专利名称：用于持续药物传递的包含地聚合物粘合剂的组合物的制作方法
根据本发明，提供以下持续释放DDS，其中API或其药用盐与地聚合物粘合剂 (geopolymeric binder)，优选地在后者的形成期间结合，所述DDS在下文中一同被称作“本发明DDS ”。术语“持续释放”在本文中与术语“受控释放”是同义使用的，并且技术人员将理解其包括提供和/或适合于提供API的“持续”、“延长”和/或“长期”释放的DDS (其中API 以足够缓慢的速率释放从而在所需的时间段内产生治疗反应)。本领域技术人员将理解术语“地聚合物”包括或是意指选自合成的或天然铝硅酸盐材料类中的任何材料，其可以，优选地在存在二氧化硅源的情况下，通过铝硅酸盐前体材料(优选地是粉末形式的)与水性碱性液体(例如溶液)反应形成。将理解术语“二氧化硅源”包括任何形式的氧化硅，诸如SiO2,包括硅酸盐。技术人员将理解二氧化硅可以以若干形式制备，所述形式包括玻璃、晶体、凝胶、气凝胶、蒸气沉积二氧化硅(或热解沉积二氧化硅)和胶态硅石(例如Aerosil)。合适的铝硅酸盐前体材料在性质上典型地(但不一定)是结晶的，所述铝硅酸盐前体材料包括高岭土、迪开石、埃洛石、珍珠陶土、沸石、伊利石、优选地脱羟基沸石、埃洛石或高岭土以及更优选地，变高岭土(例如脱羟基高岭土)。优选地通过在高于400°C的温度煅烧(例如加热)羟基化铝硅酸盐来进行(例如高岭土的)脱羟基作用。例如，变高岭土可以如以下文献描述的那样制备Stevenson和Mgoe-Crentsil，在J.Mater. Sci.(材料科学杂志)，40,2023 (2005)中和 hulgami 等在 Eur. Phys J. AP, 19，173 (2002)，和 / 或如下文所描述的那样制备。脱羟基铝硅酸盐还可以通过二氧化硅源与包含氧化铝(例如Al2O3) 源的蒸汽的凝聚来制备。前体材料也可以使用溶胶-凝胶法来制备，典型地产生纳米尺寸的铝硅酸盐的无定形粉末(或部分结晶的)前体，如在^ieng等J. Materials kience (材料科学杂志)， 44,3991-3996(2009)中所描述的。如果以粉末形式提供，所述铝硅酸盐前体颗粒的粒度低于约500 μ m,优选地低于约100 μ m,更优选地低于约30 μ m。在地聚合物材料的形成中，这种前体材料可以溶于水性碱溶液中，例如pH值至少是大约12的溶液，诸如pH值至少是大约13的溶液。合适的氢氧离子源包括强无机碱，诸如碱或碱土金属(例如Ba、Mg，或更优选地，Ca，或特别是Na或K，或它们的组合)的氢氧化物(例如氢氧化钠)。金属阳离子与水的摩尔比可以在大约1 100 大约10 1间变化，优选地在大约1 20 大约1 2间变化。二氧化硅源(例如硅酸盐，诸如SiO2)优选地通过一些方法添加到反应混合物中。 例如，所述水性碱性液体可以包含SiO2,以形成通常所说的水玻璃，例如硅酸钠溶液。在这种情况下，在所述液体中SiO2W量与水的比优选地高达大约2 1，更优选地高达大约 1 1，而最优选地高达大约1 2。所述水性液体还可以任选地包含铝酸钠。硅酸盐(和/或氧化铝)可以备选地添加到任选的粉状铝硅酸盐前体材料中，优选地作为蒸气沉积二氧化硅(fume silica)(微硅粉(microsilica) ；AER0SIL 二氧化硅)。可添加的量优选地多至铝硅酸盐前体的大约30wt%，更优选地多至大约5wt%。游离氢氧离子在此中间碱性混合物中的存在导致来自源材料的铝原子和硅原子的溶解。所述地聚合物材料然后可以通过使所得的混合物凝固(set)(固化或硬化)来形成，在该过程中来自源材料的铝原子和硅原子重新定向从而形成硬的(和至少主要地)无定形地聚合物材料。固化可以在室温下、升高的温度下或降低的温度下进行，例如在大约或稍高于环境温度的温度(例如大约20°C 大约90°C (例如50°C )，诸如大约40°C )下进行。硬化还可以在任何气氛、湿度或压力(例如真空或其他方式)下进行。所得的无机聚合物网络通常是高度配位的3维铝硅酸盐凝胶，其中在四面体Al3+位点上的负电荷被碱金属阳离子电荷平衡。在这方面，在优选实施方案中，DDS可以通过将包含铝硅酸盐前体的粉末与包含水、如在上文中所描述的氢氧离子源和二氧化硅源(例如硅酸盐)的水性液体(例如溶液) 混合形成糊状物(paste)来形成。所述液体与所述粉末的比优选地在大约0. 2 大约20(w/ w)之间，更优选地在大约0. 3 大约10(w/w)之间。在本发明DDS的形成过程中，API可以添加到预成型的地聚合物中，但是优选地在后者形成过程中包含在地聚合物粘合剂中。因此，所述水性碱性液体可以包含如根据包含在所述液体中的所有成分的总和计算的以下含量的API 优选地多至大约30wt%，更优选地多至大约10wt%。备选地，API可以在与所述水性碱性液体混合前添加到所述铝硅酸盐前体组分中。添加到所述前体组分中的API的量可以多至总粉末重量的大约70wt%，并且优选地是总粉末重量的大约3 大约10wt%。