专利名称：包含活性剂的透皮药物组合物的制作方法公知，某些治疗活性剂由于各种相关的原因不适合口服施用，特别是因为在肝脏中的高水平的代谢(“首过效应”)或高水平的胃肠道降解。为了克服这些缺点，已开发了透皮或经粘膜的制剂。具体来说，用于透皮或经粘膜施用的药物组合物相对于口服形式具有几个优点，包括消除与通过肝脏的治疗活性剂的代谢和活性剂的胃部降解相关的问题。然而，透皮和经粘膜的组合物面临与治疗活性剂从皮肤表面进入血流的通过动力学相关的问题。的确，皮肤是一种非均质的的组织，其包括两层真皮层和最外面的表皮层，其可以进一步分为角质层和有活力的表皮。这些层提供对抗外来物质(如药物)进入皮肤的屏障能力。角质层作为物理扩散的屏障，而表皮和真皮层另外可以提供生化或酶屏障。关于治疗活性剂通过皮肤的吸收的研究大部分集中在改善活性剂通过皮肤的吸收的速率，而不是对吸收的活性剂的结果的任何关注。例如，提出了渗透促进剂的使用，以增加透过皮肤渗透活性剂的初始速率。术语“渗透增强剂” 一般是指任何促进活性剂通过皮肤或粘膜的可逆扩散的分子，和任何促进活性剂在载体与表皮或粘膜的角质层之间的分配的溶解剂。大多数增强剂影响角质层的屏障能力，即，它们可逆地改变角质层的结构，从而增加药物的扩散度和溶解度。这确实增强活性剂的皮肤渗透，但是这也可能导致的大量药物通过组织的直接吸收，导致在施用活性剂组合物后立即的小时内血液中的峰活性剂浓度。这一最初的峰往往接着是血液浓度的谷，之后是组合物的下一次施用，这通常发生在多小时后或一天一次。这种血液中的药物浓度突然升高可能对于患者是危险的，因为它可能会超过机体耐受的药物剂量。此外，由于活性剂的整个剂量在施用后的第一小时内被递送到血液和组织，药物的预期效果可能不能持续直到下一次施用。因此，仍然存在对于能够以控释的方式(例如通过在真皮中的临时存储)递送其活性含量的至少一部分的透皮吸收的药物组合物的需要。发明概沭本文描述持续释放的透皮药物组合物、制备和使用它们的方法。根据一些实施方式，提供了用于向皮肤表面局部施用的持续释放的药物组合物，包括包含一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中的脂肪酸酯与组合物中的总活性剂的重量重量比为至少4 1，优选大约4 I至大约20 : I的脂肪酸酯活性剂。在一些实施方式中，组合物还包括共溶剂，如丙二醇。在一些实施方式中，共溶剂以药物组合物的总重量的O. 01重量％至7重量％的量或药物组合物的总重量的3重量％至7重量％的量存在。在一些实施方式中，脂肪酸酯选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。在一些实施方式中，脂肪酸酯酯为由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在其它实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。在一些实施方式中，脂肪酸酯以药物组合物的总重量的O. Ol重量％至5重量％的量、或药物组合物的总重量的O. 05重量％至2. 4重量％的量、或药物组合物的总重量的O. I重量％至2. 2重量％的量存在。在一些实施方式中，脂肪酸是C8-C22脂肪酸。在一些实施方式中，脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸。在一个优选的实施方式中，脂肪酸是油酸。在一些实施方式中，脂肪酸以药物组合物的总重量的O. 01重量％至5重量％的量、或药物组合物的总重量的O. 05重量％至3. 5重量％的量、或药物组合物的总重量的I. O重量％至3. O重量％的量存在。在特定实施方式中，组合物包括2%油酸乙酯作为脂肪酸酯、2%油酸作为脂肪酸和5%丙二醇作为共溶剂，所有重量为基于药物组合物总重量。在其他特定实施方式中，组合物包括O. 3%油酸乙酯作为脂肪酸酯、O. 3%油酸作为脂肪酸和O. 75%丙二醇作为共溶 齐U，所有重量为基于药物组合物总重量。在一些实施方式中，药用活性剂选自雌激素、抗雌激素(或SERM)、雄激素、抗雄激素、孕激素(progestin)及其混合物。在一些实施方式中，药用活性剂选自雌二醇和孕酮(progesterone),脂肪酸酯为油酸乙酯。在其他特定实施方式中，药用活性剂选自睾酮和双氢睾酮(DHT)，脂肪酸酯选自油酸乙酯和肉豆蘧酸异丙酯。在一些实施方式中，活性剂以药物组合物的总重量的O. 01重量％至5重量％的量存在。在一些实施方式中，醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇及其混合物。在优选的实施方式中，醇是乙醇。在一些实施方式中，醇以药物组合物的总重量的10重量％至90重量％的量、或药物组合物的总重量的20重量％至80重量％的量、或药物组合物的总重量的45重量％至75重量％的量存在。根据其他实施方式，提供了制备用于向皮肤表面局部施用的持续释放药物组合物的方法，包括混合包括一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量重量比是至少4 1，优选范围为大约4 I至大约20 I的脂肪酸酯活性剂。如上文和下文所述的任何组合物可以通过这样的方法制备。根据其他实施方式，提供了通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用药物组合物，其包括包含一种或多种类固醇的药物活性剂、脂肪酸酯、水、C2-C6单醇和脂肪酸，其中组合物中脂肪酸酯与所述组合物中总活性剂的重量重量比是至少4 I的脂肪酸酯活性剂。上下文所述的任何组合物可以使用这种方法制备。在特定实施方式中，脂肪酸酯以药物组合物的总重量的O. I重量％至20重量％的量存在。在一些实施方式中，在施用后至少24小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。在其它实施方式中，在施用后至少36小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。在再其他实施方式中，在施用后至少48小时观察到通过皮肤的药用活性剂的持续释放。