专利名称：流体产品的分配设备的表面的处理方法流体产品的分配设备是公知的。它们可以包含一个或多个储槽；一个分配机构，例如泵、阀或在该储槽中可移动的活塞；以及提供有分配孔的分配头。这些分配设备通常包括由多种材料制成的组成部件。例如，该储槽可以由塑料或合成材料、由玻璃或由金属制成。多种部件，例如活塞或衬垫(joint)，可以由柔性塑料材料例如弹性体制成。其它部件通常是金属的，例如卷曲盖(capsules de sertissage)、弹簧或形成阀门的球。特别是在药物领域中，待分配的流体产品和这些不同的材料之间相互作用的风险可能对所述流体产品有害。该相互作用可以包括这些材料的分子析出到该流体产品中。例如，该相互作用可使某些活性成分劣化，例如荷尔蒙、肽或酶，特别是在鼻喷雾设备中。现有的表面处理方法都存在缺点。例如，某些方法仅适合用于平坦表面。其它方法施加基材的有限选择，例如金。等离子体引起的分子聚合是复杂的、昂贵的，并且获得的涂覆层难以控制并具有老化问题。同样，通紫外线引起的分子聚合也是复杂且昂贵的，并且仅仅对光敏性分子起作用。原子转移自由基聚合(ATRP)同样如此，它也是复杂且昂贵的。最后，电嫁接方法是复杂的，并且需要传导性的载体表面。
本发明的一个目标是提出避免上述缺点的表面处理方法。特别是，本发明的一个目标是提供这样一种表面处理方法它是有效的、持久的、无污染的，并且实施起来简单。本发明因而涉及流体产品的分配设备的表面的处理方法，所述方法包括通过化学嫁接(greffage chimique)在与所述流体产品接触的至少一个组成部件的至少一个载体表面上形成薄膜的步骤，所述薄膜阻止所述流体产品和所述组成部件之间的相互作用。在一种有利的实施方案中，所述嫁接步骤包括使与流体产品接触的所述表面与包含至少一种粘合底漆(primaire d’ adh6sion)和至少一种单体或聚合物的溶液接触,所述粘合底漆为可裂解(clivable)芳基盐，所述单体或聚合物选自乙烯基或丙烯酸类封端(ditermination vinylique ou acrylique)的娃氧烧以及乙烯基或丙烯酸类单体。有利地，所述化学嫁接在所述载体表面和所述薄膜的分子之间形成共价键。这形成强的且随着时间持久的键合。有利地，所述化学嫁接在含水介质中进行。这使得可以使用对环境无风险的无污染的或绿色的化学物质。在一种实施方案中，可裂解芳基盐选自芳基重氮盐；芳基铵盐；芳基鱗盐；芳基琉盐；以及芳基鹏鐵盐。可裂解芳基盐选自通式ArN2+, τ的化合物，其中Ar表示芳基并且Χ_表示阴离子。有机化合物中的芳基是来自芳香核的官能团。在一种实施方案中，阴离子X_选自无机阴离子例如齒根，例如和Br_;齒代硼酸根(ha I ο g 6nobor at e s ),例如四氟硼酸根；以及有机阴离子,例如醇盐阴离子、羧酸根、高氯酸根和磺酸根。在一种实施方案中，芳基Ar选自任选地单或多取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基由3至8个碳的一个或多个芳环构成。杂芳族化合物的杂原子选自Ν、0、Ρ和S。取代基可以含有烷基和一个或多个杂原子例如N、O、F、Cl、P、Si、Br或S。在一种实施方案中，芳基选自由吸电子基团例如NO2、COH、CN、CO2H、酮、酯、胺和卤素取代的芳基。在一种实施方案中，芳基选自苯基和硝基苯基。