固化可以通过使所述糊状物硬化成任何特定的形状，例如块状、颗粒状、细粒状或粉状来进行。在这方面，可以将所述糊状物转移至模具中并放置以凝固成颗粒/细粒或备选地 (例如优选地)颗粒/细粒可以使用合适的挤出-滚圆技术来制造。这里，所形成的糊状物 (粉末和液体混合物)可以经由孔口(orifice)挤出。所述孔口的尺寸可以是大约ΙΟμπι 大约30mm，优选地是大约IOOym 大约1mm。然后可以将形成的挤出物(extrudate)置于滚圆机中，所述滚圆机典型地是具有放置于其中的水平转盘的立式空心圆筒。当转盘旋转时，所述挤出物断成一致的长度并逐渐形成球状颗粒，然后放置所述球状颗粒以如上文所述的那样进行硬化。合适的颗粒/细粒尺寸是大约0. 05mm 大约3. Omm (例如大约2. 0mm，诸如大约 1. 7mm)，并且优选地是大约0. Imm (例如大约0. 2mm) 大约1. 6mm (例如大约1. 5mm)，诸如大约1mm。本发明DDS可以进一步包括一种或多种通常使用的药物赋形剂。合适的赋形剂包括在药物中典型地用作API的载体的非活性物质。合适的赋形剂还包括在药物领域用于使使用十分强效的API的DDS增量的那些物质，从而允许方便和准确的用药。备选地，赋形剂也可以用于本发明DDS的制造过程中从而帮助相关API的处理。在这方面，药用赋形剂包括填料颗粒，本发明发明人借此包括不参与形成本发明的基于地聚合物粘合剂的DDS的化学反应的颗粒。这种填料颗粒可以作为镇重物 (ballast)添加和/或可以给所述DDS提供功能性。非限制性实例包括用于增加射线不优选地作为蒸气沉积二氧化硅(fume silica)(微硅粉(microsilica) ；AER0SIL 二氧化硅)。可添加的量优选地多至铝硅酸盐前体的大约30wt%，更优选地多至大约5wt%。游离氢氧离子在此中间碱性混合物中的存在导致来自源材料的铝原子和硅原子的溶解。所述地聚合物材料然后可以通过使所得的混合物凝固(set)(固化或硬化)来形成，在该过程中来自源材料的铝原子和硅原子重新定向从而形成硬的(和至少主要地)无定形地聚合物材料。固化可以在室温下、升高的温度下或降低的温度下进行，例如在大约或稍高于环境温度的温度(例如大约20°C 大约90°C (例如50°C )，诸如大约40°C )下进行。硬化还可以在任何气氛、湿度或压力(例如真空或其他方式)下进行。所得的无机聚合物网络通常是高度配位的3维铝硅酸盐凝胶，其中在四面体Al3+位点上的负电荷被碱金属阳离子电荷平衡。在这方面，在优选实施方案中，DDS可以通过将包含铝硅酸盐前体的粉末与包含水、如在上文中所描述的氢氧离子源和二氧化硅源(例如硅酸盐)的水性液体(例如溶液) 混合形成糊状物(paste)来形成。所述液体与所述粉末的比优选地在大约0. 2 大约20(w/ w)之间，更优选地在大约0. 3 大约10(w/w)之间。在本发明DDS的形成过程中，API可以添加到预成型的地聚合物中，但是优选地在后者形成过程中包含在地聚合物粘合剂中。因此，所述水性碱性液体可以包含如根据包含在所述液体中的所有成分的总和计算的以下含量的API 优选地多至大约30wt%，更优选地多至大约10wt%。备选地，API可以在与所述水性碱性液体混合前添加到所述铝硅酸盐前体组分中。添加到所述前体组分中的API的量可以多至总粉末重量的大约70wt%，并且优选地是总粉末重量的大约3 大约10wt%。固化可以通过使所述糊状物硬化成任何特定的形状，例如块状、颗粒状、细粒状或粉状来进行。在这方面，可以将所述糊状物转移至模具中并放置以凝固成颗粒/细粒或备选地 (例如优选地)颗粒/细粒可以使用合适的挤出-滚圆技术来制造。这里，所形成的糊状物 (粉末和液体混合物)可以经透性的二氧化铬和硫酸钡，其可以添加到根据本发明的较小颗粒(例如经碾磨的)DDS(包括API)中。因此根据本发明DDS可以包括这样的颗粒，所述颗粒包括与地聚合物结合在一起的(i)惰性填料，诸如上文提到的那些；(ii)包含 API 的 DDS;和 / 或(iii)其他加载有API的多孔陶瓷颗粒(例如用于持续释放的)。可以备选地将本发明DDS碾磨成细粉，其优选地具有低于大约ΙΟΟμπι，并且更优选地低于大约20 μ m的粉末粒度。任选地，使用球磨、行星(planetary)球磨、喷气碾磨或它们的组合来进行碾磨。所添加的填料颗粒的量可以多至铝硅酸盐前体重量的大约80wt%， 优选地多至铝硅酸盐前体重量的大约40wt%。所述碱性液体或铝硅酸盐前体也可以任选地包含增量剂(bulking agent)、致孔齐[J (porogen)、分散齐[J (dispersion agent)或胶 疑齐[J (gelating agent)从而控帝[J所述地聚合物中的液体的流变能力和量。将这种赋形剂的总量限制到结合的前体和液体的总重量的大约20wt%。