附图简沭图I表示实施例5中测试的不同的制剂在48小时内通过皮肤递送的孕酮的量(通量，μ g/cm2/hr)。( ■-制剂I ;· _制剂2 ；▲ -Progestogel (I %的孕酮水醇凝胶)(Besins Healthcare))。图2表不与Estrogel (O. 06%雌二醇凝胶，方形)(Ascend Therapeutics)比较，在48小时内相对于负载于示例制剂(菱形)中的药物的通过皮肤递送的雌二醇量(P g)。图3表示油酸、丙二醇和雌二醇的浓度对于雌二醇经48小时总渗透(μ g)的效 应。图4表示油酸、丙二醇、雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μ g)的效应。图5表示油酸乙酯和雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μ g)的效应。图6表示油酸乙酯和雌二醇的浓度对雌二醇经48小时总渗透(μ g)的效应。图7表示实施例7测试的三个组合物随时间的通量分布(μ g/cm2/hr)。( ■-制剂 301 ;·-制剂 303 ；▲-制剂 309)。图8表示实施例7测试的三个组合物随时间的通量分布(μ g/cm2/hr)。( ■-制剂 306 ；·-制剂 307 ；▲-制剂 311)。图9表示实施例7测试的5个组合物随时间的通量分布(μ g/cm2/hr)。( ■-制剂 302 ; -制剂 304 ; ▲-制剂 305 ；▼-制剂 308 ; 4 -制剂 310)。图10表示油酸乙酯的溶解度(g/100g)随包含O. 24%雌二醇、5%丙二醇和2%油酸的混合物中乙醇(96% )浓度(v/v)的变化，其中所有重量为相对于组合物的总重量。详细说明很少有研究调查透皮施用的活性剂直接穿过皮肤进入血液，还是它们首先保留在皮肤中的作为活性剂的储库的隔室然后被释放进入血液循环。从题为“Willcutaneous levels of absorbed material be systemically absorbed ” (Drugs andPharmaceutical Science, Vol. 97, 235-239,1999)的文章已知，皮肤可以作为吸收材料的储库。例如，化学物质的皮肤储库已被Vickers, Adv Biol Skin. Vol. 12,177-89 (1972)描述，存在于角质层中用于局部施用脂溶性化学物质(如类固醇)。然而，根据本发明，已经发现，真皮的储库可以比角质层中的储库更有效，且可以提供更好的手段来调节活性剂在组织中的扩散动力学和随时间的更有效的药物递送。事实上，真皮构成皮肤的大部分。它含有密集的血液和淋巴脉管系统，且是药物吸收进入全身循环的位点。但是，可能是由于控制活性剂实际上被保留的皮肤层的困难，真皮很少被作为用于施用或沉积物质的靶向位点。因此，本文描述透皮吸收的药物组合物，其表现出优越的性能且在其药物递送分布方面实现有利结果。例如，本文所述的组合物的实施方式实现治疗活性剂通过皮肤的外层进入真皮的全身递送，其中形成储库，从该储库活性剂经延长时间(例如经至少12个小时、至少24小时、至少36小时或至少48小时的时间)被递送进入血液。例如，在洗涤皮肤后，当活性剂持续被释放到血液中最高达24小时或更长的时间时，这可以被观察到。本发明的组合物也有利实现高水平的宽范围的活性剂浓度的活性剂施用。此外，组合物被配制以促进吸收水平在不同的施用之间和不同患者之间的可重复性。因此，根据一些实施方式，提供了用于向皮肤表面局部施用的持续释放的包含药物活性剂和脂肪酸酯的透皮药物组合物，其中，药物组合物中脂肪酸酯与组合物中的总活性剂的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯活性剂，优选4 : I至20 : I。在一些实施方式中，组合物进一步包括水、醇和脂肪酸。在一些实施方式中，组合物甚至还包括共溶齐U，如丙二醇。如下面更详细地讨论，也可以包括透皮药物组合物的其他常规组分。特别地，如在下面的实例中详细讨论，本发明涉及以下意外发现提供了至少4倍过量于治疗活性剂的脂肪酸酯(基于《/ )导致具有优越性能的透皮药物组合物，包括持续释放、在一定活性剂浓度范围内一致的递送分布以及施用到施用和患者到患者的重复性。虽然不想被任何理论大约束，据认为这种高脂肪酸酯与活性剂比率有助于活性剂进入真皮的分配和真皮内储库的形成，导致活性剂在真皮的保留，继而持续释放到血液中。因此，本文所述的组合物和方法还提供了一种增加活性剂的真皮保留并实现持续释放递送的方法。因此，根据一些实施方式，提供了通过受试者皮肤提供药物活性剂的持续释放的方法，包括向受试者的皮肤局部施用包含治疗有效量的药物活性剂和脂肪酸酯的药物组合物，其中组合物中脂肪酸酯与组合物中活性剂的重量重量比是至少4 I的脂肪酸酯活 性剂。在一些实施方式中，组合物进一步包括水、醇和脂肪酸。在一些实施方式中，组合物甚至还包括共溶剂，如丙二醇。如下面更详细地讨论，也可以包括用于透皮药物组合物的其他常规组分。本文使用的短语“持续”递送指组合物持续递送活性剂经至少12个小时、至少24小时、至少36小时或至少48小时的时间,包括至少24小时的时间。例如，持续递送组合物可以在施用后第一个24小时后持续递送活性剂。在一些实施方式中，本文所述的持续递送组合物在施用后第一个24小时后持续递送活性剂。根据组合物和活性剂，这可以构成第一个24小时后例如活性剂总递送量至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%或更多的递送。仍根据组合物和活性剂，这可以构成第一个24小时后组合物中施用的活性剂总量至少2%、至少3%、至少4%、至少5%或更多的递送。例如，当活性剂在施用后持续被释放到血液中最高达24小时或更长的时间时，这可以被观察到。在一些实施方式中，本文所述的持续递送组合物以相比在同一时间内由可比的不包括脂肪酸酯的组合物递送的量较大的水平，在施用后持续递送第一个12、24、36或48小时。如实施例2所示,这可以通过例如在体外Franz细胞分析中测试本文所述的组合物与可比的不包括脂肪酸酯的组合物(例如，除了缺乏脂肪酸酯之外，组合物是相同的)观察到，其中，向Franz细胞样品施用组合物，放置24小时，然后洗掉，然后确定和比较清洗(例如，在施用后的第一个24小时之后)后通过皮肤的药物递送。