专利名称:杀真菌原醇的制作方法本发明是关于杀真菌原醇，特别是关于α-苯乙烯基原醇和相应的环氧原醇，含有上述物质的药物和农药组合物，制备它们的方法以及在哺乳动物和植物中使用他们作为杀真菌剂的方法。由于持续和广泛地使用免疫抑制治疗，抗微生物治疗和留置导管，系统真菌感染变得越来越严重。当今，在这种真菌感染已有的治疗方面存在着限制。两性霉素B具有任何系统杀真菌药的广谱杀真菌活性，因此仍然是可以选用的药物，但是因其本身的毒性而限制了使用，由于两性霉素B毒性作用的潜在严重性，以及病人在住院治疗期间受这种潜在致命感染，使病人初期治疗时在静脉注射两性霉素B是渐续性。因此，仍然需要开发安全而更有效的药物用于治疗真菌感染。植物病原真菌和其它疾病的刺激因素也引起每年农作物大量损失。虽然在商业上已有能用于控制许多植物疾病的现有物质，但鉴于需完美的食物和纤维产品，在该领域仍需要进一步改进。关于吡咯杀真菌药物和植物疾病控制剂方面，有很多的专利和参考文献。同本发明的α-苯乙烯基原醇化合物最密切相关的参考文献如下1985年3月26日颁布的美国专利号4，507，140(B.Sugawanam)公开了杀真菌或植物生长调节的β-苯乙烯基三唑或咪唑，其中结构式为 式中R1是CH＝CH-X;-C＝C-X或-CH2-CH2-X;X是取代的芳基，芳烷基，或杂环基;R2是烷基，环烷基，或任意取代的芳基;Z是OR3;R3是H，乙酰基;Y是-N-或-CH-。
1980年5月16日公开的德国专利号3，018，865公开了下式的抗真菌剂
式中R是烷基，任意取代的环烷基或任意取代的苯基;
X是N或一个CH基团;
Y是-OCH2-，-CH2CH2-或CH＝CH;
Z是囟素，烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基等。
1983年4月21日公开的德国专利号3，314，548-A公开了下式取代的1-羟基-乙基-三唑衍生物
式中R是烷基，环烷基成任意取代的苯基;
X是-OCH2-，-SCH2-，-(CH2)p或-CH＝CH-;
Z是囟素，烷基，烷氧基，烷硫基，囟代烷基，囟代烷氧基或囟代烷硫基;
m和p为0，1和2。
这类化合物为抗真菌的，可用于治疗如由念珠菌属，曲霉属菌珠，发癣菌菌珠引起的皮真菌霉菌病和系统霉菌病。
上述三个关于β-苯乙烯基吡咯的参考文献可以认为是最相关的。制备类似于本发明较佳化合物的苯乙烯基吡咯，并发现其几乎不具活性。
1984年8月1日公布的欧洲专利申请114，487号公开了下式的吡咯基乙醇衍生物
式中R1和R2可以相同或不同，为氢，烷基，环烷基，烷烯基，杂环芳基或任意取代的芳烷基;W是N或CH;X是C＝O。该化合物具有抗真菌活性和植物生长调节活性。
1984年2月23公布的欧洲专利号117，578-A公开了杂环基-羟基-烷基烷基酮和具下式的类似物
式中A是CO;
Q是咪唑基或1H-或4H-1，2，4-三唑-1-基;
R′是H，1-5碳的烷基，或1-8碳的酰基;
R2和R3是1-5碳的烷基，3-6碳的环烷基，2-6碳的烷烯基，由1-3个囟任意取代的苄基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，或由1-3个囟任意取代的苯基，1-3碳的烷基，或1-3碳的烷氧基。
1983年9月22日公布的比利时专利号900，594-A公开了下式的1-苯基-1-吡咯基-羟乙基环烷衍生物。
式中R1和R2为H，囟素，NO2，低级烷基，烷烯基，烷炔基，烷氧基或烷硫基(由1或多个囟全部任意取代的)，或任意取代的苯基或苯氧基;
R3为H或低级烷基;
R4和R5为H或囟素;
Y为CH或N;
A为2-7碳的烷烯基;
n为0或1。
该化合物是有效的杀真菌剂和抗真菌剂。
这里所引用的参考文献和任何已作的参考文献都没有提到本发明的新颖杀真菌化合物。
按照本发明，提供具有下式的本发明化合物或其药物或农药上合适的盐
式中E当其为氧时，可为单键或氧原子;R，R′不为囟原子;
A是1-8个碳原子的全氟烃基;N(CH3)2OH;共有1-3个取代基任意取代的萘基(取代基各自为选自卤素和CF);1或2个甲基任意取代的
;共有1-3个取代基任意取代的苯基(该取代基各自选自囟素，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的囟代烷基，1-4个碳原子的烷氧基，并且其中不多于一个的基团选自1-4个碳原子的囟代烷氧基，S(O)mR5，R，2-，3-或4-吡啶基，咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和1或2个甲基任意取代的
