治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂制作方法

M·克罗特奇夫斯基

2007年4月11日

2005年1月12日

2004年1月15日

布林威尔国际股份公司

A61K36/48GK1946415SQ200580002404

肥胖症 制剂 综合征 代谢 治疗 相关

1.治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，其含有植物提取物的组合，其特征在于该制剂的组成如下a)20-90％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-58％重量的巴拉圭茶提取物，其含有2-4％的咖啡因和绿原酸(CGA)，d)7.5-45％重量的白桦(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物2.根据权利要求1的制剂，其特征在于该制剂进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物3.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯与水提取而获得的提取物4.根据权利要求1或2的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下进行的提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂5.根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少30％的EGCG6.根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少50％的EGCG7.根据权利要求3或4的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少80％的EGCG8.根据权利要求1-7任一项的制剂，其特征在于该制剂进一步含有非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其它表面活性剂例如选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料9.治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，其含有选定的植物提取物的组合，其特征在于该制剂的组成如下a)20-80％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因样多酚(绿原酸-CGA)，d)7.5-45％重量的白桦提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物10.根据权利要求9的制剂，其特征在于该制剂进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物11.根据权利要求9或10的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯与水提取而获得的提取物12.根据权利要求9或10的制剂，其特征在于绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自包括甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂的组13.根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少30％的EGCG14.根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少50％的EGCG15.根据权利要求11或12的制剂，其特征在于绿茶提取物包含至少80％的EGCG16.根据权利要求9-15任一项的制剂，其特征在于进一步含有非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其他表面活性剂例如选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料