在一种实施方案中，可裂解芳基盐选自苯基重氮四氟硼酸盐；4_硝基苯基重氮四氟硼酸盐；4_溴苯基重氮四氟硼酸盐；4_氨基苯基重氮盐酸盐；4_氨基甲基苯基重氮盐酸盐；2_甲基-4-氯苯基重氮盐酸盐；4_苯酰苯重氮四氟硼酸盐；4_氰基苯基重氮四氟硼酸盐；4_羧基苯基重氮四氟硼酸盐；4_乙酰氨基苯基重氮四氟硼酸盐；4_苯基乙酸重氮四氟硼酸盐；2-甲基_4-[ (2-甲基苯基)二氮烯基]苯重氮硫酸盐；9，10- 二氧代-9，10- 二氢-I-蒽重氮盐酸盐；4_硝基萘重氮四氟硼酸盐；以及萘重氮四氟硼酸盐。在一种实施方案中，可裂解芳基盐选自4_硝基苯基重氮四氟硼酸盐；4_氨基苯基重氮盐酸盐；2-甲基-4-氯苯基重氮盐酸盐；4_羧基苯基重氮四氟硼酸盐。在一种实施方案中，可裂解芳基盐浓度在5 XlCT3M和ICT1M之间。在一种实施方案中，可裂解芳基盐浓度为约5X10_2M。在一种实施方案中，可裂解芳基盐就地制备。有利地，所述化学嫁接步骤通过重氮盐的化学活化而引发，从而为所述薄膜形成锚定层。有利地，所述化学嫁接步骤通过化学活化而引发。在一种实施方案中，所述化学活化通过还原剂在溶液中的存在而引发。在一种实施方案中，该溶液包含还原剂。“还原剂”指的是在氧化还原反应过程中给电子的化合物。根据本发明的一方面，还原剂具有的氧化还原电势相对于可裂解芳基盐的氧化还原电势的电势差在O. 3V和3V之间。根据本发明的一方面，还原剂选自可以呈现细分割形式的还原性金属，例如铁、锌或镍；可以为茂金属形式的金属盐；以及有机还原剂，例如次磷酸或抗坏血酸。在一种实施方案中，还原剂浓度在O. 005M至2M之间。在一种实施方案中，还原剂浓度为约O. 6M。在一种实施方案中，所述薄膜具有小于I微米的厚度，该厚度在10至2000埃之间，有利地在10和800埃之间，优选在400和1000埃之间。任何常规涂布技术都不能获得如此薄的化学嫁接层。“乙烯基或丙烯酸类封端的硅氧烷”指的是硅和氧的饱和氢化物，它由交替的硅和氧原子的直链或支化的链形成并包括末端的乙烯基单元(motif)或丙烯酸类单元。在一种实施方案，乙烯基或丙烯酸类封端的硅氧烷选自乙烯基或丙烯酸类封端的聚烷基硅氧烷，例如乙烯基或丙烯酸类封端的聚甲基硅氧烷；乙烯基或丙烯酸类封端的聚二甲基硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷-丙烯酸酯(PDMS-丙烯酸酯);乙烯基或丙烯酸类封端的聚芳基硅氧烷，例如乙烯基或丙烯酸类封端的聚苯基硅氧烷，例如聚乙烯基苯基硅氧烷；乙烯基或丙烯酸类封端的聚芳基烷基硅氧烷，例如乙烯基或丙烯酸类封端的聚甲基苯基娃氧烧。在一种实施方案中，乙烯基单体或丙烯酸类单体选自醋酸乙烯酯；丙烯腈；甲基丙烯腈；甲基丙烯酸甲酯；甲基丙烯酸乙酯；甲基丙烯酸丁酯；甲基丙烯酸丙酯；甲基丙烯酸羟乙酯；甲基丙烯酸羟丙酯；甲基丙烯酸缩水甘油酯，及它们的衍生物；丙烯酰胺，例如氨基乙基、丙基、丁基、戊基和己基的甲基丙烯酰胺；氰基丙烯酸酯；二丙烯酸酯；二甲基丙烯酸酯；三丙烯酸酯；三甲基丙烯酸酯；四丙烯酸酯；四甲基丙烯酸酯；苯乙烯，及其衍生物；对氯苯乙烯；五氟苯乙烯；N-乙烯基卩比咯烧酮；4_乙烯基卩比唳；2-乙烯基卩比唳；乙烯基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基卤化物；二乙烯基苯。 在一种实施方案中，将电势差施加于所述溶液。“电势差”指的是在两个电极之间测量的氧化还原电势差。在一种实施方案中，通过与两个电极连接的发电器施加电势差，所述两个电极相同或不同并在浸溃步骤过程中浸入溶液中。