这种赋形剂的非限制性实例包括多元羧酸、纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、次氨基三乙酸(NTA)、聚丙烯酸、PEG、山梨糖醇、甘露醇和它们的组合。另外的药用赋形剂包括碳水化合物和无机盐诸如氯化钠、磷酸钙、碳酸钙。优选地将这些另外的材料添加到所述铝硅酸盐前体组分中。也可以将硅酸钙和铝酸钙添加到所述铝硅酸盐前体组分中。本发明DDS还可以包括成膜剂。术语“成膜剂”是指能在另一种物质(所述物质可以是颗粒形式)上(或内)形成膜或在其上包被的膜的物质。优选地，所述成膜剂是能够提供持续释放、延时释放或优选地肠释放包衣 (coating)(例如肠溶衣材料)的材料。能够提供肠溶衣的物质因此是可以作为屏障在口服 DDS中使用以防止或最小化API在这种DDS到达小肠前释放的那些。在这方面，优选地所述成膜剂是聚合物。可以用作成膜剂的聚合物的实例包括但不限于烷基纤维素聚合物(例如乙基纤维素聚合物)，和丙烯酸类聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、 甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸甲酯、共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、 甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺(polyacryamide)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物)。所述聚合物也可以是聚合物的混合物。典型地，所述聚合物的分子量(重量平均和/或数目平均)是1，000至10，000, 000、10，000至1，000, 000、优选地50，000至500，OOOg/mol，如用凝胶渗透层析所测量的。优选的聚合物包括本文所述的烷基纤维素聚合物和丙烯酸聚合物。优选地，所述成膜剂包括显示阴离子特征和/或弱酸性(例如PH小于7，以及优选地小于5)的聚合物。最优选的聚合物包括以商标Kollicoat 销售的聚合物。Kollicoat 包含来源于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。Kollicoat MAE 30 DP (BASF)是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1 1)的共聚物，并且可以作为水性分散体或粉末获得。可能提到的其他聚合物包括那些以商标Eudragit 销售的那些，其是带有酸性或碱性基团的中性甲基丙烯酸系聚合物。本发明DDS还可以包括颗粒化辅助材料。可以将颗粒化辅助材料定义为能够在颗粒化期间控制粒化液体在湿的粉末物质中的分布以及改变混合物中的流变性质的材料。合适的颗粒化辅助材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)和，优选地微晶纤维素。如果存在，所用颗粒化辅助材料优选地以按重量计是所述DDS的总重量的0. 5 50%的量来使用。按重量计优选的范围是1 20%，诸如大约2. O 大约12% (例如大约 10% )。在硬化后所述DDS可以包含未反应的铝硅酸盐矿物，但是所述DDS基本上由具有以下一般组成的地聚合物粘合剂组成M20*xSi02*yAl20#zH20其中M是碱金属阳离子，优选地是Na或K;χ的范围是0. 1-300，优选地是1-50 ；y的范围是0. 1-100，优选地是0. 5-10 ；以及ζ的范围是0. 1-100，优选地是1-20。可以用于本发明DDS的API优选地包括来自多种药理学分类的物质，例如抗菌剂、抗组胺剂和减充血药、抗炎剂、抗寄生虫药、抗病毒药、局部麻醉药、抗真菌药、杀变形虫药(amoebicidals)或杀滴虫药(trichomonocidal agents)、镇痛药、抗焦虑药、 抗凝剂(anticlotting agent)、抗关节炎药、平喘药、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、 抗糖尿病药、抗青光眼药(antiglaucoma agents)、抗疟药、抗菌药、抗肿瘤药、减肥药、 抗精神病药、抗高血压药、自体免疫失调药剂(auto-immune disorder agent)、抗阳痿药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、退热药、抗胆碱能药、抗溃疡药、降血糖药、支气管扩张药、中枢神经系统药剂、心血管剂、认知增强药、避孕药、降胆固醇药、针对血脂异常 (dyslipidermia)作用的试剂、细胞生长抑制剂、利尿药、杀菌剂、H2阻断剂、激素试剂、抗激素药物(anti-hormonical agents)、催眠药、变力药(inotropics)、肌肉松弛药、肌肉收缩剂(muscle contractant)、身体兴奋剂(physical energizer)、镇静药、拟交感神经药、 血管舒张药、血管收缩药、安定药、电解质补剂(electrolyte supplement)、维生素、促尿酸尿药、强心苷、膜外排抑制剂(membrane efflux inhibitor)、膜转运蛋白抑制剂(membrane transport protein inhibitor)、祛痰药、泻剂、造影材料、放射性药物、显像剂(imaging agent)、肽、酶、生长因子、疫苗和矿物质微量元素(mineral trace element)。