组合物和方法在下面更详细描述，并在实施例中说明。除另有注明外，本文使用的“一” (“a”)或“一个”(“an”)指“一个或多个”。术语“大约”和普遍使用的范围，无论是否由术语“大约”限定，可理解为理解的数值不限于本文所指的确切数值，且意图是基本上是在所指的范围内而同时不偏离本发明的范围。本文所用的“大约”可由本领域技术人员理解，并在使用它的上下文在一定程度上变化。如果存在对于本领域技术人员在所使用的上下文不清楚的术语的使用，“大约”意味着特定术语的最高达正负10%。药物组合物如上所述，本文描述了包含治疗有效量的药物活性剂和脂肪酸酯的组合物，其中组合物中脂肪酸酯与组合物中活性剂的重量重量比是至少4 I的脂肪酸酯活性剂，优选4 : I至20 : I。在特定的实施方式中，组合物包含药物活性剂、脂肪酸酯、水、醇和脂肪酸。在进一步特定的实施方式中，组合物还包括共溶剂，如丙二醇。在特定实施方式中，组合物包括大约2%的脂肪酸(如油酸)、大约2%的脂肪酸酯(如油酸乙酯)、大约5%的共溶剂(如丙二醇)。在进一步的特定实施方式中，组合物包括2%的脂肪酸(如油酸)、2%的脂肪酸酯(如油酸乙酯)和5%的共溶剂(如丙二醇)。在其他的特定实施方式中，组合物包括大约O. 3%的脂肪酸(如油酸)、大约O. 3%的脂肪酸酯(如油酸乙酯)、大约O. 75%的共溶剂(如丙二醇)。在进一步的特定实施方式中，组合物包括O. 3%的脂肪酸(如油酸)、0· 3%的脂肪酸酯(如油酸乙酯)和O. 75%的共溶剂(如丙二醇)。如上所述，这里所用的术语“大约”包括所列量的正负10%。在一些实施方式中，组合物包括指定的组分。在一些实施方式中，组合物由指定的组分组成。在其它实施方式中，组合物基本上由指定的组分组成。本文所用的“基本上由指定的组分组成”是指组合物包含至少指定的组分，也可以包括其他不会在本质上对本发明的主体和新颖性特征产生影响的组分。 在下面详细描述组合物的具体组分。活性剂本文所述的组合物包括至少一种治疗活性剂。活性剂可以例如是一般疏水性的药物分子，具有小尺寸，如低于500道尔顿的分子量。在一些实施方式中，活性剂选自类固醇，包括激素和性激素。术语“性激素”是指与脊椎动物的雄激素或雌激素受体相互作用的天然或合成的类固醇激素，例如雌激素、抗雌激素(或SERM)、雄激素、抗雄激素、孕激素及其混合物。当组合物包括多种类固醇时，组合物中脂肪酸酯与组合物中类固醇的总量的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯类固醇，优选4 : I至20 : I。当本发明的组合物包括一种或多种类固醇和一种或多种其他治疗活性剂时，组合物中的脂肪酸酯与组合物中的活性剂总量的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯活性齐U。在其他实施方式中，组合物中的脂肪酸酯与组合物中活性剂的总量的重量重量比为小于4 I脂肪酸酯活性剂，但是组合物中的脂肪酸酯与组合物中类固醇的总量的重量重量比为至少4I的脂肪酸酯类固醇。例如，本文所述的适用于组合物的类固醇激素包括许多天然和合成的类固醇激素，包括雄激素、雌激素、前妊娠蛋白(progestagen)及其衍生物，如脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮、雄烯二醇、双氢睾酮、睾酮、孕酮、孕激素、雌(留)三醇、雌(留)二醇。其他合适的类固醇激素包括糖皮质激素、甲状腺激素、钙化醇、孕烯醇酮、醛固酮、皮质醇及其衍生物。合适的类固醇激素尤其包括具有雌激素的、孕激素的、雄激素的或合成代谢效应的性激素，如雌激素、雌二醇及其酯类(例如戊酸酯、苯甲酸酯或i^一酸酯)、炔雌醇(ethinylestradiol)等；孕激素，如醋酸炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯或孕二烯酮等；雄激素，如睾酮及其酯类(丙酸酯、十一酸酯等)等；合成代谢物(anabolics),例如甲雄二烯酮(methandrostenolone)、诺龙及其酯类。雌激素在特定实施方式中，一种或多种雌激素选自天然雌激素，如17β_雌(留)二醇、雌酮、马结合雌激素(equine conjugated oestrogen)、雌三醇和植物雌激素；半天然雌激素，如雌(留)二醇戊酸酯；或合成雌激素，如乙炔雌二醇。在一些实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自雌激素的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在一些实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种为雌二醇的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的特定的实施方式中，当活性剂为雌二醇时，组合物没有进一步包括孕酮、丙二醇、油酸、油酸乙酯、乙醇、羟丙基纤维素和纯净水的组合。抗雌激素抗雌激素是一类现在称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的药用活性剂，其一般可理解为能够阻断雌二醇的作用而不显示其自身的任何雌激素活性的化合物。但是这样的描述现在已知是不完整的。术语SERM已被用来形容这样的化合物，其与纯雌激素激动剂或拮抗剂相反，具有雌激素受体激动剂-拮抗剂活性的混合性和选择性模式，这在很大程度上取决于靶向组织。这些药物的药理目标是在这些组织中产生雌激素作用，在这些组织中这些作用是有益的(如骨、脑、肝)，和在一些组织(如乳腺和子宫内膜)中没有活性或拮抗活性，其中雌激素的作用(细胞增殖)可能是有害的。在特定的实施方式中，抗雌激素剂(SERM)选自endoxifen、屈洛昔芬、氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬、达那唑及其药学上可接受的盐。