一种盐酸美沙酮缓释片的制作方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及手术麻醉用药，用于缓解患者疼痛的药物制剂，即一种盐酸美沙酮缓释片。[0002]发明背景[0003]盐酸美沙酮为阿片受体激动剂，主要作用于受体。其药理作用与吗啡相似，镇痛效能和持续时间也与吗啡相当，可用于手术室麻醉用药，或缓解患者疼痛。盐酸美沙酮也能产生呼吸抑制、镇咳、降温、缩瞳的作用，镇静作用较弱，但重复给药仍可引起明显的镇静作用。其特点为口服有效，抑制吗啡成瘾者的戒断症状的作用期长，重复给药仍有效。耐受性及成瘾发生较慢，戒断症状略轻，但脱瘾较难。[0004]现有技术中，国内未见有关于以盐酸美沙酮为原料而制成的缓释片的报道，国外仅美国有商品名为DISKETS ? (Dispersible Tablets CU, USP, 2007)的报道，但未报道处方组分(用量配比)及其制备方法。现有技术中，国内未见有关于以盐酸美沙酮为原料而制成的分散片的报道，国外仅美国有商品名为DISKETS ? (Dispersible Tablets CU,USP, 2007)的报道，但未报道处方组分(用量配比)及其制备方法。[0005]目前市售盐酸美沙酮为普通片剂及口服液，本发明提供一种新的盐酸美沙酮口服给药形式，质量稳定，生物利用度高，且工艺简单。现有技术通常采用高粘度羟丙甲纤维素(K100M CR、K4M CR)进行制备缓释片，用于缓释、控释水溶性药物的释放。而本发明在辅料中同时使用了高粘度和低粘度的羟丙甲纤维素，发现制备得到的盐酸美沙酮缓释片更能得到很好的缓释与控释，达到缓解疼痛的目的。
[0006]本发明提供一种新的盐酸美`沙酮缓释片及其制备方法，能显著缓解患者疼痛，并用于手术室麻醉用药，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
[0007]—方面，本发明提供一种盐酸美沙酮缓释片，其包含如下重量百分比组分:
[0008]盐酸美沙酮2.5%-8%
[0009]高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素30%_60%
[0010]水溶性填充剂40%_90%
[0011]其它药用辅料1-10%
[0012]其中，缓释骨架中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1:0.1~0.5:1~3，其中高黏度羟丙甲纤维素选自60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，低黏度羟丙甲纤维素选自E5、E50，其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。
[0013]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸美沙酮缓释片，其中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1:0.5:3。
[0014]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸美沙酮缓释片，其中水溶性填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种。
[0015]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸美沙酮缓释片，其中高黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素K4M，低黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素E50，水溶性填充剂为乳糖。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸美沙酮缓释片，其中粘合剂选自聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁。
[0017]在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸美沙酮缓释片，其包含如下组分:
[0018]盐酸美沙酮5g
[0019]羟丙甲纤维素K4M 40g
[0020]羟丙甲纤维素E50 20g
[0021]乳糖120g
[0022]聚维酮K30 8g
[0023]硬脂酸镁2g
[0024]制成1000 片。
[0025]本发明中“总片重”是指不含包衣剂，或未包衣时的片剂总重量。
[0026]本发明还提供了盐酸美沙酮缓释片的制备方法。将盐酸美沙酮、高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，g卩制得本发明盐酸美沙酮缓释片。
[0027]本发明中采用高黏度、低黏度的缓释材料、水溶性填充剂配合使用，尤其是HPMC(K4M、E50)、乳糖配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，达到即有效控制盐酸美沙酮释放速度又能使片芯中所含盐酸美沙酮在一定时间内完全释放的效果。并且本发明的盐酸美沙酮缓释片可以覆有有色包衣，与素片相比具有更佳的稳定性。
[0028]本发明采用全新的缓释系统，得到较佳释放率，且更加平稳。经质量研究和稳定性考察，本发明产品释放度、有关物质、含量均符合国家药典标准。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。
[0029]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；
[0030]林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0031]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PHlOUAvicel PH102, Avicel PH103, Avicel PH105 和 Avicel PH200。 [0032]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0033]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0034]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0035]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Op adr y?。
[0036]本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

[0037]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0038]实施例1处方:
[0039]盐酸美沙酮5g
[0040]羟丙甲纤维素K4M 40g
[0041]羟丙甲纤维素E50 20g
[0042]乳糖120g
[0043]聚维酮K30 8g
[0044]硬脂酸镁2g
[0045]制成1000 片。
[0046]制备工艺:
[0047](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖过筛，备用。
