水合的钌复合物(其中YIV是氮供体配位体，选自en、py、phen、bipy、cyclam和oep)的药物组合物。技术人员还可以制备这些配位体的衍生物，其也在本发明的范围中。用于本发明的金属复合物的其他例子包括通式V任选水合的钌或锇复合物[M1-3YV1-18Cl0-18](0-6)±式V其中YV是本文上述供体配位体的组合，如氨合物、dmso、草酸酯、bipy、acac和甲基氰。例如式V复合物可以表示为[Ru(NH3)(dmso)2Cl3]顺式-[Ru(dmso)4Cl2]顺式-[Ru(NH3)(dmso)3Cl2][Ru(dmso)3Cl3][Os(ox)(bipy)2]H2O[Ru(acac)2(MeCN)2]CF3SO3就我们所知，上面的后二十个化合物的复合物离子过去还没被人提出过用于任何药物组合物中。因此，本发明还提供含式[Os(ox)(bipy)2])的任选水合的复合物的药物组合物；含式[Ru(acac)2(MeCN)2]+的任选水合的复合物的药物组合物。在使用中本发明的复合物可作为药物组合物(含有式I-V任选水合的复合物)的活性成分，与药学上可接受的载体或稀释剂混合。可按已知的理论配制所述的药物组合物，且可以制备成单剂量或多剂量肠胃外给药的溶液或悬浮液，或以口服给药的胶囊、片剂、糖衣丸或其他固态组合物或溶液或悬浮液，或制备成阴道栓剂或栓剂，或制备成上述任何剂型的缓释形式。可以单次或多次注射或连续输液或任何其他所需的方案的方式给予所述的溶液或悬浮液。合适的稀释剂、载体、赋形剂和其他组分是已知的。所述的药物组合物含有按常规药理方法确定的剂量，合适的给予活性成分的剂量范围对人为每天1mg到10g，其他哺乳动物的剂量可由常规临床兽医实践确定。所需的精确剂量很大程度上取决于NO或其他活性氧类浓度过量的个体，和NO或活性氧类过量持续的时间长短或需要降低的水平(这些活性氧类与疾病相关)。上述文献的引证并不作为对上文所述的为相关的已有领域的认可。所陈述的这些文献的日期或表述都是基于本申请人所能获得的信息，并不构成对这些文献的日期或内容正确性的任何承认。另外本文将本申请所引用的所有文献都全部纳入作为参考。本文所用的术语是依据该领域认可的含义(除非特别指出)，且对本领域的技术人员而言是易于理解的。实施例通过对本发明的描述，参考以下实施例更易理解本发明，所提供的实施例仅起说明作用，除非特别指出否则对本发明无任何限制作用。在体外、体外细胞培养物和活体外测试了大量可购得的化合物和由已知文献可制备的化合物(都有本发明的复合物)，以确定它们与NO配位的能力。以下为测试的复合物按如下流程制备多种新型的化合物。前四种化合物是式[Ru(H0-6LII)1-3Y0-2Cl0-4](0-4)±(式II)的钌复合物的例子，随后的两种是[M1-3Y1-8Cl0-18](0-6)±(式III)的例子。制备[Ru(Hhedtra)acac]H2O将过量乙酰丙酮(1cm3)加到K[Ru(hedtra)Cl](0.5g)的水溶液中。溶液颜色变成紫色。将此混合物加热20分钟，然后置于室温中20分钟。用氯仿(20cm3)提取此紫色的溶液。重复提取2次。由含水部分沉淀下紫色产物。过滤此产物，用丙酮洗涤，真空干燥，得到0.1g(18％)。F15H25O10N2Ru的分析值C，36.43；H，5.11；N，5.70。实测值C，36.16；H，5.42；N，5.61％。制备[Ru(Hhedtra)trop]2H2O将溶解于50∶50水/无水乙醇(5cm3)中三倍过量的环庚三烯酚酮(0.78g)加到K[Ru(hedtra)Cl](10cm3)的温水溶液中。加热此混合物1小时。冷却后，用3×20cm3分批加入二氯甲烷来提取此深绿色混合物。放置时，从水组分沉淀出深绿色产物。将产物过滤，用水(1cm3)、乙醚洗涤，真空干燥，收率为0.4g(36％)。C17H22N2O9Ru·2H2O的分析值C，38.13；H，4.86；N，5.23。实测值C，38.55；H，4.67；N，5.28％。制备[Ru(H3dtpa)Cl]将K2[RuCl5H2O]·xH2O(1g)悬浮在HClO4(15cm3，1mM)中，并加入二亚乙基三胺五乙酸(1.05g)。加热回流此反应混合物1.5小时，形成黄色/褐色溶液。冷却后，结晶出黄色产物，过滤收集，用90％无水乙醇/水、乙醚洗涤，真空干燥，收率为0.75g，53％。Cl4H21N3O10ClRu的分析值C，31.85；H，3.98；N，7.96；Cl，6.73。实测值C，29.77；H，3.81；N，7.36；Cl，6.64。制备K[RuHHBEDCl]3H2O将0.41gK2[RuCl5]xH2O溶解于水(20ml)。在该溶液中加入1当量溶解于含KOH(0.12g)和MeOH(1ml)的水(50ml)的(0.39g)N，N’二(2-羟基-苄基)亚乙基-二乙胺-N，N-乙酸(hbed)。加热回流此混合物90分钟。在冷却时，形成深色难溶性沉淀。过滤除去该物质，旋转蒸发得到的红-紫色溶液至干。用水研磨，丙酮洗涤，得到90mg暗色固体。C18H22N2O9RuClK的分析值C，36.89；H，3,96；N，4.78；Cl，6.04。实测值C，37.09；H，4.23；N，4.92；Cl，6.28。制备Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/2H2O用标准方法制备Me4N[S2CNCH2CH2NMeCH2CH2]，并从甲醇-乙醚结晶，收率为71％。在30ml甲醇中回流RuCl3xH2O(0.50g，2.15mmol)10分钟，并冷却。加入1.87g(7.50mmol)Me4N[S2CNCH2CH2NMeCH2CH2]，回流此混合物16小时。冷却后，滤出0.72g粗制产物，溶解于二氯甲烷中并过滤。将滤液加样到15cc碱性氧化铝中，用二氯甲烷洗脱。除去溶剂，通过气相扩散法用乙醚从二氯甲烷结晶，得到0.51g(0.80mmol)37％褐色-黑色晶体，Ru(S2CNCH2CH2NMeCH2CH2)31/2H2O。C18H34N6O5RuS6的分析值C，34.00；H，5.39；N，13.22；S，30.25。实测值C，34.21；H，5.47；N，13.12；S，30.36。制备Ru[S2P(OC2H2OC2H4OMe)2]3用标准方法制备K[S2P(OC2H4OC2H4OMe)2]3，从甲醇中结晶得到76％收率。将RuCl3xH2O(1.00g，4.30mmol)在含有1ml乙醇的50ml0.1NHCl溶液中回流20分钟，然后冷却。在此溶液中加入过量的K[S2P(OC2H4OC2HROMe)2](5.28g)，30℃搅拌此混合物1小时。用二氯甲烷提取残留物，除去溶剂。用乙醚-己烷提取残留物，除去溶剂。通过冷却至-20℃从热乙醚中结晶出残留物，得到2.98g红色晶体。在60cc硅胶上层析纯化2.41g粗制产物(用含5％乙醇的乙醚)。收集第一条带，蒸燥，通过冷却至-20℃从乙醚中结晶。此红色晶体Ru(S2P[OC2H4OC2H4OMe]2)3的收率为2.16g，56％。C30H66O18P3RuS6的分析值C，32.72；H，6.04；S，17.47实测值C32.68；H，6.08；S，17.16。在体外测试(在氩气中进行)中，将各化合物(1×104mol)溶解于两次蒸馏去离子和脱氧的水中。将如此得到的溶液置于三颈梨形烧瓶，用磁性搅拌棒以1000rpm恒速搅拌(恒温范围控制在20℃-24℃)。在烧瓶上接一测压计，通过隔膜用气体注射器，在大气压将纯化的干燥过的氧化氮气体(已知体积范围为3-5cm3)引入上述的反应溶液的顶部空间中。在1小时过程中，定期地记录烧瓶中的压力。