其他API物质包括质子泵抑制剂。可以用于本发明DDS的API优选地包括任何有滥用可能的物质，诸如那些用于治疗急性或慢性疼痛、注意力缺乏多动症(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、焦虑和睡眠障碍(sleep disorder)的物质，以及生长激素(例如促红细胞生成素)、 促蛋白合成类固醇等。技术人员可以找到可能的易滥用物质的全部名单，例如在以下网址 http://www. deadiversion. usdoj. gov/schedules/alpha/alphabetical. htm0可以特别提及的非阿片样物质API包括精神振奋药(psychostimulants)，诸如莫达非尼(modafinil)、苯丙胺(amphetamine)、右苯丙胺(dextroamphetamine)、去氧麻黄碱(methamphetamine)和羟苯丙胺(hydroxyamphethamine),以及更优选地哌甲酉旨(methylfenidate)；苯二氣^^类(benzodiazepines),诸如漠西洋(bromazepam) > 卡马西泮(camazepam)、氯氮羞(chlordiazepoxide)、氯噻西泮(clotiazepam)、 cloxazepam、地洛西泮(delorazepam)、艾司唑仓(estazolam)、氟地西泮(fludiazepam)、 氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、haloxazepam、凯他唑仓(ketazolam)、 氯甲西泮(Iormetazepam)、美达西泮(medazepam)、尼美西泮(nimetazepam)、去甲西泮 (nordiazepam)、奥沙唑仓(oxazolam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、替马西泮(temaz印am)、四氢西泮(tetraz印am)，以及更优选地阿普唑仑(alprazolam)、 氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、氟硝西泮(f lunitrazepam)、劳拉西泮 (Iorazepam)、咪达唑仓(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)禾口三唑仑(triazolam)；以及其他非苯二氮蘆镇静药(例如短效催眠药)，诸如扎来普隆 (zal印Ion)、唑吡旦(Zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)和艾司佐匹克隆(eszopiclone)。当压碎药片可以使患者处于危险或可以增加不良作用和/或令人不悦的味道的风险时，本发明DDS也可以中API配制中存在效用。S卩，当需要避免以下一种或多种情况时的那些API i)在吞咽前进行咀嚼的片剂；ii)在通过胃肠道期间的意外破坏；iii)由于伴随摄入例如酒精饮料而导致的API含量的释放，其可以破坏所述DDS 的受控释放功能性；和/或iv)先体外后体内干预(tampering)，即为之后的滥用(参见下文)，或为了之后吞咽方便而进行压碎，这可以导致配制的API的功能性破坏。这种API应该是技术人员所熟知的，但是也可以在例如以下网址找到http:// www. ismp. org/Tools/DoNotCrush. pdf。这种API包括那些用于治疗多种其中缓释DDS是有益的病症的API，包括用于治疗以下病症的API 心血管病(高血压、心力衰竭)、糖尿病、 哮喘、CNS病症和泌尿生殖器病症以及抗生素。然而，可以用于本发明DDS的优选的API包括阿片样镇痛药。技术人员将理解术语“阿片样镇痛药”包括符合以下条件的任何物质，不论是天然存在的还是合成的具有阿片样物质或吗啡-样性质和/或与阿片样物质受体尤其是μ-阿片样物质受体结合，具有至少部分激动剂活性，因此能够产生镇痛作用。对于阿片样物质，可能的DDS干预和药物成瘾者提取API的问题尤其突出。