在一个更特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雌激素(SERM)的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯，所述抗雌激素(SERM)选自氯米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、endoxifen或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雌激素(SERM)的治疗活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的一些特定的实施方式中，当活性剂为他莫昔芬时，脂肪酸酯不是肉豆蘧酸异丙酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂为他莫昔芬时，组合物进一步包括脂肪酸。在这些组合物的再其他特定的实施方式中，当活性剂是4-羟基他莫昔芬时，脂肪酸酯不是肉豆蘧酸异丙酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂是4-羟基他莫昔芬时，组合物进一步包括脂肪酸。雄激素雄激素可以选自天然雄激素、睾酮及其半天然或合成的衍生物，例如甲基睾酮；睾酮的生理前体，如脱氢表雄酮或DHEA，或者普拉睾酮及其衍生物，例如DHEA硫酸盐、Δ -4-雄烯二酮及其衍生物；睾酮代谢产物，例如在5- α -还原酶的酶作用后获得的双氢睾酮(DHT);或具有雄激素型效应的物质，如替勃龙。在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自雄激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的其他特定的实施方式中，当活性剂为睾酮或双氢睾酮(DHT)时，组合物也包括作为渗透促进剂的脂肪酸。抗雄激素 抗雄激素可以选自留体类化合物，例如醋酸环丙孕酮、甲羟孕酮，或非留体类化合物，例如氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁胺。在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自抗雄激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。孕激素用于本发明的药物组合物中的孕激素可以选自天然孕激素、孕酮或其酯类衍生物和I型、2型或3型的合成孕激素。第一组包括类似于孕酮或合成的孕激素I(SPl)(孕烷)的分子，例如孕酮的异构体(反孕丽(retroprogesterone))、美罗孕丽(medrogesterone)和去甲孕丽(norprogesterone)衍生物(地美孕酮或普美孕酮)。第二组包括17 α-羟基孕酮衍生物或合成的孕激素2 (SP2)(孕烷)，例 如醋酸环丙孕酮和醋酸甲羟孕酮。第三组包括去甲甾类(norsteroid)或合成的孕激素3 (SP3)(雌(甾)烷或降雄(甾)烷)。这些是19-去甲睾酮衍生物，如炔诺酮。本组还包括留烷类型，其源自这些降雄(留)烷或雌(留)烷，并在C18具有甲基和在C13具有乙基。可以提到的例子包括诺孕酪、去氧孕烯(3-酮基诺孕酪)或孕二烯酮。替勃龙，其具有孕激素和雄激素活性，也可以有利地在本发明的药物组合物中选择。在一个特定的实施方式中，本发明提供了用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其包括水、至少一种选自孕激素的活性剂、醇和脂肪酸酯。在这些组合物的一些特定的实施方式中，当活性剂是孕酮时，组合物不进一步包括雌二醇、丙二醇、油酸、油酸乙酯、乙醇、羟丙基纤维素和纯净水的组合。在特定的实施方式中，本发明的药物组合物中的治疗活性剂是孕激素、雌激素或两者的组合。如上所述，当组合物包括一种以上的类固醇时，组合物中的脂肪酸酯与组合物中的类固醇活性剂的总量的重量重量比为至少4 I脂肪酸酯活性剂，例如4 I至20 : I。组合物中的治疗活性剂的量一般将受用于治疗效果的待递送的剂量和处方考虑的影响。组合物一般包括治疗有效量的活性剂。本文使用的短语“治疗有效量”指在受试者中达到对于施用的药物的特定药理反应的量(剂量)。强调在特定的例子中向某个特定的特定受试者施用的药物的“治疗有效量”，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量，其可能在治疗目标症状/疾病中并不总是有效的。本领域技术人员认识到“治疗有效量”可能会从患者到患者或从病症到病症有所不同，且可以通过常规手段确定对于给定的患者/病症的“治疗有效量”。治疗活性剂有利地以大约0.01%至大约5%、或0. 01%至5%、包括大约0. 02%至大约3%、或0.02%至3%、如大约0. 03 %至大约2%、或0.03%至2%，包括大约0. 05 %至大约0. 5%、或0. 05%至0. 5%、如大约0. 2%至大约0. 4%、或0. 2%至0. 4%的量存在于组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。根据一个有利的实施方式中，当活性剂包括孕激素时，孕激素含量范围为大约0. 01%至大约5%、包括大约0. 05%至大约3%,如大约0. 1%至大约I这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，孕激素含量可以为0.01%至5%、包括0. 05%至 3%、如 0. 1%至 1%ο根据另一个实施方式，当活性剂包括雌激素时，雌激素含量范围为大约O. 01%至大约5%、包括大约O. 02%至大约3%、如大约O. 03%至大约2%、包括大约O. 05%至大约O. 50%、如大约O. 20%至大约O. 40%，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，雌激素含量可以为O. 01%至5%、包括O. 02%至3%、如O. 03%至2%、包括 O. 05%至 O. 50%、如 O. 20%至 O. 40%、包括大约 O. 30%至 O. 40%。在一个更优选的实施方式中，当活性剂包括雌激素时，雌激素的含量为大约O. 30%至 O. 40%。