稳定的纳米颗粒药物悬浮液制作方法

R.戈克黑尔, K.C.马什, 石屹

2012年11月28日

2010年6月14日

2009年6月18日

雅培制药有限公司

A61K9/10GK102802609SQ201080036804

悬浮液 纳米 颗粒 药物 稳定

1. 一种液体药物组合物，其包括水介质，所述水介质具有悬浮在其中的固体颗粒化合 物，所述固体颗粒化合物的D9tl颗粒尺寸不大于约3 ii m ;其中该化合物是式I的2.权利要求I的组合物，其中化合物的D9tl颗粒尺寸不大于约800nm和/或D5tl颗粒尺寸不大于约350nm3.权利要求I或权利要求2的组合物，其中药物化合物的含量为约20至约200mg/ml4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中至少一种表面活性剂选自苯扎氯铵，苄索氯铵，西吡氯铵，多库酯钠，聚氧化亚乙基烷基苯基醚，壬苯醇醚9，壬苯醇醚10，辛苯昔醇9，泊洛沙姆，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪酸油，聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单和二酯，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，聚氧乙烯烧基醚，ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20,steareth-2, steareth-10, steareth-20, steareth-100,聚氧乙烯(20)嫁腊硬脂醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯(20)硬脂酸酯，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯(100)硬脂酸酯，脱水山梨(糖)醇酯，脱水山梨(糖)醇单月桂酸酯，脱水山梨(糖)醇单油酸酯，脱水山梨(糖)醇单棕榈酸酯，脱水山梨(糖)醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨(糖)醇酯，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯80，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇月桂酸酯，月桂硫酸酯钠，油酸，油酸钠，油酸三乙醇胺(盐)，甘油脂肪酸酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油棕榈硬脂酸酯，TPGS，泰洛沙泊和其组合5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中至少一种表面活性剂以约10至约100mg/ml的总表面活性剂量存在6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中至少一种碱化剂包括碳酸氢钠7.权利要求6的组合物，其中碳酸氢钠的含量为约20至约200mg/ml8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中该化合物是ABT-263或其结晶盐9.权利要求1-7中任一项的组合物，其中该化合物是ABT-263游离碱，ABT-263双HCl盐或其组合10.权利要求9的组合物，其中至少一种表面活性剂包括泊洛沙姆和以约10至约100mg/ml的总表面活性剂量存在11.权利要求9的组合物，其中至少一种表面活性剂包括泊洛沙姆188和以约15至约60mg/ml的总表面活性剂量存在12.权利要求9-11中任一项的组合物，其中至少一种碱化剂包括碳酸氢钠并且以约40至约160mg/ml的数量存在13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中水介质是盐水介质14.权利要求1-13中任一项的组合物，其适宜于肠胃外或口服给予15. 一种固体药物组合物，其包括D9tl颗粒尺寸不大于约3 ii m的颗粒形式的式I的化合物16.一种用于制备药物组合物的方法，包括在至少一种药用可接受的碱化剂的存在下将活性药物成分(API)湿磨至D9tl颗粒尺寸不大于约3 u m而得到研磨的药物物质；和借助于至少一种药用可接受的表面活性剂在水介质中悬浮研磨的药物物质；其中至少一种碱化剂和至少一种表面活性剂以在一起有效地抑制颗粒尺寸增加的数量存在于所得的悬浮液；和其中API包括式I的化合物17.权利要求16的方法，其中API包括ABT-263双HC118.权利要求16或权利要求17的方法，其中将API研磨至D9tl颗粒尺寸不大于约800nm和/或D5tl颗粒尺寸不大于约350nm19.权利要求16-18中任一项的方法，其中湿磨包括高压均化20.权利要求16-19中任一项的方法，其中在湿磨前，将至少一种表面活性剂添加到API和至少一种碱化剂21.权利要求16-20中任一项的方法，其中至少一种碱化剂包括碳酸氢钠22.权利要求16-21中任一项的方法，进一步包括将分散剂或填充剂添加到悬浮液和干燥悬浮液而得到可重构的粉末23.权利要求1-15中任一项的组合物用于通过给予具有该疾病的受试者治疗有效量的组合物来治疗特征为细胞凋亡功能障碍和/或超量表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白的疾病的用途24.权利要求23的用途，其中组合物肠道外或口服给予25.权利要求23或权利要求24的用途，其中疾病是瘤形成疾病26.权利要求25的用途，其中瘤形成疾病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈的癌症，皮肤或眼内黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区的癌症，胃癌，胃肠(胃，结肠直肠和/或十二指肠)癌症，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠的癌症，内分泌系统的癌症，甲状腺的癌症，甲状旁腺的癌症，肾上腺的癌症，软组织肉瘤，尿道的癌症，阴茎的癌症，睾丸癌，肝细胞(肝和/或胆管)癌，原发性的或继发性的中枢神经系统肿瘤，原发性的或继发性的脑肿瘤，Hodgkin病，慢性或急性白血病，慢性粒细胞性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髓瘤，口腔癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管的癌症，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统的瘤，原发性的中枢神经系统淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤，脊椎轴肿瘤，脑干胶质瘤，垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾的癌症，胆管腺癌，纤维肉瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合27.权利要求25的用途，其中瘤形成疾病是淋巴恶性肿瘤28.权利要求27的用途，其中淋巴恶性肿瘤是非Hodgkin淋巴瘤29.权利要求25的用途，其中瘤形成疾病是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴细胞性白血病30.权利要求23-29中任一项的用途，其中所给予的组合物包括ABT-263游离碱，ABT-263双HCl或其组合，并且其中以约50至约500mgABT_263游离碱当量/每天的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔口服给予该组合物31.权利要求30的用途，其中以约200至约400mgABT-263游离碱当量/每天的剂量每日一次给予该组合物32.权利要求8的组合物的用于通过将组合物以约50至约500mgABT-263游离碱当量/每天的剂量数量，以约3小时至约7天的平均剂量间隔给予患者而在人癌症患者的血液中保持治疗有效的血浆浓度的ABT-263和/或一种或多种其代谢产物的用途

本发明涉及含低溶解度的颗粒药物化合物的液体悬浮液制剂和这样的制剂的制备方法本发明特别可适用于一类靶向Bcl-2族蛋白的促进细胞凋亡的化合物，由此本发明还涉及液体悬浮液制剂用于治疗特征为超量表达这样的蛋白的疾病的使用方法