);或选自咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，2-或3-噻吩基和任意由1或2个取代基取代的2-，3-，或4-吡啶基的杂环，该每个取代基各选自囟素，1-4个碳原子的烷基，CF3，和S(O)mR5;
B是1-8个碳原子的烷基，萘基;二苯基;
1-8个碳原子的全氟烷基;1-3个取代基任意取代的苯基，每个取代基各选自囟素，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的囟代烷基，1-4个碳原子的烷氧基，并且其中不多于一个的基团是选自1-4个碳原子的囟代烷氧基或S(O)mR5;苯环上由囟素或1-4个碳原子任意取代的苄基或由1或2个甲基在α任意取代的苄基;选自2-或3-噻吩基和由1或2个取代基任意取代的2-，3-，或4-吡啶基的杂环，每个取代基各选自囟素，1-4个碳原子的烷基，CF3或S(O)mR5;
Q是H，囟素，S(O)mR″，
，CHO，
，CO2R13，SCN，SSR12，或SH或其相应的二硫化物，然而当Q不为H时，n为O，R，R1和R4为别为H或CH3，R3为H，并且A和B各为1-3个取代基任意取代的苯基，每个取代基各为囟素，CH3，CF3，OCH3或S(O)mR5;
n为0-4，当A是
，N(CH3)2或OH时，n不为0;
m每个情况为0，1或2;
X为C，NR10，或O;
R和R1分别是H，1-4个碳原子的烷基，囟素，或苯基，或3-7个碳原子一起组成的环烷基;
R2是H，烯丙基，炔丙基，1-4个碳原子的烷基;
，或含1-4个碳原子的囟代烷基;
R3和R4分别为H，F，或1-4碳原子的烷基;
R5是1-4个碳原子的烷基;
R6是总共有1-3个取代基任意取代的苯基，每个取代基各选自囟素和CF3;
R7是1-4个碳原子的烷基，苯基或苄基;
R8和R9分别为H，1-4个碳原子的烷基，苯基或苄基;
R10为H，1-4个碳原子的烷基，或乙酰基;
R11是1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的囟代烷基，CHCN，CH2SCN，CH(CH3)CN，CH2CO2CH3，或CH2CO2CH2CH3;
R12是1-4个碳原子的烷基，烯丙基，1-2个取代基(各为囟素，CH3或0CH3)任意取代的苯基，或1-2个取代基(各为囟素，CH3或OCH3)任意取代的苄基;
R13是H或1-4个碳原子的烷基。
本发明还提供了药物组合物，其包含一种合适的药物载体和治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上合适的盐，以及使用式(Ⅰ)化合物为杀真菌剂的方法。
本发明进一步提供了农药组合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其农药上合适的盐及其农药上可接受的稀释剂或载体，以及控制植物的真菌疾病的方法。
本发明的一些化合物可有效用作为除草剂和植物生长调节剂。因此，本发明还关于这些化合物的除草组合物和作为除草剂的使用他们的方法。例如，2-(4-囟代苯基)-3-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇以2公斤/公顷的施用率可达到90%或更好地控制朝颜花(番薯属菌株)，绒毛叶(茼麻属theorhzastis)，crahgrass(马唐属菌株)，giant foxtail)狗毛草属faberii)和稗子(稗属胫-鸡亚目)预育期和crabgyass生育期。
本发明进一步提供制备前述化合物的方法，该方法下文将描述。
另外还提供了下面例子的式(Ⅱ)和(Ⅱa)新颖的中间体。
(Ⅱa式中X是Br，Cl，I)式中A，B，R，R1，R3，R4和n如上定义，但R3，R4不为F和同时不含烷基。
较佳以化合物是式(Ⅰ)α-苯乙烯基化合物(E是单键)式中1，n为0或1;和/或2，R3和R4分别为H，CH3或F。
较佳化合物中的佳的化合物是1，A和B分别为1-3取代基任意取代的苯基，取代基是囟素，1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的囟代烷基，1-4个碳原子的烷氧基或S(O)mR5;和/或2，n为0;和/或3，R和R1各自为H，CH3或囟素;和/或4，R2为H，1-4个碳原子的烷基，烯丙基或炔丙基;和/或5，Q是H，I，SH。