按上述方法，但不用复合物进行对照试验。将记录的压力与对照试验的结果进行分析，以确定作为各测试化合物时间函数的NO吸收率。在各体外测试结束后，将反应溶液冷冻干燥。对冷冻干燥产物进行的红外光谱提供了金属-NO键形成的信息。在体外细胞培养物测试中，将鼠(RAW264)巨噬细胞系(可诱导产生氧化氮)以106个细胞/孔接种于24孔培育板上(各孔2ml体积)，用Eagle改进的极限必需培养基(MEM)加10％胎牛血清(无酚红)。用10μg/ml脂多糖和100单位/ml干扰素γ活化细胞以产生氧化氮18小时。同时加入无细胞毒性浓度的用MEM配制的测试化合物。将与上所述相同的对照细胞，即如上所述活化以产生氧化氮但未加入测试化合物，用作测定测试过程中细胞产生的氧化氮量的参照。(见S.P.Fricker，E.Slade，N.A.Powell，O.J.Vaughan，G.R.Henderson，B.A.Murrer，I.L.Megson，S.K.Bisland，F.W.Flitney，“作为氧化氮清除剂的钌复合物一种潜在的可用于氧化氮介导的疾病的治疗方法”，Br.J.Pharmacol.，1997，112，1441-1449。)测定未活化细胞中的硝酸盐和亚硝酸盐以评估背景氧化氮。在培育过程的末尾，用台盼蓝染料排斥功能测试验证细胞的生命力。通常测定细胞上清液中的硝酸盐和亚硝酸盐来确定氧化氮。这些阴离子是溶液中NO反应的稳定的终产物。这些反应在生物系统中可或可不受催化。由硝酸盐和亚硝酸盐浓度的总和得到总NO产量。用Griess反应(即将硝酸盐与1％磺胺(在5％H3PO4/0.1％萘基乙二胺二盐酸中)反应形成在540nm吸收的发色团)测定亚硝酸盐。用食油假单胞菌(Pseudomonasoleovorans)的细菌硝酸还原酶将硝酸盐还原成亚硝酸盐，任何以Griess反应测定亚硝酸盐。测试化合物不存在时亚硝酸盐浓度加上硝酸盐的浓度相当于总氧化氮产量。测定测试化合物对有效的氧化氮(以硝酸盐+亚硝酸盐测定)的作用。有效氧化氮的减少与对照水平的比较作为测试化合物结合NO程度的指示。在活体外测试中，从血压正常的成熟Wistar大鼠切下大鼠尾动脉(0.8-1.5cm)段。用定量灌注装置将Krebs溶液(mMNaCl118，KCl4.7，NaHCO325，NaH2PO41.15，CaCl22.5，MgCl21.1，葡萄糖5.6，并通入95％O2/5％CO2，将pH维持在7.4)内灌注到动脉中。用固定在血管上游的压差传感器探测背压的变化。用6.5μM苯福林预处理大鼠尾动脉制备物，得到100-120mmHg的生理正常压力。然后用测试化合物灌注预处理过的动脉。在应用测试化合物间用Kreb溶液灌注动脉以洗出测试化合物。系统中的压力变化指示动脉血管的收缩。血管收缩是从大鼠尾动脉的内皮细胞除去内源性氧化氮(edrf)的直接结果。结果以下为体外、体外细胞培养物和活体外测试的结果体外测试实施例1K[Ru(hedta)Cl]2H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1897cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例2[Ru(H2edta)(acac)IR光谱显示在1896cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例3K[Ru(hedtra)Cl]H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1889cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例4K[Ru(dipic)2]2H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1915cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例5(H2pic)[RuCl2(pic)2](Hpic)H2OIR光谱显示在1888cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例6K[Ru(H2edta)Cl2]H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1896cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例7K[Ru(Hnta)2]1/2H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1889cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例8K[Ru(H2dtpa)Cl]H2O压力减少表明NO结合于金属化合物。如图1所示。IR光谱显示在1905cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例9[Ru3O(lac)6](lac)IR光谱显示在1884cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例10[Ru3O(OAc)6](OAc)IR光谱显示在1877cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例11[Ru2(OAc)4]NO3IR光谱显示在1891cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例12[Ru(OCOEt)4]NO3IR光谱显示在1891cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例13K3[Ru(ox)3]IR光谱显示在1889cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例14[Ru2(OAc)4]ClIR光谱显示在1895cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例15[Ru(NH3)5Cl]Cl2IR光谱显示在1909cm-1和1928cm-1的两个峰，表明Ru-NO键的存在。实施例16[Ru(en)3]I3IR光谱显示在1906cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例17K[RuCl4(phen)]H2OIR光谱显示在1904cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例18[Ru(cyclam)Cl2]ClIR光谱显示在1895cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例19K[RuCl4(bipy)]IR光谱显示在1885cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例20[RuCl3(dmso)2(NH3)]IR光谱显示在1889cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例21[Ru(NH3)6]Cl3IR光谱显示在1910cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例22顺式-[RuCl2(dmso)4]IR光谱