一种盐酸美沙酮口腔崩解片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及手术麻醉用药，用于缓解患者疼痛的药物制剂，即一种盐酸美沙酮口腔崩解片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]盐酸美沙酮为阿片受体激动剂，主要作用于受体。其药理作用与吗啡相似，镇痛效能和持续时间也与吗啡相当，可用于手术室麻醉用药，或缓解患者疼痛。盐酸美沙酮也能产生呼吸抑制、镇咳、降温、缩瞳的作用，镇静作用较弱，但重复给药仍可引起明显的镇静作用。其特点为口服有效，抑制吗啡成瘾者的戒断症状的作用期长，重复给药仍有效。耐受性及成瘾发生较慢，戒断症状略轻，但脱瘾较难。[0004]现有技术中，国内未见有关于以盐酸美沙酮为原料而制成的缓释片的报道，国外仅美国有商品名为DTSKETS ? (Dispersible Tablets CII, USP, 2007)的报道，但未报道处方组分(用量配比)及其制备方法。现有技术中，国内未见有关于以盐酸美沙酮为原料而制成的分散片的报道，国外仅美国有商品名为DISKETS ? (Dispersible Tablets CII,USP, 2007)的报道，但未报道处方组分(用量配比)及其制备方法。[0005]目前在国外已上市的盐酸美沙酮制剂为普通片剂及口服液。而口腔崩解片可以不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动力，药物即可迅速吸收起效。与普通片剂相比，口腔崩解片具有以下优点:①吸收快、生物利用度高。②服用方便:口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需`用水吞咽服药。尤其适用于急需缓解疼痛的患者。③肠道残留少，副作用低药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。④避免肝脏的首过效应:由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。[0006]口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性随吞咽动作进入体内。其特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解，为吞咽困难、取水不便者服药提供了方便。由于口腔崩解片的特点，其极易吸收环境或空气水分，而一旦使用前吸收少量水分即可导致片剂的质量发生改变，影响其临床使用。因此对制剂的生产和包装过程提出了严格的要求，如果控制不好就会导致口腔崩解片的质量改变。
[0007]本发明提供一种新的盐酸美沙酮崩解片及其制备方法，能显著缓解患者疼痛，用于麻醉作用，其制作工艺简单，制剂质量稳定可靠，解决了常规口崩片工艺吸湿性问题。
[0008]一方面，本发明提供一种盐酸美沙酮口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份组成为:
[0009]盐酸美沙酮0.5-1.0份[0010]稀释剂30-100份
[0011]崩解剂0.5-10份
[0012]润滑剂0.1-0.5 份
[0013]矫味剂占0.01-0.1份
[0014]粘合剂0.01-0.03 份，
[0015]其中稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，壳聚糖在稀释剂中的重量比例为20% -50%。
[0016]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中所述的壳聚糖在稀释剂中的重量比例为50%。
[0017]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。
[0018]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁或十二烷基硫酸纳。
[0019]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中所述的粘合剂为聚维酮K30。
[0020]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中所述的矫味选自阿巴斯甜、薄荷香精中的一种或其组合。
[0021]在其中一些实施方案，本发明所述的口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量份组成为:
[0022]盐酸美沙酮5g
[0023]甘露醇50g
[0024]壳聚糖50g
[0025]低取代羟丙基纤维素IOg
[0026]硬脂酸镁5g
[0027]阿斯巴甜0.5g
[0028]聚维酮K3O0.3g
[0029]制成1000 片。
[0030]另一方面，本发明涉及一种本发明所述的口腔崩解片的制备方法，其包含如下步骤:(1)按处方取盐酸美沙酮和稀释剂、崩解剂，混合均匀，得混合物；(2)取聚维酮K30，溶于乙醇溶液中，制成含2%聚维酮K30的乙醇溶液；(3)在步骤I的混合物中加入2%浓度的聚维酮K30的乙醇溶液，过20目筛制颗粒，40°C-60°C干燥后，16目筛整粒；(4)在整粒后的颗粒中加入润滑剂、矫味剂，压片，即得。
[0031]本发明通过对盐酸美沙酮和药用辅料的适配性研究，经过实验发现通过选用特定的药用辅料组成，可以极大的改善口腔崩解片的易吸湿性，提高制剂生产和储存过程中质量稳定性，而口腔崩解片的崩解效果不受影响，其中稀释剂中壳聚糖是必须成分。本发明通过大量实验研究 意外发现盐酸美沙酮口腔崩解片的稀释剂为壳聚糖以及与选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物时，其抗湿性显著提高，有利于提高制剂的稳定性以及保证生产储存过程中的质量。[0032]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0033]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PHlOUAvicelPH102、Avicel PH103、AvicelPH105 和 Avicel PH200。