较佳化合物中的最佳化合物是1，A和B分别为1-3囟原子任意取代的苯基，CH3，OCH3，CF3，或SCH3;和/或2，R，R1，R2，R3，R4和O都为H。
下列化合物或其的盐由于他们的生物活性是特别佳的
(a)2-(4-氟苯基)-3-苯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体，(b)2，3-双(4-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(c)2-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(d)2-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-3-丁烯-2-醇，和其(S)对映体(e)2-(2，4-二氯苯基)-3-(3-氟苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(f)2-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(g)2-(2，4-二氯苯基)-3-(3-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(h)2-(4-氟苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(i)2-(2，4-二氯苯基)-3-苯基-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(j)2-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(k)2-(4-二氯苯基)-3-(3-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(l)2-(4-氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(m)2-(2，4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(n)2-(2，4-二氯苯基)-3-苯基-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(o)2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(p)2-(2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(q)2-(2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(r)2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(s)2-(2-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
(t)2-(4-氯苯基)-3-苯基-1-(1H-，1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇;和其(S)对映体。
本发明范围的全体化合物在药物或农药杀真菌测定上具有活性。因此，应该认识到这些化合物并不是如同实例中一些化合物在二种测定上都具有活性。上面所列具体优先化合物中，化合物(a)-(n)或他们的盐有较佳药物用途，化合物(n)-(t)或他们的盐有较佳农药用途。
可用本文描述的反应和技术来制备式(Ⅰ)的新化合物。反应通常是在一种溶剂中进行，该溶剂要适合于所使用的试剂和物质并适合受作用的转移。在一些例子中，起始物质的官能团需要用在化学文献上报导的标准保护基团来保护，这保护方法是本领域技术人员所悉知的。
在一些情况里，起始物质上的取代基可能同描述的一些方法中所需的某些反应条件不相容。这种要求取代基一致于限制的反应条件，对本领域技术人员是显而易见的，因而可使用所描述的替代方法。