显示在1881cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例23顺式-[RuCl2(dmso)3(NH3)]IR光谱显示在1893cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例24[RuCl3(dmso)3]IR光谱显示在1880cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例25[Ru(mtc)3]IR光谱显示在1862cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例26[Ru(malto)3]IR光谱显示在1866cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例27[Ru(acac)2(MeCN)2](CF3SO3)IR光谱显示在1899cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例28K2[RuCl5(H2O)]IR光谱显示在1903cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。实施例29[Os(ox)(bipy)2]H2OIR光谱显示在1894cm-1的峰，表明Ru-NO键的存在。体外细胞培养物测试下表2和图2显示了用实施例1-3、6、14、15和26的化合物进行体外细胞培养物测试的结果。实施例1K[Ru(hedta)Cl]2H2O有效氧化氮以剂量依赖性模式减少，在100μM浓度时最大减少为75％。实施例2[Ru(H2edta)(acac)]在100μM测试化合物时，有效氧化氮减少82％。实施例3K[Ru(Hedtra)Cl]H2O在100μM，有效氧化氮减少42％。实施例6K[Ru(H2edta)Cl2]H2O在100μM测试化合物时，有效氧化氮减少77％。实施例14[Ru2(OAc)4]Cl在100μM，有效氧化氮减少47％。实施例15[Ru(NH3)5Cl]Cl2在100μM测试化合物时，有效氧化氮减少86％。实施例26[Ru(maltol)3]在100μM，有效氧化氮减少71％。表2有效氧化氮的减少％实施例125μM1250μM23100μM75实施例2100μM82实施例3100μM42实施例6100μM77实施例14100μM47实施例15100μM86实施例26100μM71活体外测试下表3列出了用实施例2、3、14、15和26的化合物进行活体外测试的结果。实施例2在10μM和100μM，用测试化合物产生剂量依赖性血管收缩。这种作用可由Krebs溶液冲洗逆转。实施例14在10μM和100μM，用测试化合物产生剂量依赖性血管收缩。这种作用可由Krebs溶液冲洗逆转。实施例15在10μM和100μM，用测试化合物产生剂量依赖性血管收缩。这种作用可由Krebs溶液冲洗逆转。实施例26在10μM和100μM和1000μM，用测试化合物产生剂量依赖性血管收缩。这种作用可由Krebs溶液冲洗逆转。表3％血管收缩实施例210μM20100μM69实施例310μM17100μM59实施例1410μM11100μM40实施例1510μM77100μM86实施例2610μM10100μM181000μM25实验实施例33AMD7040合成N，N’-[2，6-吡啶基二(亚甲基)]二-亚氨基二乙酸(pbbida)的Ru(III)复合物N，N’-[2，6-吡啶基二(亚甲基)二-亚氨基二乙酸(Na3Hpbbida)室温搅拌氢氧化钠(30ml，0.01M)、2，6-二溴甲基吡啶·HBr(1.0g，2.9mmol)、亚氨基二乙酸二甲酯(0.934g，5.8mmol)和十六烷基三甲基溴化铵(0.21g，0.58mmol)的水溶液3天。过滤除去形成的白色沉淀，将滤液蒸发得到白色固体。从水和乙醇重结晶纯化该固体，得到所需的三钠盐化合物(0.9g，71％)。1HNMR(D2O)δ3.27(s，8H)，3.93(s，4H)，7.30(d，2H，J＝7.5Hz)，7.80(t，1H，J＝7.8Hz)。制备[Ru(H2pbbida)Cl]·2.5H2O[二氢氯[[2，6-(吡啶基)-κN]甲基]二[N-(羧基甲基)甘氨酸根(glycinato)κN，κO]]合钌(III)]将Na3Hpbbida(0.78g，1.8mmol)溶解于HCl(20ml，1mM)中，用1NHCl将pH调节至4。将溶解于最小量HCl(1ml)水溶液的K2[RuCl5(OH2)](0.67g，1.8mmol)加到配位体溶液中，加热回流得到的混合物1.5小时。在反应过程中形成黄色沉淀。在冰浴中冷却此反应混合物，过滤收集黄色固体，用冰冻水、乙醇和乙醚洗涤，70℃真空干燥2小时(0.55g，56％)。IR(CSI)ν(cm-1)1734(CO2-)1649(CO2-)配位的)。C15H17ClN3O8Ru·2.5H2O的分析值C，32.82；H，4.04；N，7.66；Cl，6.47。实测值C，32.82；H，3.95；N7.66；Cl，6.47。实施例34AMD7043合成N，N’-二[2-吡啶基(亚甲基)乙二胺-N，N’-二乙酸(H2bped)按文献流程制备配位体H2bped参见Caravan，S.J.Rettig，C.Orvig.Inorg.Chem.1997，36，1306。制备[Ru(H2bped)Cl2]Cl氯化[二氢二氯[[N，N’-1，2-乙二基]二[(2-吡啶基-κN)甲基甘氨酸根-κN]合钌(III)]将H2bped·2HCl(1.0g，2.5mmol)溶解于HCl(25ml，1mM)中，然后用1NHCl将pH调节至4。在配位体溶液中加入HCl(最小体积，1mM)配制的K2[RuCl5(OH2)]溶液，加热回流此反应混合物1.5小时。将此深绿色溶液体积减少到其初始体积的一半，然后在缓慢蒸发中自反应混合物形成了黄色-橙色固体。过滤收集，然后用H2O/EtOH重结晶，得到橙色微晶体状的固体(0.37g，26％)。IR(CSI)ν(cm-1)1726(CO2-)。C18H22Cl3N4O4Ru的分析值C，38.21；H，3.92；N，9.90；Cl，18.80。实测值C，38.21；H，3.96；N9.90；Cl，18.79。实施例35AMD7056合成N-[2-(2-吡啶基羧酰氨基)乙基]亚氨基二乙酸(pceida)的Ru(III)复合物在二噁烷(10ml)中的N-BOC乙二胺(0.462g)的搅拌溶液中加入吡啶甲酸羟基琥珀酰亚胺酯(0.635g)，搅拌此混合物过夜。过滤此反应混合物，用二氯甲烷稀释滤液，然后用饱和碳酸钠洗涤，再用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，蒸发得到白色固体(0.691g，90％)。无需进一步纯化可直接使用。将上述固体(0.961g)溶解于预冷却(0℃)的三氟乙酸(5ml)中。在0℃搅拌此混合物2小时，然后在室温中搅拌15分钟。蒸发该混合物至干，得到吡啶基胺中间产物(～定量)。将残留物边搅拌边溶解于DMF(20ml)中，然后加入K2CO3(1.8g，5.0当量)，再加入溴乙酸叔丁酯(0.84ml，2.1当量)，室温搅拌此反应混合物6天。用水稀释此反应混合物，用乙酸乙酯提取。