可以提及的阿片样镇痛药包括阿片衍生物和阿片剂，包括天然存在于阿片中的菲类(诸如吗啡、可待因、蒂巴因(thekiine)及其狄尔斯-阿尔德加合物)和阿片化合物的半合成衍生物(诸如二醋吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮 (oxymorphone)、氧可酮(hydrocodone)、轻考酮(oxycodone)、埃托啡(etorphine)、尼可吗啡(nicomorphine)、氧化可待因(hydrocodeine)、双氧可待因(dihydrocodeine)、美托酮(metopon)、去甲吗啡(normorphine)和 N-Q-苯乙基)去甲吗啡(N-Q-phenylethyl) normorphine))。可以提及的其他阿片样镇痛药包括具有阿片样物质或吗啡-样性质的全合成化合物，包括吗啡喃(morphinan)衍生物(诸如消旋啡烷(racemorphan)、左啡诺 (Ievorphanol)、右美沙芬(dextromethorphan)、左洛(Ievallorphan) > cyclorphan> 布托啡诺(butorphanol)和纳布啡(nalbufine))；苯并吗啡烷(benzomorphan)衍生物 (诸如环佐辛(cyclazocine)、喷他佐辛(pentazocine)禾口非那佐辛(phenazocine))；苯基哌啶(phenylpiperidines)(诸如哌替啶(pethidine)(麦啶(m印eridine))、芬太尼、 阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、凯托米酮 (ketobemidone)、carfentanyl、阿尼利定(anileridine)、匹米诺定(piminodine)、依索庚嗪(ethoh印tazine)、阿法罗定(alphaprodine)、倍他罗定(betaprodine)、1_ 甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)、地芬诺酯(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)), 苯基庚胺(phenylh印tamines)或“开链”化合物(诸如美沙酮(methadone)、异美沙酮 (isomethadone)、丙氧芬(propoxyphene)禾口盐酸左醋美沙朵(levomethadyl acetate hydrochloride, LAAM)) ；二苯基丙胺衍生物(诸如右吗拉胺(dextromoramide)、哌腈米特(piritramide)、贝齐米特(bezitramide)禾口右丙氧芬(dextropropoxyphene))；混合激动剂/拮抗剂(诸如丁丙诺啡(buprenorphine)、烯丙吗啡(nalorphine)和奥昔啡烷(oxilorphan))及其它阿片样物质(诸如替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)和地佐辛(dezocine))。可以提及的其他阿片样镇痛药包括烯丙罗定(allylprodine)、苄 [1 口非(benzylmorphine) > M M # (clonitazene) > iik ^(desomorphine) > M M月安(diampromide) > ) S1 (1 Nf^ (dihydromorphine) > jft ^ ^ ^ (dimenoxadol) > ft ^ J^ Il (dimepheptanol)、二甲噻丁 (dimethylthiambutene)、吗苯丁酉旨(dioxaphetyl butyrate)、 KΦΙSll (dipipanone) > j^ftkiii (eptazocine) > Zj ^ CgT (ethylmethylthiambutene) > 乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、轻哌替唆(hydroxypethidine)、左芬口非烧(Ievophenacylmorphan)、洛芬太尼(Iofentanil)、美普他 ) (meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、诺匹哌酮(norpipanone)、 阿片全碱(papvretum)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、苯哌利定 (phenoperidine)禾口丙口比兰(propiram)。阿片样镇痛药的非限制性实例包括吗啡、麦啶(meperidine)、芬太尼、氢吗啡酮、 羟吗啡酮、羟考酮、氢可酮、美沙酮、丙氧芬、喷他佐辛、左啡诺和可待因。可以提及的其他 API包括纳洛酮(naloxone)和对乙酰氨基酚(acetaminophen)以及这些与上文或下文列出的任何阿片样镇痛药的组合。