用于医学器件的亲水涂层方法

卡达姆·阿尔-拉密, 马丁·洛特

2009年2月11日

2007年1月9日

2006年1月9日

聚合生物医疗有限公司

A61L29/00GK101365502SQ200780002083

亲水 涂层 器件 医学 用于

1.一种将亲水涂层涂敷到基材上的方法，所述方法包括下列步骤(a)涂敷包含聚氯乙烯共聚物的第一涂层；和(b)涂敷包含聚(N-乙烯基内酰胺)和聚氯乙烯共聚物的混合物的第二涂层2. 权利要求l中所述的方法，其中在每一个涂层中，所述聚氯乙烯共 聚物独立地是氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙 烯醇)；聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-丙烯酸2-羟丙酯)；聚(氯乙烯-共-乙 酸乙烯酯-共-马来酸)3. 权利要求2中所述的方法，其中在每一个涂层中，所述聚氯乙烯共 聚物独立地是氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物4. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二涂层的聚氯乙烯 共聚物与所述第一涂层的聚氯乙烯共聚物相同5. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二涂层另外包含两 性离子化合物6. 前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法另外包括涂敷包含两 性离子化合物的第三涂层7. 权利要求5或6中所述的方法，其中所述两性离子化合物是甜菜碱 化合物8. 权利要求7中所述的方法，其中所述甜菜碱化合物是羧基、磺基或 二氧磷基甜菜碱化合物，或它们的衍生物9. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述聚(N-乙烯基内酰胺) 是聚乙烯吡咯烷酮10. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂层的至少一个包 含生物活性化合物11. 前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述基材是医学器件12. —种用于增强涂层对基材表面的亲水属性的方法，所述方法包括 将两性离子化合物结合在所述涂层中13. —种用于增强亲水涂层在基材上的干燥性能的方法，所述方法包 括增加包含两性离子化合物的另外的涂层14. 一种可以通过前述权利要求中的任一项所述的方法得到的涂布基材15. —种试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1至10中的任一项所限定的第一涂布溶液和/或第二涂布溶液16. 权利要求15中所述的试剂盒，所述试剂盒另外包括权利要求6中 所限定的第三涂布溶液