然后用盐水和水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到所需的浅黄色油性的二叔丁酯(1.02g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，3.00(t，2H，J＝6.1Hz)，3.48(s，2H)，3.50-3.60(m，2H)，7.40(m，2H)，7.82(dt，1H，J＝7.8，1.6Hz)，8.19(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝4.6Hz)，8.70(br.m，1H)。N-[2-(2-吡啶基羧酰氨基)乙基]亚氨基二乙酸·TFA盐(H2pceida·TFA)将上述的二叔丁酯(1.02g)溶解于二氯甲烷(1ml)中，冷却至0℃。加入预冷却的三氟乙酸(7ml)，室温搅拌此溶液过夜。然后蒸发此反应混合物，将残留物溶解于水(10ml)中，冷冻干燥得到所需的浅黄色固态配位体(pceida)(0.71g，69％)。1HNMR(D2O)δ3.53(t，2H，J＝5.7Hz)，3.85(t，2H，J＝5.7Hz)，3.90(s，2H)，7.65(m，1H)，7.95-8.10(m，2H)，8.65(s，1H，J＝4.8Hz)、C12H15N3O5·TFA·H2O的分析值C，40.69；H，4.39；N，10.17。实测值C，40.84；H，4.32；N.9.99。制备[Ru(pceida)(OH2)Cl·1.5H2O[水(aqua)氯[[N-2-(2-吡啶基-κN)氧代-甲基]氨基乙基][((2-羧基-κO)甲基)甘氨酸根-κN，κO]]合钌(III)]将H2pceida·TFA(0.4g，1mmol)和K2[RuCl5(OH2)](0.38g，1mmol)溶解于去离子水(10ml)中，用1NNaOH将pH调节至5。在反应混合物中加入KCl(0.075g，1mmol)，加热回流此溶液3小时。将溶液冷却至室温，然后在冰浴中冷却。冷却后过滤收集形成的深红色-橙色沉淀，用冰水洗涤，40℃真空干燥过夜。收率0.13g，29％.IR(CSI)ν(cm-1)1649(CO2-)。C12H15ClN3O6Ru·1.5H2O的分析值C，31.28；H，3.94；N，9.12；Cl，7.69。实测值C，31.43；H，3.92；N，9.05；Cl，7.80。实施例36AMD7046合成N-[2-吡啶基(亚甲基)乙二胺-N，N’，N’-三乙酸(pedta)的Ru(III)复合物在苯(50ml)中的2-吡啶甲醛(3.2g，0.30mol)溶液中加入N-BOC乙二胺(5.26g，1.1当量)，用Dean-Stark装置加热回流此混合物1.5小时。蒸发反应混合物至干，溶解于甲醇(50ml)中，加入5％钯碳(0.5g)。用Parr装置在50psi氢化此混合物过夜。用硅藻土过滤此混合物，蒸发滤液得到吡啶中间体(～定量)。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.75-2.85(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.90(s，2H)，5.30(br.S，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，8.50-8.60(m，1H)。在二氯甲烷(30ml)中的上述吡啶中间体(5.08g)搅拌的溶液中加入三氟乙酸(30ml)，室温连续搅拌过夜。蒸发此混合物得到暗色油体。1HNMR(d6-DMSO/D2O)δ3.10-3.20(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，4.48(s，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，8.60(m，1H)。该中间体无需进一步纯化可直接用于下一步骤。N-[2-吡啶基(亚甲基)乙二胺-N，N’，N’-三乙酸三叔丁酯在DMF(～80ml)中的上述油的溶液中加入K2CO3(27.9g，10.0当量)，然后再加入溴乙酸叔丁酯(8.95ml，3.0当量)，室温搅拌此混合物48小时。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液得到深色油。在硅胶上柱层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到浅黄色油性的三叔丁酯(4.14g，42％两步)。1HNMR(CDCl3)δ1.35-1.50(m，27H)，2.83-2.86(m，4H)，3.37(s，2H)，3.43(s，4H)，3.95(s，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.52(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.5，1.7Hz)，8.51(d，1H，J＝4.7Hz)。N-[2-吡啶基(亚甲基)乙二胺-N，N’，N’-三乙酸·TFA盐(pedta)将上述三叔丁酯(4.14g)边搅拌边溶解于CH2Cl2(20ml)中，一次性加入三氟乙酸(30ml)。室温搅拌此混合物过夜，然后蒸发。将残留物溶解于水(～40ml)中，加入碳(550mg)。将混合物加热至70℃，用硅藻土过滤，然后将合并的滤液蒸发至小体积，冷冻干燥得到呈黄色固态的所需配位体(pedta)(3.24g，73％)。1HNMR(D2O)δ3.00-3.15(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.59(s，4H)，4.04(s，2H)，4.51(s，2H)，7.50(m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.98(dt，1H，J＝7.7，1.6Hz)，8.63(d，1H，J＝5.0Hz)。C14H19N3O6·1.8TFA的分析值C，39.83；H，3.95；N，7.92。实测值C，38.85；H，4.19；N，8.06。制备[Ru(Hpedta)Cl]·0.5H2O[氢氯[N-[二((2-羧基-κO)甲基)亚氨基-κN]乙基]-2(2-吡啶基-κN)甲基甘氨酸根-κN]合钌(III)]将H3pedta·TFA(0.75g，1.3mmol)溶解于HCl(1.5mL，1mM)中。将HCl(2ml，1mM)中的K2[RuCl5(OH2)](0.5g，1.3mmol)溶液加到配位体溶液中。加热回流此反应混合物2小时，然后冷却至室温。过滤收集自溶液形成的橙色固态沉淀，用乙醇和乙醚洗涤，40℃真空干燥过夜(0.26g，43％).IR(CSI)ν(cm-1)1730(CO2H)；1688，1618(CO2-)配位的)。C14H17ClN3O6Ru·0.5H2O的分析值C35.87；H3.87；N8.96；Cl7.56。实测值C，35.86；H，3.79；N，8.98；Cl，7.58。实施例37AMD7087合成苯二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(H4pdta)的Ru(III)复合物苯二胺-N，N，N’，N’-四乙酸四甲酯85℃惰性气体气氛中，在DMF(130ml)中加热1，2-苯二胺(1.4g，1.3mmol)、溴乙酸甲酯(1.23ml，13mmol)和K2CO3(17.9g，13mmol)3天。减压下除去DMF，将残留物溶解于CH2Cl2中。用饱和NH4Cl的水溶液然后再用水洗涤此溶液。干燥(MgSO4)有机层，蒸发得到褐色油。用MeOH研磨此褐色油，过滤除去和用甲醇洗涤后，得到白色固体(0.3g，5.8％)。