[0034]本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-d1-sol”获得。
[0035]本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0036]本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。
[0037]本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的Opad ry? ο
[0038]本发明还可以加 入甜味剂和/或增香剂。

[0039]以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。[0040]实施例1
[0041]制剂处方为:
[0042]盐酸美沙酮5g
[0043]甘露醇50g
[0044]壳聚糖50g
[0045]低取代羟丙基纤维素IOg
[0046]硬脂酸镁5g
[0047]阿斯巴甜0.5g
[0048]聚维酮K3O0.3g
[0049]制成1000 片。
[0050]实施例2
[0051]制剂处方为:
[0052]盐酸美沙酮5g
[0053]乳糖80g`
[0054]壳聚糖16g
[0055]交联羧甲基纤维素钠5g
[0056]硬脂酸镁1.2g
[0057]薄荷香精0.6g
[0058]聚维酮K3O0.2g
[0059]制成1000 片。
[0060]实施例3
[0061]制剂处方为:
[0062]盐酸美沙酮5g
[0063]甘露醇25g
[0064]乳糖25g
[0065]壳聚糖50g
[0066]交联聚乙烯吡咯垸酮IOg
[0067]十二烷基硫酸纳2g
[0068]阿司帕坦1.6g
[0069]薄荷香精0.4g
[0070]聚维酮K3O0.2g
[0071]制成1000 片。
[0072]实施例4
[0073]制剂处方为:
[0074]盐酸美沙酮5g
[0075]乳糖60g
[0076]壳聚糖40g
[0077]交联羧甲基淀粉钠6g
[0078]十二垸基硫酸纳Ig[0079]阿司帕坦0.4g
[0080]薄荷香精0.6g
[0081]聚维酮K300.1g
[0082]制成1000 片。
[0083]实施例5
[0084]制剂处方为:
[0085]盐酸美沙酮5g
[0086]甘露醇75g
[0087]壳聚糖25g
[0088]低取代羟丙基纤维素IOg
[0089]硬脂酸镁1.2g
[0090]阿巴斯甜0.6g
[0091]聚维酮K300.1g [0092]制成1000 片。
[0093]实施例6
[0094]制剂处方为:
[0095]盐酸美沙酮5g
[0096]甘露醇50g
[0097]壳聚糖50g
[0098]交联羧甲基淀粉钠5g
[0099]低取代羟丙基纤维素3g
[0100]十二烷基硫酸纳Ig
[0101]阿巴斯甜0.4g
[0102]薄荷香精0.2g
[0103]聚维酮K300.2g
[0104]制成1000 片。
[0105]实施例7
[0106]制剂处方为:
[0107]盐酸美沙酮5g
[0108]乳糖30g
[0109]甘露醇20g
[0110]壳聚糖50g,
[0111]交联羧甲基纤维素钠5g
[0112]硬脂酸镁Ig
[0113]阿巴斯甜1.0g
[0114]聚维酮K300.3g
[0115]制成1000 片。
[0116]实施例8
[0117]制剂处方为:[0118]盐酸美沙酮5g，
[0119]甘露醇100g，
[0120]交联羧甲基纤维素钠5g，
[0121]十二垸基硫酸钠lg，
[0122]阿巴斯甜0.4g，
[0123]薄荷香精0.2g
[0124]聚维酮K300.3g
[0125]制成1000 片。
[0126]实施例9
[0127]制剂处方为:
[0128]盐酸美沙酮3g [0129]乳糖100g
[0130]交联聚乙烯吡咯烷酮3g，
[0131]十二垸基硫酸纳Ig
[0132]阿巴斯甜0.3g
[0133]薄荷香精0.4g
[0134]聚维酮K300.3g
[0135]制成1000 片。
[0136]以上实施例和比较实施例的制备工艺为:
[0137]1.按处方取盐酸美沙酮和稀释剂、崩解剂，混合均匀，得混合物；
[0138]2.取聚维酮K30，溶于乙醇溶液中，制成含2%聚维酮K30的乙醇溶液；
[0139]3.在步骤I的混合物中加入2%浓度的聚维酮K30的乙醇溶液，过20目筛制颗粒，400C -60°C干燥后，16目筛整粒；
[0140]4.在整粒后的颗粒中加入润滑剂、矫味剂，压片，即得。
[0141]生物活性测试
[0142]崩解度测定:分别测定上述实施例制备的口腔崩解片在崩解仪中的崩解时间，同时由志愿者测定口腔崩解片在体内的崩解度。
[0143]上述实施例的口腔崩解片的体外崩解时间为6-15秒，平均崩解时间10.5秒。
[0144]上述实施例的口腔崩解片在口腔中的崩解时间为13-17秒，平均崩解时间15.2秒，符合口腔崩解片的要求。
[0145]实施例8、9的口腔崩解片处方未加入壳聚糖，其体外崩解时间分别为19、20秒，在口腔中的崩解时间分别为23、25秒
[0146]抗湿性测定:依照前述方法测定于第5天和第10天制备得到的口腔崩解片在高湿条件下的吸湿性，其第5天增重率为2.0%-3.8%，平均增重率为2.5%;第10天增重率为
6.8-8.5%，平均增重率为7.4%，与初步实验结果比较一致。实施例8、9的口腔崩解片的第5天增重率分别为9.7%、11.9%，第10天增重率分别为19.4%、21.6%。
[0147]进一步的长期稳定性实验表明本发明制备得到的口腔崩解片由于抗湿能力的提高，储存24月后产品基本稳定，而实施例8、9 口腔崩解片18月后性状就发生了改变，其药物活性成分的含量也下降明显。