本发明涉及一种用于在例如医学器件的基材上形成耐久的润滑亲水涂 层的方法，并且涉及亲水涂层本身基材上亲水涂层的形成具有许多应用，特别是在医学器件中意在插 入到体腔中的这种器件在干燥时易于操作，而在与水接触以后变得非常光 滑因此，润湿的器件可以容易地插入，而不对患者导致麻烦甚至在将器件例如导管维持在身体内部历时相对短的时间的情况下， 存在着的倾向是，涂层以这样的速率干燥，该速率超出所料想的仅通过蒸 发的速率这引起导管粘着，经常引起患者的显著不适此现象归因于粘 膜中的体液和水合涂层之间的渗透势通过渗透作用，水被从涂层抽提到 粘膜中，从而导致涂布的表面干燥US 4906237(AstraMeditec AB)公开了向涂布的导管的亲水表面加入重 量克分子渗透浓度增加化合物，以增加环境干燥时间当原位处于尿道中 时，增加的干燥时间减少了导管粘着的可能性重量克分子渗透浓度增加 的化合物包括单糖和二糖、糖醇，以及无毒的有机和无机盐US 5426131 (Uno Plast A/B)公开了一种以非溶解的固体或液滴的状 态，将重量克分子渗透浓度增加化合物结合在亲水表面中，或将其加入到 亲水表面的方法所引述的重量克分子渗透浓度增加化合物是尺寸小于50 pm的氯化钠晶体US 6387080 (Colorplast A/S)公开了一种将重量克分子渗透浓度促进剂 结合到没有预先提供亲水涂层的表面上的方法，该方法是通过将该试剂结 合到亲水涂层溶液中并且在一个步骤中涂敷而进行的重量克分子渗透浓 度促进剂包括尿素、氨基酸、有机和无机酸、多肽及它们的混合物US 5620738 (Union Carbide)公开了包含粘合剂聚合物的润滑涂层，该粘合剂聚合物是氯乙烯、乙酸乙烯酯和羧酸的共聚物该发明的主要要点 似乎在于羧基对于粘合促进的必要性US 4847324 (Hydromer Inc)公开了一种润滑涂层，其包含作为一步溶 液涂敷的聚乙烯醇縮丁醛(PVB)和水溶性聚乙烯吡咯烷酮的亲水掺合物 US 4642267 (Hydromer Inc)公开了一种润滑涂层，其包含有机溶剂可溶的热塑性聚氨基甲酸酯和水溶性聚乙烯吡咯烷酮的亲水掺合物US 5001009 (Sterilization Technical Services)禾口 US 5331027 (Sterilization Technical Services)公开了包含水不溶性稳定聚合物和亲水聚 合物的亲水掺合物的润滑涂层，所述水不溶性稳定聚合物选自由纤维素 酯、聚甲基乙烯基醚和马来酐的共聚物、该共聚物的酯和尼龙组成的组， 所述亲水聚合物选自由聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯及 其混合物组成的组在本发明的第一方面中，提供了一种将亲水涂层涂敷到基材上的方法， 其包括下列步骤(a)涂敷包含聚氯乙烯共聚物的第一涂层；和(b)涂敷包含 聚(N-乙烯基内酰胺)(例如聚乙烯吡咯烷酮)和聚氯乙烯共聚物的混合物的 第二涂层聚氯乙烯共聚物是包含至少一种氯乙烯单体的聚合物然而，它通常 包含与多个共聚单体结合的多个氯乙烯单体，所述各种单体在整个聚合物 链中无规分布例如，氯乙烯-乙酸乙烯酯-乙烯醇共聚物在整个聚合物链 中包含无规分布的多个氯乙烯单体、多个乙酸乙烯酯单体，以及多个乙烯 醇单体优选地，在每一涂层中，聚氯乙烯共聚物独立地是氯乙烯-乙酸乙烯酯 共聚物；聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)；聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯 -共-丙烯酸2-羟丙酯)；聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-马来酸)，并且最优选 是氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物第二涂层的聚氯乙烯共聚物优选与第一涂层 的聚氯乙烯共聚物相同在一个特别优选实施方案中，该方法包括下列步骤例如，以包括在 以上限定的第二涂层中或包括在第三涂层中的两性离子化合物的形式，将 两性离子溶液涂敷到基材两性离子化合物优选为甜菜碱化合物例如羧 基、磺基或二氧磷基甜菜碱化合物或其衍生物，例如烷基甜菜碱或酰氨基 烷基甜菜碱两性离子化合物是在同一分子中具有单独的酸性和碱性基团的化合物因此，在中性的pH值，该化合物具有单独的阴离子基团和阳离子基 团己经发现，两性离子化合物(优选地，在有机溶剂中可溶的那些两性离 子化合物)由于它们保持水的能力而延迟基材表面的干燥两性离子的典型 的组是作为羧基甜菜碱、磺基甜菜碱或二氧磷基甜菜碱存在的化合物的甜 菜碱组这样的两性离子的实例为椰油酰胺丙基甜菜碱、油酰胺丙基甜菜 碱、月桂基磺基甜菜碱、肉豆蔻基磺基甜菜碱、甜菜碱(三甲铵基乙内盐)、 辛基甜菜碱和磷脂酰胆碱应当理解的是，许多另外的两性离子也是可以 应用的，并且关于对以上的提及，这并不限制本发明的范围还发现的是，这些两性离子化合物不干扰加入到此系统中的任何抗微 生物剂的生物活性在本发明的第二方面中，提供了一种用于涂敷基材的方法，其包括对 表面涂敷涂层，在所述方法中，所述涂层包含至少一种聚合物和两性离子 化合物优选地，该方法包括(i) 对表面涂敷第一聚合物的溶液；和(ii) 对表面涂敷第一聚合物、第二聚合物和两性离子化合物的溶液 