在一种实施方案中，电极选自不锈钢、钢、镍、钼、金、银、锌、铁、铜，它们为纯的形式或合金形式。在一种实施方案中，电极由不锈钢制成。在一种实施方案中，通过发电器施加的电势差在O. IV和2V之间。在一种实施方案中，它为约O. 7V。在一种实施方案中，电势差通过化学电池产生。“化学电池”指的是由通过离子桥联接的两个电极组成的电池。根据本发明，合理地选择这两个电极以使得电势差在O. IV和2. 5V之间。在一种实施方案中，在浸入溶液中的两个不同的电极之间形成化学电池。在一种实施方案中，电极选自镍、锌、铁、铜、银，它们为纯的形式或合金形式。在一种实施方案中，通过化学电池产生的电势差在O. IV和I. 5V之间。在一种实施方案中，电势差为约O. 7V。在一种实施方案中，将电极化学隔离以避免浸入步骤b)的浴中的基材和同样浸于步骤b )的浴中的电极之间的任何接触。根据一种变型方案，所述组成部件由金属制成，特别是卷曲盖、弹簧或形成阀门的球。根据一种变型方案，所述组成部件由柔性材料例如弹性体制成，特别是活塞或衬垫。根据一种变型方案，所述组成部件由合成材料例如聚乙烯或聚丙烯制成。根据一种变型方案，所述组成部件由玻璃制成，特别是储槽。有利地，该方法还包括通过化学嫁接在所述载体表面上形成至少一个附加薄膜的步骤。有利地，该方法包括通过化学嫁接在所述载体表面上形成第一附加薄膜的步骤，所述第一附加薄膜阻止所述载体表面和所述流体产品之间的相互作用。有利地，该方法包括通过化学嫁接在所述载体表面上形成第二附加薄膜的步骤，所述第二附加薄膜限制流体产品的分配设备的驱动过程中相对于彼此移动的两个组成部件之间的摩擦。根据第一种变型，所述至少一个附加薄膜在至少一个相继的化学嫁接步骤过程中沉积于所述载体表面上，各化学嫁接步骤在单组分浴中进行。根据第二种变型，所述至少一个附加薄膜在多组分浴中在同一化学嫁接步骤过程中同时沉积于所述载体表面上。 有利地，所述流体产品是用于喷雾的药物流体产品，特别是以鼻或口的方式。更特别地，本发明涉及使用与文献WO 2008/078052中所述的方法类似的方法，所述文献记载了在非电化学条件下在固体载体的表面上制备有机膜的方法。出人意料的是，已证明该类型的方法适合于在将要与分配设备中的药物流体产品接触的表面上形成薄膜，从而防止与所述流体产品的相互作用。该嫁接方法的这种应用在以前从未被考虑过。总而言之，本发明的目标是在载体的表面上制备薄膜，该薄膜可以由不同的材料制成，例如硬塑料、软塑料、金属或玻璃。该方法主要包括使所述载体表面与液体溶液接触。该液体溶液包括至少一种溶剂和至少一种粘合底漆，使得可以由粘合底漆形成游离基实体。“薄膜”可以是任何聚合物膜，特别是有机性质的，例如由有机化学物质的多个单元得到，并且以共价方式结合到实施该方法的载体表面上。特别是，它是以共价方式结合到载体表面的膜，并且该膜包含类似性质的结构单元的至少一个层。根据膜的厚度，其内聚力通过在不同单元之间发展的共价键提供。在该方法中使用的溶剂可以是质子性或非质子性的。优选的是底漆可溶于所述溶剂中。“质子溶剂”指的是包括能够以质子形式释放的至少一个氢原子的溶剂。质子溶剂可以选自水；去离子水；酸化或未酸化的蒸馏水；乙酸；含羟基溶剂例如甲醇和乙醇；小分子量的液体二醇例如乙二醇；及它们的混合物。在第一种变型中，质子溶剂仅由一种质子溶剂或由不同的质子溶剂的混合物构成。在另一种变型中，该质子溶剂或质子溶剂的混合物可以与至少一种非质子溶剂以混合物形式使用，应当理解的是得到的混合物具有质子溶剂的特征。