1HNMR(CDCl3)δ3.65(s，12H)，4.30(s，8H)，6.92-7.04(m，4H).FAB(+ve)m/z397[M+H]+。C18H24N2O8的分析值C，54.54；H，6.10；N，7.07。实测值C，54.57；H，6.21；N，7.19。苯二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(H4pdta)将四甲酯(0.1g，0.25mmol)悬浮于MeOH/H2O(25ml，3/l)中，并冷却至0℃。将氢氧化锂一水合物(0.106g，2.5mmol)加到此悬浮液中，在暗处搅拌此反应混合物过夜(此时可以让其升温至室温)。用HCl(2N)酸化此澄清的溶液，减压下除去溶剂，得到白色固体。1HNMR(D2O/K2CO3)δ4.27(s，8H)，7.25-7.4(m，4H)。无需进一步纯化此白色固体可直接用于制备钌复合物。制备[Ru(Hpdta)(OH2)]·3H2O[氢水[N-二(2-羧基-κO)甲基]亚氨基-κN]-1，2-苯二基(2-(羧基-κO)甲基)甘氨酸根-κN]合钌(III)在HCl(3ml，1mM)中加热H4pdta·xLiCl(0.25mmol)直至其完全溶解。然后在配位体溶液中加入K2[RuCl5(OH2)](0.095g，0.25mmol)，加热回流此反应混合物1.5小时。让此溶液冷却至室温，过滤收集形成的黄绿色沉淀，然后用H2O、EtOH和Et2O洗涤(15mg，12％)。C14H15N2O9Ru·3H2O的分析值C，32.95；H，4.15；N，5.49。实测值C，32.65；H，3.91；N，5.58。实施例38AMD7459N’-苄基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸(bdtta)的Ru(III)复合物N-(羟基乙基)亚氨基乙酸二叔丁酯将乙醇胺(1.84g，0.03mol)溶解于干THF(300ml)中，加入三乙胺(12.3g，0.12mol)。在此搅拌的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(23.5g，0.12mol)，搅拌此反应混合物16小时。真空除去溶剂，残留物在Et2O(100ml)和H2O(100ml)间分配。用Et2O(3×100ml)提取水层，MgSO4干燥合并的有机层。过滤此悬浮液，真空除去溶剂得到呈白色固体的产物(7.75g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(6，18H)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，3.45(s，4H)，3.53(t，2H，J＝6.0Hz)，3.75(bs，1H).13CNMR(CDCl3)δ28.15，56.68，57.11，59.37，81.48，171.48.ES-MSm/z290[M+H]+。N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯将N-(羟基乙基)亚氨基二乙酸二叔丁酯(7.50g，0.03mol)溶解于干CH2Cl2(250ml)中，加入三乙胺(14.8g，0.15mol)。在冰浴中冷却此溶液，边搅拌边逐滴加入甲磺酰氯(3.55g，0.03mol)。缓慢将反应混合物升温至室温，再搅拌16小时。然后用饱和NaHCO3(150ml)淬灭反应，用CH2Cl2(2×150ml)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤，并真空除去溶剂，得到油性产物(9.5g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，18H)，3.08(m，5H)，3.48(s，4H)，4.34(t，2H，J＝6.0Hz)。N’-苄基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸四叔丁酯通用流程A将N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯(4.86g，13mmol)溶解于干乙腈(50ml)中，边搅拌边加入苄胺(0.47g，4.4mmol)。加入K2CO3(2.4g，0.45mmol)，在45℃搅拌此悬浮液16小时。真空除去溶剂，残留物在CHCl3(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)间分配。用CHCl3(3×75ml)提取水相，干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空除去溶剂，得到褐色油性的粗制产物。在硅胶上柱层析以纯化产物(2％MeOH，l％NEt3，CH2Cl2)得到无色油性的产物(1.35g，37％)。1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，36H)，2.59(t，4H，J＝6.0Hz)，2.82(t，4H，J＝6.0Hz)，3.40(s，8H)，7.24(m，5H)。13CNMR(CDCl3)δ28.19，52.08，52.86，56.16，59.17，80.75，126.78，128.14，128.85，139.62，170.74.ES-MSm/z650[M+H]+。N’-苄基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸·xTFA(bdtta)通用流程B将N’-苄基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸四叔丁酯(1.0g，1.5mmol)溶解于三氟乙酸(14.8g，130mmol)中，搅拌此溶液16小时。真空除去溶剂，冷冻干燥残留物得到呈白色固体的产物(1.19g，100％)1HNMR(D2O)δ3.38(t，4H，J＝6.0Hz)，3.48(t，4H，J＝6.0Hz)，3.73(s，8H)，4.43(s，4H)，7.51(bs，5H).13CNMR(D2O)δ50.22，50.85，55.43，59.04，129.50，130.05，130.90，131.39，172.64。制备[Ru(H2bdtta)Cl]·4.5H2O[二氢氯[[N，N’-[[(苯基甲基)亚氨基-κN]-2，1-乙二基]二[N-(羧基甲基)甘氨酸根-κN，κO]]合钌(III)]通用流程C将N’-苄基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸(bdtta)(0.256g，0.33mmol)溶解于1mMHCl(5ml)中。加入K2[RuCl5(H2O)](0.124g，0.33mmol)，将反应混合物加热至100℃1.5小时。然后冷却此溶液，收集黄色/绿色粉末。用母液、H2O(2×10ml)和Et2O(3×5ml)洗涤这些粉末，得到呈浅黄色粉末的产物(0.078g，24％)。C19H25N3O8RuCl·4.5H2O的分析值C，35.60；H，5.35；N，6.56；Cl，5.53。实测值C，35.62；H，5.22；N，6.47；Cl，5.33。IR(CsI)ν(cm-1)1736(CO2H)；1657(CO2-)。