脂肪酸酯本文所述的组合物包括至少一种脂肪酸酯。适用于本发明的脂肪酸酯包括包含8至22个碳原子、如12至20个碳原子的长链脂族脂肪酸酯。脂肪酸酯可以为那些为由醇与脂肪酸的反应产生的酯，以非限制的方式，月旨肪酸选自癸酸(10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蘧酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、硬脂酸(18:0)、油·酸(18:1)、异硬脂酸(18:0)、棕榈油酸(16:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)。因此，例如，脂肪酸酯可任选地选自油酸乙酯、油酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸乙酯、十二烷酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、异硬脂酸乙酯和亚麻酸乙酯。在一个特定的实施方式中，脂肪酸酯为由醇与油酸的反应产生的酯。在一个实施方式中，脂肪酸酯是由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在其他实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与醇反应产生的酯。在一个实施方式中，脂肪酸酯不是由配制在组合物中的脂肪酸与配制在组合物中的醇反应产生的酯。例如，在本发明的上下文中，可以观察到本文讨论的有利的结果，如持续递送据信是由于在真皮中储库的形成，而不考虑是否配制在组合物中的脂肪酸酯对应于配制在组合物中的任何脂肪酸。如上所述，该脂肪酸酯以至少4倍过量于治疗活性剂的脂肪酸酯(基于w/w)的量存在于治疗活性剂组合物中，即组合物中存在的脂肪酸酯与组合物中存在的总活性剂的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯活性剂，优选大约4 I至大约20 I。在优选的实施方式中，组合物中存在的脂肪酸酯与组合物中存在的总活性剂的重量重量比为4 I至15 1，优选5 I至10 1，更优选5 I至7 : I。在这些参数中，药物组合物中的脂肪酸酯的含量范围可以为大约O. I重量％至大约20重量％，如大约O. 2重量％至大约10重量％ ,包括大约O. 5重量％至大约5重量％ ,所有基于药物组合物的总重量。因此,组合物可以包括O. I重量％至20重量％、如O. 2重量％至10重量％、包括O. 5重量％至5重量％的量的脂肪酸酯。在特定的实施方式中，药物组合物中的脂肪酸酯的含量范围可以为大约O. 01%至大约5%、包括大约O. 05%至大约2. 4%、如大约O. 1%至大约2. 2%,这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，脂肪酸酯的含量为O. 01%至5%，包括O. 05%至 2. 4%，如 O. I %至 2. 2%。脂肪酸在本发明的一些实施方式中，组合物可以包括至少一种脂肪酸，其可以是饱和或不饱和的例如脂肪酸渗透增强剂。适用于本发明的脂肪酸包括包含8至22个碳原子、如10至18个碳原子的长链脂族脂肪酸。以非限制的方式，脂肪酸可以选自癸酸(10:0)、月桂酸(12:0)、肉豆蘧酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、异硬脂酸(18:0)、棕榈油酸(16:1)、亚油酸(18:2)和亚麻酸(18:3)。在一个特定的实施方式中，脂肪酸是油酸。在一个特定的实施方式中，在配制在组合物中的脂肪酸对应于也是在配制在组合物中的脂肪酸酯，如包含油酸乙酯和油酸的组合物。因此，在一个特定的实施方式中，本发明的组合物包括油酸和至少一种其相应的酯。在其他实施方式中，在配制在组合物中的脂肪酸不对应于也是在配制在组合物中的脂肪酸酯。本发明的药物组合物中的脂肪酸含量有利地为大约O. 01%至大约5%，包括大约O. 05%至大约3. 5%，如大约1%至大约3%，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，脂肪酸含量可以为O. 01%至5%，包括O. 05%至3. 5%，如1%至3%。塵如上所述，本发明的组合物包括至少一种C2-C6单醇。本文使用的术语“醇”是指至少含有一个碳原子和只有一个醇基-OH的有机分子(单醇)。示例的C2-C6醇可以包括C2-C4醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其混合物。适用于本发明的组合物中的示例的非限制的C2-C6单醇是乙醇和异丙醇。这样的C2-C6单醇的存在也可以加速组合物在皮肤上的干燥。出于这个原因，可以选择具有大约70至大约130°C、包括大约75至大约85°C的沸点范围的C2-C6单醇。通常情况下，C2-C6单醇将以大约10%至大约90%、包括大约20%至大约80%、例如大约45%至大约75%的量使用，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，C2-C6单醇可以以10%至90%、包括20%至80%、如45%至75%的量存在。共溶剂本发明的药物组合物也可以包括一种共溶剂。适用于药物组合物中的共溶剂是本领域已知的，如多元醇或聚乙二醇，有利地选自甘油、丙二醇和聚乙二醇。共溶剂可以以大约O. 01%至大约7%、包括大约3%至大约7%、如大约4%至大约6 %的量存在于本发明的组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，共溶剂可以以O. 01%至7%、包括3%至7%、如4%至6%的量存在。共溶剂通常会增加治疗活性剂的溶解度，尤其是一旦醇已经干燥，其可以有助于保持留在皮肤表面上的治疗活性剂处于溶液状态。出于这个原因，可以选择具有大约150°C至大约300°C、例如大约150°C至大约200°C的沸点范围的共溶剂。胶凝剂本发明的组合物可以任选地包括至少一种胶凝剂。本文使用的术语的“胶凝剂”指定为任选地具有聚合性质的化合物，其具有与特定的溶剂(例如水)接触时形成凝胶的能力。