酸化的水是优选的质子溶剂，更特别是酸化的蒸馏水或酸化的去离子水。“非质子溶剂”指的是不被视为质子性的溶剂。在非极端的条件下，这样的溶剂不能释放质子或接受质子。非质子溶剂有利地选自二甲基甲酰胺(DMF);丙酮；以及二甲基亚砜(DMSO)。术语“粘合底漆”对应于在某些条件下能够通过游离基反应例如游离基化学嫁接而化学吸着(se chimisorber)于载体表面的任何有机分子。这样的分子包括能够与游离基反应的至少一个官能团，以及在化学吸着后对另一游离基具有反应性的官能团。因而，在第一分子嫁接到载体表面然后与其环境中存在的其它分子反应后，这些分子能够形成聚合物性质的膜。术语“游离基化学嫁接”特别是指使用具有未成对电子的分子实体以与表面形成共价键类型的键，所述分子实体独立于它们所嫁接于其上的载体表面而产生。因而，游离基反应导致在所考虑的载体表面和所嫁接的粘合底漆的衍生物之间形成共价键，然后在所嫁接的衍生物和其环境中存在的分子之间形成共价键。“粘合底漆的衍生物”指的是在粘合底漆已通过游离基化学嫁接而反应后，特别是与载体表面或者与另一游离基反应后，由粘合底漆得到的化学单元。对于本领域技术人员而言清楚的是，粘合底漆的衍生物的在化学吸着后对另一游离基有反应性的官能团不同于参加与特别是载体表面的共价键合的官能团。有利地，粘合底漆是可裂解芳基盐，其选自芳基重氮盐；芳基铵盐；芳基鱗盐；芳基锍盐；以及芳基碘鎗盐。作为在含水介质中获得的在载体表面上的直接共价键的变型，可以使用浸溃预先嫁接的多孔层的方法。在本发明的一种有利的实施方案中，通过化学嫁接在同一载体表面上形成至少一个附加薄膜，从而为该载体表面赋予至少一种其它性质。因而，流体产品可能会粘合到它所接触的表面，这特别会对分配的剂量的可重复性具有有害影响。本发明有利地涉及通过化 学嫁接形成第一附加薄膜，该第一附加薄膜防止流体产品粘合于载体表面上。有利地，也可以考虑通过化学嫁接施加第二附加薄膜，从而为载体表面赋予第三种性质。例如，在流体产品的分配设备中，某些部件相对于其它部件移动，并且由摩擦导致的闭塞可能阻止设备正确工作。本发明有利地涉及通过化学嫁接形成第二附加薄膜，该第二附加薄膜限制驱动过程中相对于彼此移动的两个组成部件之间的摩擦。这些附加薄膜可以在相继的化学嫁接步骤过程中施加。在这种情况下，每个化学嫁接步骤在单组分浴中实施。应当注意，相继的这些化学嫁接步骤的顺序可以是任何顺序。作为变型，附加薄膜也可以在单一化学嫁接步骤过程中施加，所述单一化学嫁接步骤因而在多组分浴中实施。也可以考虑两种变型的组合。本发明适用于多剂量设备，例如具有安装于储槽上的泵或阀并且被驱动以相继分配剂量的设备。它也适用于包含多个独立储槽的多剂量设备，每个储槽含有一个剂量的流体产品，例如预定剂量的粉末吸入剂。它也适用于单剂量或双剂量设备，其中活塞在每次驱动时直接在储槽中移动。特别是，本发明适用于鼻或口喷雾设备，适用于眼科用分配设备，并适用于注射器类型的具有针的设备。本发明还涉及本发明的嫁接方法用于处理流体产品分配设备的与所述流体产品接触的至少一个组成部件的至少一个表面的用途，从而防止所述流体产品和所述组成部件之间的相互作用。


本发明涉及流体产品的分配设备的表面的处理方法，所述方法包括通过化学嫁接在所述设备的与所述流体产品接触的至少一个组成部件的至少一个载体表面上形成薄膜的步骤，所述薄膜阻止所述流体产品和所述组成部件之间的相互作用。