更优选的阿片样镇痛药包括丁丙诺啡、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼并且特别地，芬太尼。可以将上文列出的API以任何特定的组合配制于根据本发明的DDS中。API可以下列形式使用盐的形式或任何其他合适的形式，诸如例如其复合物、 溶剂化物或前药，或者任何物理形式，诸如例如无定形态、如结晶或部分结晶材料如共晶 (co-crystal)，或者多形形式，或者如果相关，任何立体异构形式，包括任何对映异构体、非对映异构体或消旋形式，或者任何以上形式的组合。可以提及的API的药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。所述盐可以通过常规方式形成，例如通过游离酸或游离碱形式的API与适当的酸或碱的一种或多种等效物 (equivalent)任选地在溶剂中，或在不能溶解所述盐的介质中反应，之后使用标准技术10(例如在真空中，通过冻干或通过过滤)将所述溶剂或所述介质去除。也可以通过，例如使用合适的离子交换树脂，将盐形式的API的平衡离子与另一种平衡离子交换来制备盐。药用加成盐的实例包括来源于无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的那些；来源于有机酸诸如酒石酸、醋酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、 葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸的那些；以及来源于金属诸如钠、镁或优选地钾和钙的那些。本发明DDS可以具有一种或多种以下性质(a)耐酸性，当在口服给药后通过胃部时所述DDS所需具有的属性。在这方面， 在水性的酸性环境中(PH值大约0.1 大约4.0)在超出室温的温度下(例如高达大约 500C )，本发明DDS可以显示微不足道的化学降解或分解程度(例如小于)；(b)在正常贮藏条件下的一般物理化学稳定性，所述正常贮藏条件包括大约负 80 大约正50°C的温度(优选地大约0 大约40°C而更优选地是室温，诸如大约15 大约30°C )、大约0. 1 大约2bars的压力(优选地处于大气压下)、大约5 大约95%的相对湿度(优选地大约10 大约75%的相对湿度)，和/或在大约4601ux的紫外/可见光下暴露延长的时期(例如大于或等于六个月)。在这种条件下，可以发现小于大约5%，诸如小于大约1 %的本发明DDS化学降解/分解，如上；(c)尤其重要地，当所用的API是阿片样镇痛药时，在酸性、碱性和/或含醇(例如乙醇)条件下在室温和/或提高的温度下(例如高至大约100°c )的一般物理化学稳定性，其可以导致小于大约15%的降解，因此避免了为了有意的滥用而先体外再体内故意提取API的可能性(例如通过酸或醇提取随后注射，或加热本发明DDS然后阿片样物质成瘾者吸食释放出的蒸汽或烟)；以及(d)再一次，尤其重要地，当所用的API是阿片样镇痛药时，一般物理稳定性，例如具有高的机械碰撞强度，从而减小了以如在上文(c)中所确定的API提取为目的的机械研磨或碾磨的可能性，或阿片样物质成瘾者直接嗅吸(sniff)所得的粉末的可能性。关于上文中的(d)，在这方面优选地，本发明DDS显示大于大约lOMpa，诸如50MPa 的抗压强度，所述抗压强度足够高以抵抗处于显微结构水平，即小于大约200 μ m的材料的破坏。在这方面，我们还包括当使用技术人员所熟知的常规机械强度测试技术(例如使用所谓的“压缩试验”或“直径压缩试验”，使用合适的设备，诸如由Instron制备的设备 (“ Instron试验”，在所述Instron试验中将样品压缩，记录不同负荷下的变形，计算压缩应力和应变并绘制出应力-应变图，将所述应力-应变图用于确定弹性极限、比例极限、屈服点、屈服强度和(对于某些材料)抗压强度))来施加大约Ikg-力/cm2 (9牛顿/cm2)，诸如大约5kg-力/cm2 (45牛顿/cm2)，例如大约7. 5kg-力/cm2,例如大约10. Okg-力/cm2,优选地大约Mkg-力/cm2，更优选地大约20kg-力/cm2，例如大约50kg-力/cm2，尤其是大约 IOOkg-力/cm2或甚至大约力/cm2 (1125牛顿/cm2)的力时，本发明DDS维持其总体的完整性(例如形状、尺寸、孔隙度等)。当所述DDS的结构是颗粒时，至少大约40% (例如至少大约50 %，诸如至少大约60 %，优选地至少大约75 %，并且更优选地至少大约90 % ) 的颗粒(不论是初级粒子还是二级粒子)在这些条件下维持其完整性。使用标准技术可以将本发明DDS结合到多种药物制剂中(见以下文献例如 Lachman 等，“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (工业药学理论禾口实践)，，，Lea & Febiger,第 3 版(1986)以及"Remington :The Science and Practice of Pharmacy (雷明顿药学科学与实践)”，Gennaro (编)，Philadelphia Coll ege of Pharmacy & Sciences (费城药学科学学院)，第19版(19%))，从而形成例如胶囊、粉剂或片剂。