本发明化合物能够含有至少一个手性中心，因此可存在二个各自的异构体或他们的外消旋体混合物。本发明是关于(S)异构体，以及关于含有两个异构体的外消旋体混合物。
当存在一个单手性中心，可通过该化合物同一个手性的强酸(例如取代的樟脑磺酸)在一种合适的溶剂(如乙腈)或混合溶剂(如3/1乙醚一丙酮)中反应而完成拆分。在25℃-100℃之间的温度进行反应，最好采用所用溶剂的回流温度。反应得到2种非对映异构的加成物，它们可由分级结晶来分离。然后在硷性介质(如饱和的NaHCO，饱和的NaCO)中，加成物裂开得解析的产品。
式Ⅰ化合物(式中E为单键，R2和Q为H关且R3，R4不为F和都不为烷基)可由式(Ⅱ)的环氧乙烷或式(Ⅱa)的囟代醇，或(Ⅱ)和(Ⅱa)的混合物同三唑或其硷金属盐(最好为Na+或K+的盐在一种合适溶剂中接触而制得(路线Ⅰ)。
路线1
X为I，Br，Cl;M为H，硷金属，
当采用三唑时，反应混合物中需加入一种酸接受体，如碳酸钾，甲醇钠或氢化钠。合适的惰性溶剂包括极性的，质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)和醚溶剂如四氢呋喃(THF)如果加入相转移催化剂如四丁基溴化铵的话，可以使用非极性溶剂如甲苯。在10℃至150℃的温度范围，最佳从50℃至120℃进行此反应0.25至24小时。可以看到上述反应中可以得到各种量的式(Ⅰ)4H-1，2，4-三唑-4-基异构体。如需要的话，可使用标准的拆分技术如色谱来拆分异构体。
按下面一个和两个方法可制备式(Ⅱ)的环氧乙烷(路线2)。首先，在醚溶剂如THF或乙醚存在下，温度从-90℃至60℃，最好从-10℃至50范围里，通式(Ⅲ)乙烯基金属有机试剂如乙烯基格氏试剂同通式(Ⅳ)囟代酮反应0.5至24小时。根据氏应条件和起始原料(Ⅳ)囟代酮的X价数，所得产品可以是环氧乙烷(Ⅱ)，囟代醇(Ⅱa)或(Ⅱ)和(Ⅱa)的混合物。如需要的话，可以在如THF溶剂中，同硷如氢化钾(KH)处理囟代醇(Ⅱa)使其转化成环氧乙烷(Ⅱ)。
路线2
在这第2种方法里，通式(Ⅴ)的酮一环氧乙烷经烯化作用如用维梯希试剂得到式(Ⅱ)的环氧一烯烃。
不饱和的式(Ⅶ)酮用二甲基.亚甲基硫处理转化成式(Ⅱ)的环氧一稀烃。式(Ⅵ)酮用羰基化合物和合适的催化剂处理可制得enones(Ⅶ)(路线)路线3
可使用硷性的过氧化氢使式(Ⅷ)的不饱和酮转化成环氧酮(Ⅴ)。如前描述，(Ⅴ)经烯化作用得环氧烯烃(Ⅱ)(路线4)。
路线4
式(Ⅲ)的乙烯基有机金属化合物可使用标准工艺规程由相应的氯化物，溴化物或碘化物来制备。囟代烯烃，式(Ⅳ)囟代酮，式(Ⅴ)酮-环氧乙烷和式(Ⅵ)酮都是已知物可以用本领域技术人员熟知的方法进行制备。
式(Ⅰ)化合物也可由如线梯希试剂烯化酮(Ⅸ)进行制备(路线5)。式中R2，R3和R4为H的(Ⅸ)酮是已知的(欧洲专利号117578A)。
路线5
通式(Ⅰ)化合物(式中R3和/或R4不为H)和路线6所示由通式(Ⅹ)酮同合适的有机金属化合物试剂(例如格氏试剂，有机金属锂试剂)反应制得，而酮(Ⅹ)可按常规方法从相应的α-囟代酮(Ⅳ)制得(参见如欧洲专利号0044605，英国专利2099818A，146224，欧洲专利1337718和0153803)。
路线6
可用上述的方法从合适的取代前体制备A为(杂环)－苯基的式(I)化合物或由A为囱代苯基进行取代反应制得。例如在有钯催化剂存在下，用合适的吡啶基锡烷处理A为澳代苯基或碘代苯基的式(I)得到A为(吡淀基)苯基的式(I)化合物(参见四面体通讯27，4407，1986)。借于囱素取代的铜(四面体，40，1433，1984)经杂环亲核试剂提供A例如为1－咪唑基苯基的式(I)化合物。
在一些例子中，希望以A为氨基苯基的式I化合物为起始物，并且使用X(CH2CH2Cl)2构成杂环(见ES8603－473－A)。
按路线7制备Q≠H的式(I)化合物，用强硷金属化(I)(Q-H)得5－金属化三唑(Ia)(见杂环，23，1645－49，1985)。当R2是H时，需2当量硷。典型的条件包括在THF中于－70℃用正丁基锂处理(I)溶液15－30分钟。在金属化三唑(Ia)对(I)为几乎不溶液的情况下，加入助溶剂如二甲基丙烯脲(DMPV)是有益的。
(Ia)用亲电试剂处理得到Q≠H的各种(I)。本发明所关于的亲电试剂包括囱化剂，硫，二硫化物，二氧化碳，二甲基甲酰胺和二氧化硫以及囱化烷基。采用本领域技术人员所知的方法，经官能作用得到Q≠H的其它或(I)化合物。例如，分别用异氰酸酯或苯二甲酰亚氨基硫化物处理(其中Q为SH)得硫代氨基甲酸盐(