适用于药物组合物的胶凝剂(例如，增稠剂)在本领域中是已知的。胶凝剂可以发挥作用，以提高本发明的药物组合物的粘度。例如，胶凝剂可以为组合物提供足够的粘度，以允许在皮肤上容易施用组合物。此外或可选择地，胶凝剂可以作为溶剂发挥作用。 胶凝剂的例子包括阴离子聚合物，如丙烯酸基聚合物(包括聚丙烯酸聚合物，例如Noveon，Ohio的卡波姆 )、纤维素衍生物、泊洛沙姆(poIoxamer)和泊洛沙胺(poloxamine),更确切地说，基于丙烯酸聚合物的卡波姆(Carbomer),例如卡波姆 980或940、981或941、1342或1382、5984、934或934P(卡波姆 通常是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戍四醇交联的丙烯酸聚合物)、由Lubrizol市售的ULTREZ、Pemulen TRl .或TR2 (丙烯酸和C10-C30的烷基丙烯酸酯与烯丙基季戊四醇交联的高分子量共聚物)、SYNTHALEN CR等；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素(Klucel ,例如Hercules Incorporated销售的Klucel HF㊣或Klucel HPC )、轻乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等及其混合物；泊洛沙姆或聚乙烯-聚丙烯共聚物(polypropylene copolymer),如Lutrol 68或127级，泊洛沙胺和其他胶凝剂，如壳聚糖、葡聚糖、果胶和天然树胶。这些胶凝剂的任何一种或多种可以单独或联合用于本发明的药物组合物中。一方面，胶凝剂选自聚丙烯酸、纤维素制品(cellulosics)及其混合物。在优选的实施方式中，本发明的组合物包括胶凝剂Pemulen 。通常情况下,胶凝剂以大约O. 05重量％至大约5重量％、包括大约O. I重量％至大约3重量％、例如大约I. 5重量％至大约2. 5重量％的量使用，这些百分比表示为相对于 药物组合物的总重量的重量百分比。因此，胶凝剂可以以O. 05重量％至5重量％、包括O. I重量％至3重量％，如按I. 5重量％至2.5重量％的量存在。保湿剂本发明的组合物可以任选包括至少一种保湿剂。本文使用的“保湿剂”指定为使皮肤水合的试剂。适用于药物组合物中的保湿剂在本领域中已知。保湿剂可以单独或组合(例如，两种或三种(或更多)不同的保湿剂的组合)地使用。在一些实施方式中，保湿剂选自润肤剂和/或润湿剂。本文所用的“润肤剂”指定为这样的物质，其软化皮肤，而且趋向改善皮肤保湿。适用于药物组合物的润肤剂是本领域公知的，包括矿物油、凡士林、聚癸烯、异十六烷、具有10至30个碳原子的脂肪酸和醇；壬酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸、芥酸及其相应的醇；甘油三酯、蓖麻油、可可脂、红花油、葵花籽油、荷荷巴油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、芝麻油、角鲨烯、夏威夷果油(Kikui oil)、大豆油、乙酸甘油酯、乙氧基化的甘油酯、乙氧基化的单硬脂酸甘油酯、具有10至20个碳原子的脂肪酸烷基酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、癸二酸二异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蘧醇乳酸酯、乙酰乳酸酯；具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯、油醇肉豆蘧酸酯、油醇硬脂酸酯、油醇油酸酯、乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯、多元醇酯、乙二醇单-和二脂肪酸酯、二甘醇单-和二脂肪酸酯、聚乙二醇、蜡酯、蜂蜡、鲸蜡、肉豆蘧醇肉豆蘧酸酯、硬脂醇硬脂酸酯、硅油、聚二甲基硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷。在一些实施方式中，组合物包括一种或多种在室温下是液体的润肤剂。本文使用的“保湿剂”指定为吸湿性物质，其吸收空气中的水分。适用于本发明的保湿剂包括甘油、丙二醇、三醋酸甘油酯、多元醇、山梨醇、麦芽糖醇、聚合多元醇、聚葡萄糖、阜树属(quillaia)、乳酸和尿素。适用于本发明中的保湿剂可以包括胺、醇、二醇、酰胺、亚砜和吡咯烷酮。一方面，保湿剂选自乳酸、甘油、丙二醇和尿素。在本发明的一个实施方式中，保湿剂以大约O. 01重量％至大约30重量％、包括大约O. 05重量％至大约20重量％、如大约O. I重量％至大约10重量％、包括大约O. 5重量％的至大约5重量％的量使用，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，例如，可以以O. O重量1%至30重量％、包括O. 05重量％至20重量％、如O. I重量％至10重量％、包括O. 5重量％至5重量％的量使用保湿剂。在一个实施方式中，组合物包括大约O. OI重量％至大约30重量％、包括大约O. 05重量％至大约20重量％、如大约O. I重量％至大约10重量％、包括大约O. 5重量％至大约5重量％的量的甘油，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此，组合物可以包括O. 01重量％至30重量％、包括O. 05重量％至20重量％、如O. I重量％至10重量％、包括O. 5重量％至5重量％的量的甘油。水件载体如上所述，本发明的组合物包括水性载体，因此包括水。适用于药物组合物的水性载体为本领域已知。根据本发明的一个方面，水性载体，除了包括水之外，还包括用于调整pH值的成分，例如至少一种缓冲剂，其有利地使得可以保持组合物的PH值为大约4至大约10、如大约5至大约9、或大约6至大约8、包括4至10、5至9和6至8。