[0048](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0049](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0050](4)压片。
[0051](5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。[0052]实施例2处方:
[0053]盐酸美沙酮5g
[0054]羟丙甲纤维素K4M 50g
[0055]羟丙甲纤维素E50 25g
[0056]乳糖100g
[0057]聚维酮K30 8g
[0058]硬脂酸镁2g
[0059]制成1000 片。
[0060]制备工艺:
[0061](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖过筛，备用。
[0062](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0063](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0064]4)压片。
[0065](5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
[0066]实施例3处方:
[0067]盐酸美沙酮5g
[0068]羟丙甲纤维素K4M 60g
[0069]羟丙甲纤维素E50 24g
[0070]乳糖60g
[0071]聚维酮K30 8g
[0072]硬脂酸镁2g
[0073]制成1000 片。
[0074]制备工艺:
[0075](1)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖过筛，备用。
[0076](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0077](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0078]4)压片。
[0079]5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
[0080]实施例4处方:
[0081]盐酸美沙酮5g
[0082]羟丙甲纤维素K4M 50g
[0083]羟丙甲纤维素E50 25g
[0084]蔗糖150g
[0085]聚维酮K30 8g
[0086]硬脂酸镁2g[0087]制成1000 片。
[0088]制备工艺:
[0089](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖过筛，备用。
[0090](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0091](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0092](4)压片。
[0093]5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
[0094]实施例5处方:
[0095]盐酸美沙酮5g
[0096]羟丙甲纤维素K4M 40g
[0097]羟丙甲纤维素E50 20g
[0098]甘露醇120g
[0099]聚维酮K30 8g
[0100]硬脂酸镁2g`[0101]制成1000 片。
[0102]制备工艺:
[0103](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、乳糖过筛，备用。
[0104](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0105](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(E50)、甘露醇混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0106](4)压片。
[0107]实施例6处方:
[0108]盐酸美沙酮5g
[0109]羟丙甲纤维素RT4000 30g
[0110]羟丙甲纤维素E50 15g
[0111]乳糖90g
[0112]聚维酮K30 8g
[0113]硬脂酸镁2g
[0114]制成1000 片。
[0115]制备工艺:
[0116](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(RT4000)、羟丙甲纤维素(E50)、蔗糖过筛，备用。
[0117](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0118](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(RT4000)、羟丙甲纤维素(E50)、
[0119]蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0120](4)压片。
[0121](5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
[0122]实施例7处方:
[0123]盐酸美沙酮5g
[0124]羟丙甲纤维素60RT4000 45g
[0125]羟丙甲纤维素E5 20g
[0126]乳糖135g
[0127]聚维酮K30 8g
[0128]硬脂酸镁2g
[0129]制成1000 片。
[0130]工艺:
[0131](I)将盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(60RT4000)、羟丙甲纤维素(E5)、蔗糖过筛，备用。
[0132](2)配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。
[0133](3)称取处方量盐酸美沙酮、羟丙甲纤维素(60RT4000)、羟丙甲纤维素(E5)、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。
[0134](4)压片。
[0135](5)包衣:取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液(隔氧、避光)。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。
[0136]生物活性测试
[0137]释放度测定
[0138]根据本发明实施例1-7处方工艺制备得到样品进行了释放效果研究，并与市售普通片(天津市中央药业有限公司，规格:5mg)进行比较。测定方法:取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液(PH6.5) 500ml为介质，转速为200转/分钟，依法操作。在规定时间点分别取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中补充相同溶剂5ml，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验。色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(PH3.0)为流动相；检测波长为2Mnm。另精密称取盐酸美沙酮对照品适量，用乙醇溶解后，再加上述溶剂定量稀释成每Iml中约含5yg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量，释放度结果如表1所示。
[0139]表1实施例1-7处方产 品与市售片剂释放度比较结果
[0140]