)或二硫化物(I;Q＝SSR12)。
E为氧的通式(Ⅰ)化合物可采用文献中描述的方法(路线8)氧化E是一个单键，并且R和R不为囟素的式(Ⅰ)化合物来制备路线8
按照取代基的属性，影响氧化反应的合适试剂包括过酸如氯过苯甲酸;在适当的催化剂如丙酮基丙酮酸钒存在下，氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物;或过氧化氢。因此，该变化是这样进行的，首先同次囟酸如次溴酸形成一个囟代醇，然后这中间体囟代醇同质子接受体如叔丁氧基钾反应。
本领域技术人员将会看到，根据需氧化的化合物属性，可以获得非对映异构体的混合物。因此这可以通过选择适当的氧化方法来加以控制，或者用常规的方式(如色谱法，分线结晶)来分离所得非对映异构体的混合物。
R2为H的式(Ⅰ)化合物可以用标准工艺规程进行烷基化，乙酰化和甲氨酰化制备得到其醇部分的官能衍生物。
通过下面的实例可进一步了解本发明的化合物和其制备，但其并不限制本发明。除另有规定以外，这些实例中的所有温度是摄氏度，部分和百分比皆为重量。
除另有指明外，是用CDCl3溶液获得的核磁共振(nmr)光谱，nmr光谱的缩略语S＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰;峰位是三甲基硅烷中ppm低磁场的部分。
实例1部分A2-(4-氟苯基)-2-〔1-(4-氟苯基)乙烯基〕环氧乙烷步骤1格氏试剂加α-囟代酮在25℃的格氏试剂〔由6.0克(0.030摩尔)的1-溴-4′-氟苯乙烯和0.85克(0.035摩尔)的镁制成〕的60毫升THF溶液里，加入5.2克(0.030摩尔)2-氯-4′-氟代乙酰苯的10毫升THF溶液。溶液在25℃搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl(10毫升)，水相用1∶1的Et2O/己烷萃取，合并有机层，并用盐水洗涤和MgSO4干燥，经蒸发得10.2克琥珀色油。NMR(CDCl3)分析指出，所期望的环氧乙烷为主要产物δ3.1，3.3(两个d，环氧化物质子);5.5，5.8(两个S，乙烯基质子)。该物质为足够纯度可用于下步反应。
步骤22-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯甲酰基)环氧乙烷在冷却至-70℃的4.3克(0.012摩尔)甲基三苯基溴化鏻的15毫升THF的悬浮液中，保持温度不低于-55℃的操作温度时，于3分钟加入8.4毫升(0.013摩尔)的克分子浓度正丁基锂。于10分钟把所得黄色悬浮液加热至0℃，然后用2.6克(0.010摩尔)2.-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯甲酰基)环氧乙烷的5毫升THF溶液处理。在25℃搅拌这浅棕色悬浮液6小时。经标准表面清洁得3.4克粗产品，再经色谱层析(Et2O)得1.7克的所需产品，这已达足够纯度可供下步使用。NMR(CDCl3)δ3.1(d);3.3(d);5.5(s);5.8(s)。
部分B2，3-双(4-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇。
10.2克(0.030摩尔)粗2-(4-氟苯基)-2-〔1-(4-氟苯基)乙烯基〕环氧乙烷和7.0克(0.065摩尔)三唑钾的60毫升DMF的混合液于60℃加热过液，然后冷却并注入100毫升1∶1的Et2O/己烷。有机相经H2O洗三次和盐水洗涤一次后，有机相中形成沉淀物。过滤得4.8克棕色固体，用500毫升环己烷重结晶得2.5克浅褐色粉末，熔点136-137℃NMR(CDCl3)δ1.7(宽S，OH);4.7(q，2H);5.3(S，1H);5.5(S，1H);6.8-7.1(m，6H);7.4(m，2H);7.8(S，1H);7.9(S，1H);IR(液体石蜡)3120(宽)，1900，1600，1505，1220，1139，835厘米-1。
表Ⅰ中所列化合物已用上述方法制备或可以制得。
在表中，Ph是指苯基和取代的芳基的缩写，例如，4-F-Ph是4-氟苯基，2，4-Cl-Ph是2，4-二氯苯基以及2-噻吩基是指噻吩-2-基。


本发明提供杀真菌原醇，特别是α-苯乙烯基原醇和相应的环氧原醇。这些原醇或其药物上或农药上合适的盐具有下式