根据本发明的药物组合物的一个特定的实施方式，缓冲剂选自以下-碱化或碱性缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂(例如磷酸一氢钠或磷酸二氢钠)、柠檬酸缓冲剂(例如柠檬酸钠或柠檬酸钾)、碳酸钠、碳酸氢钠，包括碳酸钠和碳酸氢钠的混合物，或-中性缓冲剂,如TRIS缓冲剂(例如三轻甲基氨基甲烧马来酸酯(trismaleate))或磷酸盐缓冲剂。在优选的实施方式中，本发明的组合物包括碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。缓冲剂可以直接被引入组合物中，例如以粉状形式添加，或用水稀释至例如I至500mM的浓度。因此，液体缓冲溶液可以被引入组合物中。本领域技术人员理解如何调整缓冲剂的量以获得所需的缓冲作用，这取决于所使用的缓冲剂的化学性质、其形式(粉状或用水稀释)和组合物的起始及所需的PH值。不限于这些值，可以合理地估计当组合物中使用的缓冲剂是以粉状形式引入的碳酸钠和碳酸氢钠的混合物(参见本申请的实施例8)时，碳酸钠可以以大约O. 01%至大约O. I %的量被引入,碳酸氢钠可以以大约O. 001%至大约O. 01%的量被引入，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。不限于这些值，可以合理地估计当组合物中使用的缓冲剂是pH = 10. 7的60mM的碳酸盐缓冲溶液(参见本申请的实施例I至3)时，60mM的缓冲溶液可以以大约1%至大约80 %、包括大约5 %至大约70 %、如大约10 %至大约50 %的量被弓丨入，碳酸氢钠可以以大约O. 001%至大约O. 01%的量被引入，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重
量百分比。然而，组合物中缓冲剂的量可以进一步随根据标准缓冲技术引入其中的制剂的组成而变化。
在另一方面，本发明的药物组合物还包括碱。有利的是，碱是例如药学上可接受的，通常选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇或氨丁三醇及其混合物。当药物组合物的PH值没有被优化用于透皮施用时，例如，当胶凝剂包括至少一种基于丙烯酸的聚合物导致PH值比最终产品所需的pH值更加酸性时，碱的使用可以有助于药物组合物的中和。此外，使用该碱(中和剂)可以改善或优化电荷的中和与聚合物盐的形成过程中聚合物链的膨胀。在胶凝剂包括丙烯酸基聚合物的实施方式中，该碱可以包括三乙醇胺。碱的使用还可以改善或优化粘度。本领域技术人员理解如何选择适量的用于组合物的碱，且可以根据其中存在的胶凝剂的性质和组合物的醇含量选择碱。例如，根据卡波姆和/或高醇含量，氨丁三醇和/或氢氧化钠可以以选择的达到组合物所需的最终PH的量被选择作为碱。其他的任选组分 本发明的药物组合物任选可以包括其他常用的药物添加剂，包括盐、稳定剂、抗菌齐U，如对羟基苯甲酸酯化合物、香精和/或推进剂。例如，包括稳定剂可以是有利的，例如丁基羟基茴香醚(butyIatedhydroxyanysol) (BHA)、丁基轻基甲苯(butylated hydroxytoluene) (BHT)和抗坏血酸。然而，BHA可以使得本发明组合物成为黄色。因此，在一个更优选的实施方式中，本发明的组合物不包括BHA。根据选定成分的性质包括表面活性剂可以是有利的。适用于药物组合物的表面活性剂在本领域已知，且本领域技术人员可以选择合适的表面活性剂用于本发明，如皮肤病学上和/或化妆上可以接受的表面活性剂。其例子包括-酯类，如〇聚乙二醇和脂肪酸的酯，包括Labrasol ，其是甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯与聚乙二醇和脂肪酸的二酯的混合物；〇蔗糖与脂肪酸的酯，例如具有HLB16的蔗糖月桂酸酯、具有HLB16的蔗糖棕榈酸酷；〇失水山梨醇聚氧乙烯(sorbitanne polyoxyethylene)的酯，如吐温⑧化合物，包括吐温. 20、60和/或80 ;-氧化烯共聚物，如环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，例如pluronics⑧。进一步的例子包括阴离子表面活性剂，如SDS(十二烷基硫酸钠)等，和阳离子表面活性剂，如溴棕三甲铵(溴化烷基三甲铵)等。通常情况下,表面活性剂以大约0. 01重量％至大约5重量％、包括大约0. 05重量％至大约3重量％的量用于本发明的组合物中，这些百分比表示为相对于药物组合物的总重量的重量百分比。因此,表面活性剂可以以0. 01重量％至5重量％、包括0. 05重量％至3重量％的量用于本发明的组合物中。本发明的药物组合物可以是溶液、凝胶、面霜、乳液、牛奶、药膏、气雾剂或贴剂的形式。在一个特定的实施方式中，本发明的组合物是凝胶或溶液的形式。示例的组合物和用途下面提供了示例的非限制性的组合物。如上所述，百分比)指基于组合物的总重量以重量计的量(w/w)。组合物的不同组分的总和加起来最高达总组合物的100% (w/w)。一方面，本发明涉及用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其中组合物包括(i) O. 01至2. 5% (w/w)的包括一种或多种类固醇的药物活性剂；(ii) 10%至90% (w/w)的至少一种C2-C6单醇，如乙醇或异丙醇；(iii)0. 04%至 10% (w/w)的脂肪酸酯；(iv)0 至 10% (w/w)的脂肪酸；(V)O至5% (w/w)的至少一种胶凝剂； (vi) q. s. f. 100% (w/w)的水，其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯活性剂。在优选的实施方式中，本发明涉及一种用于向皮肤表面局部施用的药物组合物，其中组合物包括(i)0. Ol至I. 25% (w/w)、优选O. 30至O. 50% (w/w)的选自雌激素、优选雌二醇的药物活性剂；(ii)20%至80%的至少一种C2-C6单醇，如乙醇或异丙醇；(iii)0.04%至10% (w/w)的脂肪酸酯，优选油酸乙酯；(iv)0. Ol至5% (w/w)的脂肪酸,优选油酸；(v)0. 