本发明DDS优选地经口给药到胃肠道并且可以提供API在胃部和/或优选地肠系统内的受控释放。本发明DDS还可以以口腔片剂或舌下片剂的形式存在，或者甚至可以被设计成用于局部施用。包含本发明DDS的药物制剂包含药理学有效量的API。“药理学有效量”是指不论是单独给药还是与其他API组合给药能够对受治患者产生所需要的疗效的API的量。这种效果可以是客观的(例如可以通过某些试验或标记物来测量)或主观的(例如受试者表现出或感觉到效果)。更优选的本发明DDS可以适应(例如如本文所述的)于在用药间隔内(不管单位时间内的用药次数)提供足够剂量的API，从而产生所需要的疗效。可以在本发明DDS中采用的API的量可以因此由医师或技术人员根据最适于个体患者的情况而确定。这可能随着给药途径、要治疗病症的类型和严重性，以及要治疗的特定患者的年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和响应而改变。在一个口服递送单位(例如一粒药片)中的API的合适剂量可以低于lg，优选地低于IOOmg和高于1μ g。当本发明DDS包含阿片样镇痛药时，这种阿片样镇痛药化合物的适当的药理学有效量包括当经口给药时能够产生疼痛(例如持续的)缓解的那些。因此，可以在本发明DDS 中采用的阿片样镇痛药API的总量将取决于所采用的相关API的性质，但是按基于DDS总重量的重量计，可以在大约0.0005%，诸如大约0. (例如大约1%，诸如大约2% )至大约20%，诸如大约10%，例如大约7%的范围内。此API的量也可以表示为单位剂型中的量。在这种情况中，可以存在的阿片样镇痛药API的量可以足以提供大约Iyg(例如大约 5μ g) 大约50mg(例如大约15mg，诸如大约IOmg)范围内的每单位剂型的剂量。以上提及的剂量是在一般情况中的示范；当然可以有个体情况，其中更高或更低的剂量范围是应得的，并且这在本发明的范围内。包含阿片样镇痛药的本发明DDS在治疗疼痛尤其是重度和/或慢性疼痛中是有用的。根据本发明进一步的方面，提供治疗疼痛的方法，所述方法包括将本发明DDS给药于患有或易感这种病症的人。为了避免疑问，“治疗”包括对所述病症的治疗性治疗以及症状治疗、预防或诊断。我们已经有利地发现本发明DDS长期提供基本一致和/或近乎恒定的API释放。 在一个实施方案中，近乎恒定的释放速率可以在大约6小时 大约2天的用药间隔内变化。 恒定释放可以进一步定义成DDS能够在用药间隔期间内在体液中维持稳态浓度，所述稳态浓度与平均值的偏离不超过大约20% (例如大约10%)。可以在长的时期内维持所述释放速率，所述长的时期大致相当于从本发明DDS的初始口服给药到所述载体材料从体内排泄所需经过的时间，诸如大约5 大约24(诸如大约15)小时。本发明的DDS具有以下优势在体内(即当将本发明DDS给药于患者时)或先体外再体内(即进入身体外的另一种介质)，在可能引起不想要的结果，诸如不良药理作用(例如当这种释放不随意地在体内发生时)或滥用所述API的可能(例如当这种释放受到个体先体外再体内故意影响时)的时间范围内，避免和/或减小最初在本发明DDS内的所述API 剂量的大部分(例如大于大约50%，诸如大约60%，例如大约70%以及尤其是大约80% ) 发生剂量倾卸(例如不随意释放)或同样重要的有意的先体外再体内提取的风险。这种剂量倾卸释放可以例如在以下时间内在体内或先体外再体内发生在大约3小时内，诸如在大约2小时内，例如在大约1小时内，并且尤其是在大约30分钟内。本发明DDS具有以下优势它们提供改进的持续释放性质并具有严重/致死副作用的最小风险(例如当所采用的API是易滥用的(诸如阿片样物质、苯二氮蓳等)时减少剂量倾卸和/或减小滥用可能性)。通过在显微水平材料上具有高的抗压强度水平，本发明 DDS可以提供保护以抵抗故意的机械破坏，例如通过传统方法诸如压碎、杵和研钵、锤打等。 本发明的DDS可以这样地提供此保护，并且尤其是当那些DDS与也具有高的机械强度的载体或填料协同使用时。本发明DDS还可以具有以下优势它们可以使用已确定的药物加工方法来制备并且可以采用经批准用于食品或药品的材料或类似监管状态的材料。本发明DDS还可以具有以下优势不论是用于治疗疼痛还是其他方面，与现有技术中已知的DDS相比，本发明的DDS可以更有效、具有更低的毒性、更长效、更强效、产生更少的副作用、更易被吸收和/或具有更好的药物动力学特征和/或具有其他有用的药理学、 物理学或化学性质。