实施例39AMD7460N’-[2-吡啶基(亚甲基)二亚乙基三乙胺-N，N，N”，N”-四乙酸(pdtta)的Ru(III)复合物用通用流程A将N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯(3.14g，8.5mmol)与氨甲基吡啶(0.23g，2.0mmol)反应，硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗制的反应混合物。合并产物组分，并在Et2O(30ml)和NaOH(15ml，0.1M)间分配。用Et2O(3×20ml)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤并真空除去溶剂，得到油性产物(0.38g，30％)。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，36H)，2.64(t，4H，J＝6.0Hz)，2.81(t，4H，J＝6.0Hz)，3.38(s，8H)，3.76(s，2H)，7.08(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(d，1H，J＝6.0Hz)，7.57(t，1H，J＝6.0Hz)，8.46(d，1H，6.0Hz)。13CNMR(CDCl3)δ28.28，52.17，53.31，56.14，60.94，121.74，122.90，136.32，148.86，160.25，170.69.ES-MSm/z651[M+H]+。N’-[2-吡啶基(亚甲基)二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸·xHCl(pdtta)用通用流程B用TFA(7.4g，65mmol)处理上述油(0.381g，0.59mmol)。在Dowex阳离子交换树脂(H+型，50W-200目)纯化初始物质，得到呈白色固体的产物(0.225g，44％)。1HNMR(D2O)δ3.09(t，4H，J＝6.6Hz)，3.61(t，4H，J＝6.6Hz)，3.86(s，2H)，4.20(s，8H)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.53，(t，1H，J＝8.1Hz)，8.70(d，1H，J＝6.9Hz)。制备[Ru(H2pdtta)Cl]·2H2O[二氢氯[[N，N’-[[(2-吡啶基甲基)亚氨基-κN]二-2，1-乙二基]二[N-(羧基甲基)甘氨酸根-κN，κO]]]合钌(III)用通用流程C将0.225pdtta(0.225g，0.27mmol)与K2[RuCl5(H2O)](0.095g，0.25mmol)反应。C18H24O8N4RuCl·2H2O·1.0KCl·0.75HCl的分析值C，30.94；H，4.15；N，8.02；Cl，13.95。实测值C，30.85；H，4.30；N，8.01；Cl，13.54.IR(CsI)ν(cm-1)1740(CO2H)；1657(CO2-)；311(Ru-Cl)。实施例40AMD8676N’-丁基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸(budtta)的钌(III)复合物N’-丁基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸四叔丁酯用通用流程A将N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯(2.97g，8.1mmol)与丁胺(0.20g，3.0mmol)反应，用硅胶层析(5％MeOH/CH2Cl2)纯化粗制的反应混合物，得到无色油性的产物(0.439g，27％)。1HNMR(CDCl3)δ0.81(t，3H，J＝6.0Hz)，1.20(m，4H)，1.38(s，36H)，2.38(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(t，4H，J＝6.0Hz)，2.71(t，4H，J＝6.0Hz)，3.37(s，8H).13CNMR(CDCl3)δ14.36，20.91，28.49，52.43，53.61，53.76，54.92，56.83，81.31，171.02.ES-MSm/z616[M+H]+。N-丁基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸·xTFA(budtta)用通用流程B用TFA(14.8g，100mmol)处理上述油(0.425g，0.69mmol)得到呈灰白色固体的产物(0.442g，87％)。1HNMR(D2O)δ0.672(bs，3H)，0.81(bs，2H)，1.15(bs，2H)，2.71(bs，2H)，3.12(bs，8H)，3.56(s，8H).ES-MSm/z448[M+H]+。制备[Ru(H2budtta)Cl]·4H2O氯化[二氢[[N，N’-[(丁基亚氨基-κN)二-2，1-乙二基]二[N-(羧甲基)甘氨酸根-κN，κO]]]合钌(III)]用通用流程C将budtta(0.243g，0.33mmol)与K2[RuCl5(H2O)](0.123g，0.33mmol)反应形成产物(0.083g，42％)C16H27N3O8RuCl·4H2O的分析值C，32.14；H，5.90；N，7.03；Cl，5.93实测值C，32.23；H，5.60；N，6.94；Cl，6.02。IR(CsI)ν(cm-1)1736(CO2H)；1657(CO2-)；411(Ru-Cl)。实施例41AMD8679N’-乙基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸(edtta)的Ru(III)复合物N’-乙基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸四叔丁酯用通用流程A将N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯(3.169g，8.6mmol)与乙胺(0.13g，2.9mmol)反应，在硅胶上柱层析(2％MeOH，1％NEt3，CH2Cl2)纯化后，得到无色油性的产物(0.7g，55％)。1HNMR(CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝6.0Hz)，1.46(s，36H)，2.56(m，6H)，2.80(t，4H，J＝7.5Hz)，3.45(s，8H)。13CNMR(CDCl3)δ28.17，48.16，52.10，52.61，53.44，56.30，80.77，170.70。ES-MSm/z588[M+H]+。N’-乙基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸·xTFA(edtta)用通用流程B用TFA(14.8g，100mmol)处理上述油(0.591g，1.01mmol)，得到呈灰白色固体的产物(0.699g，98％)。1HNMR(D2O)δ0.92(t，3H，J＝6.9Hz)，2.96(d，2H，J＝6.9Hz)，3.24(s，8H)，3.69(s，8H)。13CNMR(D2O)δ29.59，49.19，49.35，49.95，55.39，170.68。ES-MSm/z420[M+H]+。制备[Ru(H2edtta)Cl]·H2O[二氢氯[[N，N’-[(乙基亚氨基-κN)二-2，1-乙二基]二[N-(羧甲基)甘氨酸根-κN，κO]]]合钌(III)用通用流程C将edtta(0.241g，0.34mmol)与K2[RuCl5(H2O)](0.128g，0.34mmol)反应得到产物(0.0373g，21％)。