05%至5% (w/w)的至少一种胶凝剂,优选丙烯酸和C10-C30的烧基丙烯酸酯与烯丙基季戊四醇交联的高分子量共聚物，例如Pemulen TR-I ；(vi) q. s. f. 100% (w/w)的水，其中组合物中的脂肪酸酯与所述组合物中的总活性剂的重量重量比为至少4 I的脂肪酸酯活性剂，优选大约4 : I至7 : I。根据所使用的活性剂，本发明的药物组合物可以用于各种治疗方法。例如，组合物可以用于任何其中需要药物活性剂的递送的方法，且可以在需要药用活性剂的持续的全身性递送时是特别有用的。当组合物包括一种或多种类固醇时，它可以用于任何其中需要类固醇的递送的方法，且可以在需要类固醇的持续的全身性递送时是特别有用的。例如，组合物可以用于治疗患有病症或处于发展病症的风险的患者的方法中，所述病症可以通过全身施用一种或多种的类固醇被治疗、减轻或预防。示例的非限制的治疗方法包括-当活性剂是抗雌激素剂(SERM)时，本发明的组合物用于治疗患有乳腺疾病或处于发展乳腺疾病的风险的患者，所述乳腺疾病例如-涉及致密乳腺组织的病症，如高密度乳腺组织，其是患乳腺癌的风险的预测和/或损害乳房X线照相术的敏感性；-良性乳腺疾病，如腺病、囊肿、导管扩张症、纤维腺瘤、纤维化、增生、成熟及其他纤维囊性改变；-男性乳腺发育；-乳腺癌，包括非侵入性乳腺癌；-恶性黑色素瘤；
-乳腺痛；-局部化的癌症和/或肿瘤，如肺肿瘤；和-其他涉及抗雌激素全身施用的疗法。-当活性剂是雌激素如雌二醇、抗雌激素(SERM)、雄激素如睾酮或DHT时，本发明的组合物用于治疗骨相关的疾病，如骨质疏松症、绝经相关的骨质疏松症、糖皮质激素诱发的骨质疏松症、佩吉特病、异常骨吸收、骨癌、骨损失(广义的骨损失和/或局部化的骨损失)、骨转移(具有或没有高钙血症)、多发性骨髓瘤和表征为骨脆弱的其他病症。-当活性剂是雌激素如雌二醇时，本发明的组合物用于-心血管疾病的预防或认知功能的改善；-控制更年期症状，比如潮热、盗汗、睡眠问题(失眠)、乏力、阴道干涩、瘙痒和灼 热、性欲减退、月经不调、膀胱的问题和情绪波动；-前列腺癌；和-涉及雌激素的全身施用的其他治疗。-当活性剂是孕激素如孕酮时，本文所述的组合物用于治疗-良性乳腺疾病、乳腺痛、乳腺病、周期性乳腺痛，和防止囊肿和良性肿瘤复发。-月经前综合征、由于排卵障碍或不排卵导致的月经紊乱、良性乳腺病、绝经前期、绝经后的妇女的雌激素的辅助使用、防止在接受雌激素治疗的非切除子宫的绝经后妇女子宫内膜增生、由于黄体相缺陷导致的不育、先兆流产、早产(threatened pretermdelivery)、在卵巢功能不全或完全卵巢功能衰竭过程中的孕激素支持、在缺乏卵巢功能(卵母细胞捐赠)的妇女中、在体外受精周期中的黄体期支持、在自发或诱发周期中的黄体期支持、特别是由于不排卵的在原发性或继发性的不育或不孕；和-涉及孕激素的全身施用的其他疗法。当活性剂是雄激素如睾酮或DHT时，本发明的组合物用于治疗-性腺功能低下；-抑郁症、2型糖尿病、用于增加血糖控制、勃起功能障碍、代谢综合征、虚弱、心绞痛、充血性心脏衰竭、骨质减少和骨质疏松症；和-涉及雄激素的全身施用的其他疗法。虽然已提供了上述例子，本领域技术人员很容易明白，本文所述的组合物可用于需要其中药物活性剂(如一种或多种类固醇)的全身施用的任何情况。此外，对于任何和所有用途，本领域技术人员使用具有给定活性剂浓度的给定的凝胶，例如通过使用如图2所示的渗透数据，将能够确定凝胶的日常施用的适当量以实现给定的体内递送水平的目标。示例的施用模式如上所述，本文所述的组合物适于透皮施用。例如，所述组合物可直接敷用于皮肤表面，用于直接非闭塞透皮/经皮施用。本文所用的术语“直接”/ “直接地”和“非闭塞性”反映组合物不要求基质或膜来实现施用，因此不需要通过贴剂、膏药、带系统等来分配。然而，组合物任选地可以通过贴剂、膏药、带系统等来分配。组合物可以通过有效的将组合物施用到皮肤表面的任何手段来施用。例如，可手动、直接用手工或用涂药器如滴管或吸管、涂药器如棉签、刷子、布、垫、海绵或任何其他涂药器如包括纸、纸板或层压材料(包括包含聚结、胶合或以其他方式固定的纤维)的固体支持器施用组合物。另外，该组合物可以作为气溶胶或非气溶胶喷雾从加压或不加压的容器中施用。在一些实施方式中，组合物计量剂量如从计量剂量涂药器或从包含单剂量组合物的喷射器施用。在一些实施方式中，组合物被施用到定义表面积的皮肤表面。定义的有限的组合物向定义的表面积的施用使得可以控制施用于给定的表面积的活性物质的量，即控制局部浓度。通过控制(如限制)局部浓度，局部副作用如局部雄激素效应(包括但不限于痤疮、油性皮肤)可以被最小化。在一些实施方式中，施用的组合物的量是定义的有限量，其提供了治疗有效量(例如，单一剂量)的活性剂。制备组合物的方法本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法。本领域技术人员可以基于常见的一般知识，通过任何合适的手段制备本发明的药物组合物。例如，药用活性剂可以溶解在醇中，并与水性载体(例如，水和上面讨论的其他任选组分)和共溶剂(如果正在使用的话)混合，接着添加其他赋形剂(如果正在使用的话，如保湿剂)，并进一步混合。胶凝剂(如果正在使用的话)可以在搅拌下引入。中和剂(如果正在使用的话)通常在方法结束时或接近结束时被添加(例如以其他方式)至最终组合物。例如，如果组合物包括卡波姆 ，NaOH或三乙醇胺可以用来中和组合物。根据已知的程序，其他任选组分可以在方法的其他步骤被添加。例如，在该方法的任何合适的时间，防腐剂(如果正在使用的话)可以被加入适当的溶剂中。例如，在一个特定的实施方式中，这些组分可以以下列顺序被添加和混合 I.添加醇和共溶剂并混合均匀。2.缓慢添加治疗活性剂并混合直到完全溶解。3.添加脂肪酸并混合均匀。4.添加脂肪酸酯并混合均匀。5.缓慢添加胶凝剂(如果正在使用的话)，并搅拌直至完全水化。6.缓慢加入缓冲溶液中(如果正在使用的话)，并混合均匀。包括以下具体的实施例作为本文所述的组合物的说明。这些实施例决不打算限制本发明的范围。本发明的其他方面对于本发明所属领域的技术人员是明显的。
实施例实施例I :在体外雌二醇吸收讲入真皮A.化学品和制剂氚化雌二醇[3H]用于如下的药物组合物的制备。


本发明提供了通过受试者皮肤提供活性剂的持续释放的组合物和方法，其中药物透皮组合物包含至少一种脂肪酸酯和治疗有效量的活性剂。