本文中无论在哪里，当将单词“大约”用于以下语境中时维度(例如数值、温度、 压力(施加的力)、相对湿度、尺寸和重量、粒度或粒径、孔径大小、时间范围等)，量(例如颗粒、DDS/组合物中的个体成分或DDS/组合物的组分的相对量(例如数目、比率或百分比)，以及绝对量诸如API的剂量、颗粒的数目等)，偏差(与常数、降解度等的)，要理解这种变量是近似的并且因此与本文中指定的数目相比可以变化士 10%，例如士5%并且优选地士2% (例如士 )。通过以下实施例来说明本发明，其中图1和2显示如在实施例1 (表1)中所述的那样制备的含有唑吡旦(图1)和芬太尼(图2)的颗粒在pH6. 8下的释放。图3显示如在实施例1中所述的那样制备的包含唑吡旦的DDS的平均抗压强度 (柱条)。误差线代表对至少5个压缩柱条进行测量的最大和最小抗压强度。实施例实施例1通过在玻璃研钵中将以下物质混合成均质的糊状物来制备不同的地聚合物(见下面的表 1)相关 API (芬太尼碱(fentanyl base) (Johnson Matthey MacFarlan & Smith(UK))或酒石酸唑吡旦(Cambrex Charles City Inc (USA)) ；< lwt% )，变高岭土(通过在800°C加热高岭土(Sigma-Aldrich，Sweden AB) 2小时来制备)以及不同的水玻璃(硅酸钠溶液；通过将不同量的去离子水与包含溶解的SW2和NaOH的水溶液混合来制备)。随后将所述糊状物转移至具有1. 1.5mm(直径χ高度)尺寸圆柱孔的颗粒 Teflon -模具中。然后将所述模具在40°C的烘箱中放置48小时从而完成土聚合作用(geopolymerisation)。魁样品中不同化合物的摩尔比和样品孔隙度以及API释放过程扩散系数(缩写hi =唑吡旦样品；Fen =芬太尼样品)
样品H20/Si02摩尔比 Na20/Si02Si/AlD(pH 6.8)1 [10-9 cm2/s]孔隙度ε2 [%]Zoll2.60.281.76-22±13Zol23.40.281.76-21±7Zol34.50.491.76-19±6Zol45.90.501.7645.5±2.332±6Zol53.50.331.55-28±3Zol65.50.441.5524.3±2.149±6Zol74.30.331.327.8±0.136±6Zol84.50.421.329.6±1.344±16Zol94.30.281.0611.1±1.344±4ZollO4.30.331.0610.1±2.149±6Zolll4.50.491.0613.3±2.641±6Zoll25.90.491.0619.4±4.150±7Fen34.50.491.77--Fen53.60.331.55--Fen84.60.421.326.1-Fen94.30.281.066.3-FenlO4.40.331.062.7-Fenll4.50.501.062.2_1所显示的误差值代表对来自不同批次的Zol颗粒样品进行2-3次测量的扩散系数的绝对偏差。虽然Fen样品的扩散系数主要取自对来自一个批次的颗粒进行的测量，但是对再制备的DDS的测量显示了小于7%的误差。2因为所述样品包含小于的API，所以只测量了包含唑吡旦的样品的孔隙度。误差值代表了 10个连续测量周期的绝对偏差。在配备有200mL 容器(vessel)的 USP-2 溶解浴(dissolution bath) (Sotax AT 7，Sotax AG，瑞士)(37°C，50rpm)中实施API从相关颗粒中的释放。将150yg颗粒置于每个容器中并且在释放的时间期间内从每个容器中取出ImL的液体8至9次。释放测量在 PH为6. 8的磷酸盐缓冲液和0. IM HCl (pH 1.0)中进行。使用高效液相色谱系统(HPLC，Dionex Summit HPLC system, Dionex corp. ， Sunnyvale, CA) ^yMfr API 浓度。将IM HCl加入ρΗ 6. 8的包含芬太尼的液体样品中从而在HPLC分析前在介质中稳定所述API (0. 9mL样品/0. ImL IM HCl)。用IM NaOH稀释所取出的ρΗ 1. O的包含唑吡旦的样品从而能够进行正确的色谱分析(0. SmL样品/0. 2mL IM NaOH)。使用Autograph AGS-H万能试验机(Shimadzu corp.，日本)来测试不同DDS的抗压强度。测试每种DDS的八至十个尺寸为6x 12mm(直径χ高度)的圆柱形柱条并计算平均值。关于扩散系数⑶，当在刚性递送载体中的初始API含量低于所述API的溶解度并且所述API溶解的足够快以致不是释放速率限制因素时，假定所述API的释放受到经由所述递送载体的孔隙网络的分子扩散的控制。假定各向同性API释放和均勻API负载，由此当所述溶解液进入所述孔隙系统时所述API瞬时溶解，总释放API级分Q作为时间的函数可以表达为


本发明涉及持续释放医疗组合物，所述持续释放医疗组合物包含活性药物成分和地聚合物粘合剂。优选地所述活性药物成分与所述地聚合物粘合剂在所述粘合剂形成期间结合。