C14H23N3O8RuCl·1H2O·0.1KCl的分析值C，32.13；H，4.81；N，8.03；Cl，7.45。实测值C，32.43；H，4.80；N，8.02；Cl，7.81。IR(CsI)1719(CO2H)；1678，1601(CO2-)；415(Ru-Cl).实施例42AMD8684N’-苯基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸(phdtta)的Ru(III)复合物N’-苯基二亚乙基三乙胺-N，N，N”，N”-四乙酸四叔丁酯用通用流程A将N-[(甲磺酰基)乙基]亚氨基二乙酸二叔丁酯(3.358g，9.1mmol)与苯胺(0.28g，3.0mmol)反应，在硅胶上柱层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化后，得到无色油性产物(0.402g，21％)。1HNMR(CDCl3)δ1.46(s，36H)，2.86(t，4H，J＝7.5Hz)，3.47(bs，12H)，6.62(t，1H，J＝7.5Hz)，6.70(d，1H，J＝9.0)，7.17(t，1H，J＝9.0Hz)。N’-苯基二亚乙基三胺-N，N，N”，N”-四乙酸·xTFA(phdtta)用通用流程B将上述油(0.281g，0.44mmol)与TFA(7.4g，50mmol)反应，得到呈灰白色固体的产物(0.272g，81％)。1HNMR(D2O)δ3.21(m，4H)，3.67(t，4H，J＝6.6Hz)，3.93(s，8H)，7.07(t，1H，J＝7.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(t，1H，J＝7.5Hz)。制备[Ru(H2phdtta)Cl]·1.25H2O[二氢氯[[N，N’-[(苯基亚氨基-κN)二-2，1-乙二基]二[N-(羧甲基)甘氨酸根-κN，κO]]]合钌(III)用通用流程C将phdtta(0.146g，0.18mmol)与K2[RuCl5(H2O)](0.085g，0.23mmol)反应得到产物(0.0194g，16％)。C18H23N3O8RuCl·1.25H2O·0.8KCl·0.8EtOH的分析值C，35.40；H，4.59；N，6.32；Cl，9.60实测值C，35.73；H，4.47；N，5.93；Cl，9.79.IR(CsI)ν(cm-1)1730(CO2H)；1611(CO2-)；403(Ru-Cl)。实施例43AMD7436N，N”-二-[2-吡啶基(亚甲基)]二亚乙基三乙胺-N，N’，N”-三乙酸(bpdtta)的钌(III)复合物N，N’，N”-三甲苯磺酰基二亚乙基三胺在Et2O(120ml)中的甲苯磺酰氯(21.18g，0.11mol)溶液中加入二亚乙基三胺(3.82g，0.04mol)。在该溶液中逐滴加入去离子水(40ml)中的NaOH(4.44g，0.11mol)水溶液。搅拌得到的悬浮液2小时，过滤收集白色固体，用H2O洗涤，然后再用Et2O洗涤。从热MeOH重结晶粗制产物，得到呈白色晶体的产物(12.63g，60.4％)。1HNMR(CDCl3)δ2.43(bs，9H)，3.06(dt，4H，J＝5.5，6.9Hz)，3.17(t，4H，J＝6.9Hz)，6.55(t，2H，J＝5.5Hz)，7.40(m，6H)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，4H，J＝8.1Hz)。13CNMR(丙酮-d6)δ21.79，43.51，50.60，128.26，128.50，130.92，131.07，137.27，139.25，144.38，144.95.ES-MSm/z588[M+H]+。2-[甲磺酰基(甲基)]吡啶将2-吡啶甲醇(3.39g，31.1mmol)和三乙胺(9.44g，93mmol)溶解于干CH2Cl2(250ml)中，将得到的溶液在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入甲磺酰氯(4.27g，37.3mmol)，搅拌此反应混合物50分钟。然后用饱和NaHCO3(115ml)淬灭反应。用CH2Cl2(2×50ml)洗涤水层，合并有机部分，MgSO4干燥。过滤后真空除去溶剂，得到红色油性产物(6.5g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ3.11(s，3H)，5.33(s，2H)，7.30(m，1H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，8.59(m，1H)。N，N”-二-[2-吡啶基(亚甲基)]-N，N’，N”-三甲苯磺酰基二亚乙基三胺在氮气气氛中，在DMF(75ml)中的N，N’，N”-三甲苯磺酰基二亚乙基三胺(8.8g，15.6mmol)的溶液中加入NaH(60％油中，1.24g，31.1mmol)，搅拌此混合物45分钟。然后加入溶解于10mlCH2Cl2中的2-[甲磺酰基(甲基)]吡啶(6.5g，34.7mmol)，将反应物加热至80℃20小时。然后加入乙醇，真空除去DMF。将残留物溶解于CH2Cl2中，用盐水(3×100ml)、饱和NH4Cl(3×100ml)溶液洗涤，最后用饱和K2CO3水溶液(3×100ml)洗涤。Na2SO4干燥有机层，过滤并真空除去溶剂，得到呈灰白色固体的粗制产物(9.0g)。1HNMRδ2.42(bs，12H)，3.04(m，4H)，3.30(m，4H)，4.41(s，4H)，7.39(m，10H)，7.71(m，8H)，8.48(m，2H)。ES-MSm/z748[M+H]+。此产物无需进一步纯化。N，N”-二-[2-吡啶基(亚甲基)二亚乙基三胺在如上形成的固体(3.79g，5.1mmol)中加入浓H2SO4(13ml)，并将温度维持在120℃。5分钟后，冷却反应混合物，加入EtOH(90ml)形成褐色固体沉淀。过滤收集固体，溶解于H2O(100ml)，与活性碳一起加热。硅藻土过滤此混合物，并将滤液的体积减少至约20ml，然后加入浓HCl(20ml)。真空除去大部分溶剂，加入冷EtOH，沉淀下白色固体。然后将这些白色固体溶解于H2O，用3MNaOH将pH调节至12。用CH3Cl(3×50ml)提取此水溶液，干燥(MgSO4)合并的有机提取物。蒸发溶剂得到无色油性产物(0.785g，54％)。1HNMRδ2.43(s，3H)，2.80(s，8H)，3.92(s，4H)，7.14(t，2H，J＝6.0Hz)，7.30(d，2H，J＝6.0Hz)，7.62(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，8.53(d，2H，J＝3.0Hz)。N，N”-二-[2-吡啶基(亚甲基)二亚乙基三胺-N，N’，N”-三乙酸三叔丁酯将上述油(0.737g，2.59mmol)溶解于含有溴乙酸叔丁酯(3.02g，15.50mmol)和三乙胺(5.20g，51.0mmol)的干甲苯(20ml)中，搅拌此反应混合物过夜。16小时后，真空除去溶剂，残留物在Et2O(40ml)和H2O(40ml)间分配。用Et2O(2×40ml)提取水溶液，合并有机成分，MgSO4干燥。真空除去溶剂得到所需的油性产物(1.00g，62％)。