在本发明的第三方面中，提供了一种用于基材的亲水涂层，其包括至少一种聚合物和两性离子化合物的溶液现在将通过实施例描述本发明的几个优选实施方案公开了亲水聚合物惨合物，其包含作为有机溶剂可溶的聚氯乙烯共聚 物的第一聚合物组分，以及作为亲水聚(N-乙烯基内酰胺)的第二聚合物组 分掺合物和制备方法提供了涂布的物件，该涂布的物件优选包括但不限 于PVC基材，其在水性环境中光滑，但是干燥时不光滑，同时保持了显 著的粘合性和耐久性本发明的优选涂敷方法包括制备溶剂可溶的PVC共聚物的溶液，以 及包含PVC共聚物、聚(N-乙烯基内酰胺)和两性离子化合物的溶液，并且 首先以前者的溶液、然后以后者的溶液涂布所述基材通过实施例最好地 说明了最佳涂布方法材料聚合物聚乙烯吡咯烷酮科利当(Kollidon) 90F平均Mw 1,500,000巴斯夫(BASF) 聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)UCAR溶液乙烯基树脂VAGD Mw ~ 22,000陶氏化学公司(Dow Chemical Company)聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-马来酸) Mw l5000西格玛奥德里奇(SigmaAldrich) 聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-丙烯酸2-羟丙酯) Mw 24000西格玛奥德里奇(SigmaAldrich)添加剂甜菜碱Mw~ 117.15西格玛奥德里奇(SigmaAldrich) [异名甘氨酸甜菜碱；三甲铵基乙内盐， 氢氧化l-羧基-N,N，N-三甲基甲铵内盐]辛基磺基甜菜碱Mw ~ 279.6默克生物科学(Merck Biosciences) [异名n-辛基-iV， ,二甲基-L氨基(ammonio)-l-丙磺酸盐] 癸基磺基甜菜碱Mw 307.5西格玛奥德里奇(SigmaAldrich)月桂基磺基甜菜碱Mw~ 335.55西格玛奥德里奇(SigmaAldrich) [异名iV-十二垸基-A^V-二甲基-3-氨基-l-丙磺酸盐] 肉豆蔻基磺基甜菜碱Mw~363.61西格玛奥德里奇(SigmaAldrich) [异名3-(N,N-二甲基肉豆蔻基-氨基)丙磺酸盐] 辛基甜菜碱Mackam OCT-LS Mw ~ 215.34 Mclntyre Group Ltd [异名n-辛基-iV，iV-二甲基甜菜碱]月桂基甜菜碱；Mackam LB-35 Mw 271.45 Mclntyre Group Ltd椰油基甜菜碱(CocoBetaine) Mackam CB-35 Mw 混合物Mclntyre Group Ltd辛酉先月安丙基甜菜碱(Caprylamidopropyl betaine) Tego Betaine 810 Mw 287.42高施米特有限责任公司(Goldschmidt GmbH)月桂酉先月安丙基甜菜石咸(Lauramidopropyl Betaine) MackamLMB Mw~ 315.48 Mclntyre Group Ltd椰油酰胺丙基甜菜碱Mackam35 Mclntyre Group Ltd 油酰胺丙基甜菜碱MackamHV Mw 424.67 Mclntyre Group Ltd [异名油酰胺丙基二甲基甘氨酸]实施例1将一些PVC管(d = 0.47 mm)用2-丙醇清洗，并且空气干燥约10分钟 将管浸入在5/w/v的聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)的丙酮溶液中， 并且在70C干燥15分钟随后将管分为四组，并且用丙酮/IPA(6040v/v) 中的8% w/v的涂层分别涂敷，该8% w/v的涂层以下列聚合物比例8020、 8515、 93.756.25和973包含聚乙烯吡咯烷酮和聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯 -共-乙烯醇)然后将涂敷的管在7(TC干燥30分钟全部的涂层在干燥时是清澈的并且是不润滑的，但是在浸入到水中以 后，变白并且是润滑的与预想的相同，样品的润滑性随聚乙烯吡咯烷酮对聚(氯乙烯-共-乙酸 乙烯酯-共-乙烯醇)的比例的增加而增加然而，在最高比例(973)，存在 耐久性的明显损失在最佳聚合物比例，COF<<0.05实施例2备选的改性氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂此实施例的目的在于，表明不管如何改性氯乙烯/乙酸乙烯酯，也得到类似的结果用2-丙醇清洗PVC管，并且空气干燥10分钟制备3份8% w/v的涂层溶液，其在丙酮/IPA(6238)中，以93.756.25的聚合物比例分别包含聚乙烯吡咯烷酮以及下列氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚1. 聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-丙烯酸2-羟丙酯)2. 聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-马来酸)3. 聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)将管的每一组首先仅用各个氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的5/w/w的溶 