本发明涉及一种治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂在大多数的国家，肥胖症正以令人担忧的速率增加现在公认这种发展使2型糖尿病、某种程度上的心血管疾病、高血压和癌症的发病率急剧增加，已知所述疾病是使得平均寿命减少数年的代谢综合征在20世纪后半段期间，肥胖症的速率增长了5-10倍，而且包括以前遭遇的营养不良是最大问题的远东和亚洲的国家肥胖症流行非常迅速地发展，是现代世界国家的最大健康问题治疗肥胖症可用的许多方法仅能导致体重的暂时减轻，在结束饮食治疗后，患者将面临体重的快速恢复减轻体重疗法主要涉及增加运动-身体锻炼并且减少卡路里的摄入饮食的中断会伴随体重的恢复，被称作jo-jo效应伴随着基于卡路里限制的体重减轻计划的继续而增加的困难，以及快速的体重反弹，被认为是由代谢率和热产生的降低而造成的该降低取决于身体对变化的能量平衡及减少的食物摄入的适应对低卡路里摄入的适应包括交感神经系统的活性降低和甲状腺激素的代谢改变(以产生低活性形式的这些激素)等降低肾上腺素能神经系统的活性并改变活性形式的甲状腺激素的浓度会导致脂肪酸动员作用和氧化作用的减少以及解偶联蛋白UCP 1-3的活性/表达的降低代谢率的降低是90％以上的减重患者恢复起始体重而使肥胖症治疗的成功率低的一个主要原因考虑到这些已知的事实，不难发现治疗肥胖症的其他方法是要努力增加代谢率给予各种热产生性药物时，会更快速燃烧主要以脂肪形式储存在身体中的卡路里，从而使体重减轻但是，那些治疗经常会具有负面的副作用，并且在停止治疗后患者的体重会恢复至治疗前的起始值不同类型的植物提取物经常被用作肥胖症饮食疗法的辅助物绿茶提取物即是目前所用的一种(绿茶，Camellia sinensis)包括大量儿茶素多酚，主要是表没食子儿(epigallocatechin gallate)-EGCG表没食子儿是非常强的抗氧化剂，它还可以降低食欲从而减少食物的摄入(参见Am.J.Clin.Nutr 2000，72，1232-1234页)绿茶提取物已被描述为抑制碳水化合物和脂质的消化，并且显示强的抗炎活性关于绿茶活性的热产生效应见Am.J.Chin.Nutr.1999，70，1040-1045页的描述作者报导富含多酚类和咖啡因的提取物可有效并显著地增加能量的消耗和脂肪的氧化另一种非常流行的治疗植物是南美洲生长的一种叫巴拉圭茶(Yerba Mate)(Paraguay，Ilex paraguariensis)的草药，其含有三萜类、咖啡因和咖啡因样化合物在整个美洲，Ilex paraguariensis通常以茶或浸剂(infusion)的形式使用，甚者比咖啡还常用在德国，巴拉圭茶的叶以水性浸剂剂型用于治疗泌尿道和头痛含有巴拉圭茶的叶的制剂也可用于治疗精神及身体疲劳，含有巴拉圭茶叶的制剂还可在减轻体重计划中作为口服或局部用增补剂巴拉圭茶的药物活性归因于咖啡因、绿原酸和咖啡因样多酚类含有大量咖啡因和其它多酚类-绿原酸(CGA)的另一种植物-瓜那拉(Guarana)(Paulinia cupana，P.sorbolis)，也显示出了类似的体重减轻活性根据Hurel，J.P.1993(FR2712191A1)，瓜那拉提取物中所含的咖啡因是对体重减轻有重大作用的主要物质但是，单独使用巴拉圭茶或瓜那拉仅会产生短暂效应，并且观察到完成治疗后体重会立即增加美国专利文件No.5804596公开了毛喉鞘蕊花(Coleus Forskholii)的根提取物(ForsLean?)的活性该提取物中含有活性物质-福斯高林(forskolin)(二萜福斯高林)二萜福斯高林活性的生物学机理广泛地描述在医学文献中并且已经完成了许多临床评定那些评定涉及二萜福斯高林的不同活性，例如支气管松解(broncholytic)(用于治疗支气管哮喘)，动脉舒张(用于治疗高血压和心血管系统病症)，治疗青光眼和阳萎对大鼠进行的研究显示低剂量的二萜福斯高林是无效的只有使用非常高的剂量才引起明显的体重减轻但是，人在这种高剂量下会引起低血压效应以及对心肌有害的高变力性活性如同上述草药，人们没有对白桦叶(Betula Alba，betulae folium，Batulapendula Roth)的药理学活性进行过广泛的研究，但是它在欧洲各国早已被广泛使用白桦叶含有约2-3％的黄酮糖苷类、以及三萜醇类和酯类，先前曾被认为是皂角苷新鲜的白桦叶还含有约0.5％的抗坏血酸已知白桦叶的水提物是温和的利尿剂，并且用于冲洗尿道，除去沙状结石并预防尿道发炎它还可以口服还可以使用以商标Xenical?(美国专利No.4598089)销售的奥利司他(Orlistat?，[2S-[2a(R*)，3b]]N-甲酰-L-亮氨酸1-[(3-己基-基-4-氧-2-氧杂环丁烷基)-甲基]-十二烷基酯)治疗人肥胖这种药物的每日剂量是含有120mgOrlistat?的三粒胶囊奥利司他所诱发的脂肪酶活性的降低意味着30％食用的脂肪没有经过分解就通过了消化道而且未被吸收但是，该药物出现一些副作用，例如疲劳、头痛、胃痛、油性腹泻(oily diarrheas)、产气和胃肠气胀其不适合于儿童，并且孕妇和母乳喂养期的妇女也不应使用本发明的目的是提供一种治疗人肥胖症的组合物，其可以有效地加速减轻体重，其特点是不出现较多的副作用，并且可在减肥期间有助于维持较低的体重令人惊讶的是，已经发现不同草药及植物提取物的特定组合比每一个单一组分更加有效该组分呈现出共同(协同)地增强混合物的两种主要作用，即，生热作用(增加代谢率)，和脂肪吸收的减少根据本发明，治疗肥胖症及相关代谢综合征的制剂，包括选定的植物提取物的组合，其组成如下a)20-90％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选地含有表没食子儿(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花(Coleus forskholii)提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-58％重量的巴拉圭茶(Yerba Mate)提取物，其含有2-4％的咖啡因和绿原酸(CGA)，d)7.5-45％重量的白桦(Betula alba)提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物(flavonide)在另一实施方案中，使用瓜拉那(Guarana)提取物替代巴拉圭茶提取物使用下列组成的制剂a)20-80％重量的绿茶提取物，其含有大于70％的儿茶素，优选含有表没食子儿(EGCG)，b)2-30％重量的毛喉鞘蕊花提取物，其含有至少10％的二萜福斯高林，c)5-50％重量的瓜拉那提取物，其含有大于8％的咖啡因和咖啡因样多酚(绿原酸-CGA)，d)7.5-45％重量的白桦提取物，其含有至多3％的黄酮类化合物本发明的制剂可以进一步包含有效量的白菜豆(Phaseolus Vulgaris)的植物提取物优选地，绿茶提取物是通过在低温减压下水和/或乙酸乙酯+水提取而获得的提取物在另一优选的实施方案中，绿茶提取物是通过在低温减压下醇提取或在油脂溶剂的存在下进行的提取而获得的提取物，其中油脂溶剂例如选自甲醇-氯仿混合物、醇醚和去污剂在一个实施方案中，绿茶提取物包含至少30％的EGCG在另一个实施方案中，绿茶提取物包含至少50％的EGCG，并且在另一个实施方案中绿茶提取物包含至少80％的EGCG根据剂量形式，本发明的制剂可以包含非活性的赋形剂或填充剂，其选自二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸盐、其它表面活性剂，所述其它表面活性剂例如选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素，抗结块剂例如磷酸二钙；以及形成胶囊壳的材料根据对动物和人进行的体内和体外的研究，应用本发明的制剂对加速体重减轻是有效的除了加速体重减轻以外，本发明制剂的一个最重要的优点是能防止减重治疗结束后体重的恢复该制剂还呈现出降血脂和抗高血压效果本发明可以使用的制剂形式为浸剂、茶、胶囊、片剂、口香糖和可以溶解在水中的粉剂对于人而言，制剂的每日剂量等于250-2000mg绿茶提取物，20-300mg白桦提取物，30-400mg巴拉圭茶或20-350mg瓜拉那，30-600mg毛喉鞘蕊花在制剂中加入白菜豆提取物的情况下，对于人的每日剂量为500-4000mg白菜豆提取物以下实施例和附图用来进一步阐述本发明