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.45(s，18H)，2.75(s，8H)，3.27(s，2H)，3.32(s，4H)，3.91(s，4H)，7.12(t，2H，6.0Hz)，7.50(d，2H，6.0Hz)，7.62(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，8.50(d，2H，J＝3Hz).ES-MSm/z628[M+H]+。N，N”-二[2-吡啶基(亚甲基)二亚乙基三胺-N，N’，N”-三乙酸·5TFA(bpdtta)将上述油(1.45g，2.30mmol)溶解于三氟乙酸(8.8g，78mmol)中，搅拌16小时。真空除去溶剂，冷冻干燥得到的油。得到灰白色粉末。1HNMR(丙酮-d6)δ3.50(t，4H，J＝5.7Hz)，3.69(s，4H)，3.79(t，4H，J＝5.7Hz)，4.41(s，2H)，4.53(s，4H)，8.04(t，2H，J＝6.4Hz)，8.13(d，2H，J＝6.4Hz)，8.59(t，2H，J＝7.9Hz)，8.92(d，2H，J＝7.9Hz)。ES-MSm/z461[M+H]+。C22H29N5O6·5TFA·2.5H2O的分析值C，35.77；H，3.66；N，6.34。实测值C，35.54；H，3.30；N，6.18。制备[Ru(H2bpdtta)][CF3CO2]2·3H2O二(三氟乙酸)[N-[2-[[(羧基-κO)甲基][2-吡啶基-κN]甲基]氨基-κN]乙基-N-[2-[(羧基甲基)[(2-吡啶基-κN)甲基]氨基]-κN]乙基]甘氨酸根-κN]合钌(III)将bpdtta(0.37g，0.35mmol)溶解于1mMHCl(3ml)中，用1MNaOH将pH调节至4。将溶解于最小量1mMHCl的K2[RuCl5(H2O)](0.13g，0.35mmol)加到反应混合物中。回流此溶液1.5小时，然后在冰浴中冷却。将残留物通过葡聚糖凝胶(G-10)，收集黄色条带，并冷冻干燥(0.11g，37％)。C22H28N5O6Ru·2TFA·3H2O的分析值C，37.19；H，4.08；N，8.34。实测值C，37.16；H，4.00；N，8.62.IR(CsI)ν(cm-1)1688(Co2H)；1630(CO2-)。实施例44AMD87011，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(pdta)的钌(III)复合物1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸四叔丁酯将1，3-丙二胺(0.528g，7.1mmol)溶解于干THF(50ml)、三乙胺(5.76g，57mmol)和溴乙酸叔丁酯(8.34g，43mmol)的混合物中，然后氮气气氛中搅拌此混合物24小时。然后真空除去溶剂，残留物在CHCl3(40ml)和饱和NaHCO3(30ml)间分配。用CHCl3(3×30ml)提取水层，MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空除去溶剂。硅胶层析(4∶1己烷∶EtOAc)纯化此粗制产物，得到无色油性产物(3.00g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，36H)，1.63-1.68(m，2H)，2.73(dd，4H，J＝6.0，9.0Hz)，3.42(s，8H)。13CNMRδ28.18，51.93，55.76，80.80，170.74。ES-MSm/z531[M+H]+。1，3-丙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸·xTFA(pdta)用通用流程B如上制备的油(0.866g，1.63mmol)与TFA(8.88g，78mmol)反应得到产物(0.8405g，96％)。1HNMR(CD3OD)δ2.15-2.19(m，2H)，3.43(t，4H，J＝6.0Hz)，4.16(s，8H)。ES-MSm/z307[M+H]+。制备K[Ru(H2pdta)Cl2]·3H2O[二氢二氯[[N，N’-1，3-丙二基二[N-(羧甲基)甘氨酸根-κN，κO]]]合钌(III)酸钾用通用流程C将pdta(0.291g，0.54mmol)与K2[RuCl5(H2O)](0.203g，0.54mmol)反应得到呈黄色固体的产物(0.075g，24％)。C11H16N2O8Cl2RuK·3.0H2O的分析值C，23.20；H，3.89；N，4.92；Cl，12.45实测值C，22.97；H，3.67；N，4.80；Cl，12.15。IR(CsI)ν(cm-1)1738(CO2H)；1642(CO2-)；316(Ru-Cl)。实施例45AMD7494N-[2-(羧基)-6-吡啶基(亚甲基)亚氨基二乙酸(cpida)的钌(III)复合物2-(羟甲基)吡啶羧酸甲酯将2，6-吡啶二羧酸二甲酯(1.057g，5.4mmol)溶解于干CH2Cl2(45ml)中，并将此溶液冷却至-78℃。边搅拌边逐滴加入DIBAL-H(11ml，10.8mmol)，在-78℃搅拌此溶液0.5小时，然后缓慢升温至室温，为时1小时。然后用H2O(15ml)/酒石酸钾钠(15ml)淬灭反应，用CH2Cl2(3×80ml)提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，真空蒸发得到粗制产物。在硅胶上层析(4∶1己烷∶乙酸乙酯到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到无色油性的所需产物(0.220g，26％)。1HNMR(CDCl3)δ3.33(t，1H，J＝4.5Hz)，4.00(s，3H)，4.87(d，2H，J＝4.5Hz)，7.54(d，1H，J＝6.0)，7.83(dd，1H，J＝6.0，9.0)，8.00(d，1H，J＝9.0Hz)。2-(甲磺酰基甲基)吡啶羧酸甲酯在冰浴中冷却的、溶解于干CH2Cl2(13ml)和三乙胺(0.40g，4.0mmol)的2-(羟甲基)吡啶羧酸甲酯(0.220g，1.3mmol)的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.18g，1.6mmol)。30分钟后用饱和NaHCO3(15ml)淬灭反应，分离水层，并用CH2Cl2(3×15ml)提取。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，真空蒸发溶剂得到橙黄色油性产物(0.347g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ3.15(s，3H)，4.01(s，3H)，5.44(s，2H)，7.70(d，1H，J＝6.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，8.12(d，1H，J＝9.0Hz)。N-[(2-羧甲基)-6-吡啶基(亚甲基)亚氨基二乙酸二甲酯通用流程D将如上制备的油(0.323g，1.3mmol)溶解于干DMF(13ml)中，加入亚氨基二乙酸二甲酯(0.191g，1.2mmol)。一旦试剂溶解，加入K2CO3(0.36g，2.6mmol)，35℃搅拌此反应混合物16小时。真空除去溶剂，并在H2O(10ml)和CH2Cl2(15ml)间分配。用CH2Cl2(3×15ml)提取水层，干燥(MgSO4)合并的有机提取物，并