液浸涂，并且在7(TC干燥15分钟随后，将管在各个8% w/v的亲水涂层溶液中浸涂，并且在70C干燥 30分钟全部的涂层在干燥时是清澈的并且是不润滑的，但是浸入在水中以后， 变白并且是润滑的该涂层牢固地粘附到管上，并且在润湿时产生良好水 平的润滑性没有在这三种氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物变体之间发现润滑性 或耐久性上的区别US 5620738 (Union Carbide)的主要要点似乎在于氯 乙烯/乙酸乙烯酯聚合物中的羧基对于粘合促进的必要性然而，在本申请 中，清楚地不存在与此部分相联系的另外益处实施例3 2/磺基甜菜碱两性离子的加入此实施例的目的在于，通过用两性离子简单取代来自实施例1中的最 佳配方(比例93.756.25)的一定比例的聚乙烯吡咯烷酮，表明两性离子加入 的效力将一些PVC管(d二0.47mm)用2-丙醇清洗，并且空气干燥约10分钟 然后将管浸在5% w/v的聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-乙烯醇)的丙酮溶液 中，并且在7(TC干燥15分钟随后将管分为四组，并且用IPA/甲醇/丙酮 (36262v/v)中的8% w/v的涂层分别涂敷每一组，该8% w/v的涂层以 91.756.252 w/w的总比例包含聚乙烯吡咯烷酮、聚(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯 -共-乙烯醇)和四种两性离子中的一种两性离子添加剂为辛基磺基甜菜碱、癸基磺基甜菜碱、月桂基磺基甜菜碱肉豆蔻基磺基甜菜碱使涂层在7(TC干燥30分钟涂层在干燥时是清澈的和不润滑的，但是在浸入在水中时，变白并且 变得高度润滑和耐久没有在不同的组之间发现润滑性上的区别在此实施例中的样品和来自实施例1的最佳样品(即，不具有两性离子 添加剂)之间进行比较干燥试验，所述来自实施例1的最佳样品在这里称为"标准"将样品水合30秒，并且在环境温度和 40%的湿度水平，在遮蔽的透 明室中垂直悬挂"干燥"是在20分钟的延长的时间以后，通过涂层的触 觉和可视外观而评价的通过触觉和可视性(visibility)清楚的是，当与标准 相比时，磺基甜菜碱两性离子的加入增加了水保留，从而延迟了涂布导管 的干燥干燥性能如下标准<辛基<癸基<月桂基< 肉豆蔻基其中，肉豆蔻基磺基甜菜碱具有最好的(g卩，最慢的)"干燥"性能在 此情况下，磺基甜菜碱分子量的增加改善干燥性能实施例4 5%磺基甜菜碱两性离子的加入此实施例的目的在于，表明不同浓度的两性离子加入的有效性除两性离子的水平从2%增加到5%以外，如同实施例3中一样制备一 些涂布的PVC管(d = 0.47 mm)得到的聚乙烯吡咯烷酮聚(氯乙烯-共-乙 酸乙烯酯-共-乙烯醇)两性离子的比例因而变为88.756.255 w/w，并且溶 剂比为33562v/v (IPA/甲醇/丙酮)，涂层在干燥时是清澈的和不润滑的， 但是在浸入到水中时，变白并且变得高度润滑和耐久没有在不同的组之 间发现润滑性上的区别如实施例3中一样，在此实施例中的样品和标准之间进行比较干燥试 验通过触觉和可视性再次清楚的是，当与标准相比时，磺基甜菜碱两性 离子的加入增加了水保留，从而延迟了涂布导管的干燥干燥性能如下标准<辛基<癸基<月桂基< 肉豆蔻基其中，肉豆蔻基磺基甜菜碱具有最好的(g卩，最慢的)"干燥"性能 通常，当与实施例2中的那些比较时，此实施例中的样品显示了稍微 改善的干燥性能，但是润滑性稍微减少实施例5烷基甜菜碱两性离子的加入除两性离子添加剂(2% w/w)为烷基甜菜碱以外，如同实施例3中一样 制备一些涂布的PVC管(d = 0.47 mm)，该垸基甜菜碱即为 甜菜碱 辛基甜菜碱 椰油基甜菜碱 月桂基甜菜碱在被溶解到甲醇中并且配制到亲水涂层中以前，将作为水溶液提供的那些垸基甜菜碱蒸发干燥涂层在干燥时是清澈的和不润滑的，但是在浸入到水中时，变白并且变得高度润滑和耐久没有在不同的组之间发现润滑性上的区别 相对于标准，如同实施例3中一样进行比较干燥试验 通过触觉和可视性再次清楚的是，当与标准相比时，垸基甜菜碱两性离子的加入增加了水保留，从而延迟了涂布导管的千燥干燥性能如下 标准<甜菜碱<椰油基(<0(0)<月桂基<辛基 其中，辛基甜菜碱具有最好的(g卩，最慢的)"干燥"性能实施例6 2%酰胺丙基甜菜碱两性离子的加入除两性离子添加剂(2% w/w)为酰胺丙基甜菜碱以外，如同实施例3中 一样制备一些涂布的PVC管(d = 0.47 mm)，该酰胺丙基甜菜碱即为 癸酰胺丙基甜菜碱 月桂酰胺丙基甜菜碱 椰油酰胺丙基甜菜碱 油酰胺丙基甜菜碱在被溶解到甲醇中并且配制到亲水涂层中以前，将作为水溶液提供的 那些酰胺丙基甜菜碱蒸发干燥涂层在干燥时是清澈的和不润滑的，但是在浸入在水中时，变白并且 变得高度润滑和耐久没有在不同的组之间发现润滑性上的区别相对于标准，如同实施例3中一样进行比较干燥试验通过触觉和可视性清楚的是，当与标准相比时，在除一种以外的全部 情况下，酰胺丙基甜菜碱两性离子的加入增加了水保留，从而延迟了涂布 导管的干燥干燥性能如下癸酰胺<标准<油酰胺<月桂酰胺<椰油酰胺其中，椰油酰胺丙基甜菜碱具有最好的(即，最慢的)"干燥"性能