专利名称:莫米松和丙二醇的水包油乳状液的制作方法糠酸莫米松异常差的溶解度阻碍了有效、经济、表面优雅的局部制剂的发展。目前市场上存在的莫米松乳膏都基于水包油乳状液。对配方设计师最具挑战的任务之一是在有效产品中掺入水溶性差的药物。认为提高脂类药物的溶解度提高了产品的生物利用率。因此,通常优选活性物质在溶解状态的配方。通常在渗透皮肤时,活性物质是增溶形式。因此,当活性物质以增溶形式在局部制剂中以获得合适的治疗反应时,其通常也被认为是优点。美国专利4,808,610(Schering Corp)和美国专利 7,312,207(Taro Pharmaceuticals)涉及局部应用的含莫米松的组合物,其中所述组合物是油包水(w/o)乳状液的形式。WO 91/08733 (Schering Corp)涉及一种包含脂类活性原料药(例如莫米松)的水包油(o/w)乳状液。实施例显示为了增强血管收缩效果使用N-甲基-2-吡咯烷酮的必要性。在实施例中以10% w/w的浓度使用丙二醇。WO 2008/126076 (Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd.)涉及一种低剂量莫米松配方。示例性的配方为包含0.075%莫米松、多元醇、胶凝剂、油相、和水的乳膏。期望低剂量的莫米松配方以降低莫米松配方的毒性。认为WO 2008/126076的配方具有相对低的系统类固醇吸收。没有报道体内研究。发明详述本发明提供了一种包含莫米松作为活性原料药的水包油(o/w)乳状液。另外,所述乳状液包含丙二醇,即1,2-丙二醇。如从此处的实施例来看,本发明的o/w乳状液提供可与市购的w/o乳状液 (Elocon 乳膏)相比的莫米松的生物利用率和治疗效果。如在介绍中简单讨论的,一般认为为了达到合适的治疗反应,最重要的是使活性药物在组合物中溶解或增溶。考虑到糠酸莫米松的脂质性质,因此,到目前为止,一直考虑使糠酸莫米松在配方中溶解。然而,如下文讨论的,本发明的发明人已经发现没有必要使所有莫米松在o/w乳状液中溶解以达到合适的治疗效果。本发明的发明人已经发现以相对高浓度(20%至45% w/w)使用莫米松(例如糠酸莫米松)和丙二醇能获得o/V乳状液配方,其中莫米松在配方中至少部分溶解(如从此处实施例来看,糠酸莫米松在配方中至少部分溶解)。另外,可以获得与Elocon 乳膏类似的治疗效果的o/w乳状液,即所述o/w乳状液只需每天施用一次。为此目的并如由此处报道的结果所支持,在o/w乳状液中丙二醇和水之间合适的重量比对于每日给药一次似乎是重要的。似乎如果太大或太低的比率将不产生期望的效果和/或期望的生物利用率。另一似乎是重要因素的是莫米松(例如糠酸莫米松)以微粉形式存在。通常,莫米松在本发明组合物中不溶(或仅部分溶解)。此处报道的结果表明了具有微粉形式的未溶解的莫米松的重要性。因此通常,当借助于激光散射法测量时,100%莫米松颗粒的粒度为至多20 μ m、99%的粒度为至多15 μ m、且80%的粒度为至多5 μ m。当借助于光学显微镜测定粒度时(当在最终的组合物中测量粒度时,其是优选的方法),不应有莫米松颗粒超过 40 μ m0大多数颗粒(多于80%并且在显微镜中目视评价)的尺寸在10至20μπι之间。当用光学显微镜测量时,在组合物中随时间的最后的颗粒生长不应产生任何超过50 μ m的颗粒。其它因素也可能影响结果例如所用其它成分的性质。然而,在本发明组合物中的两个最重要因素似乎是如上讨论的重量比和粒度。丙二醇和水之间合适的重量比为约11至约1 3。如在实施例中举例说明的,可以获得具有平衡含量的莫米松(例如糠酸莫米松)、 丙二醇和水的乳状液,其与w/o Elocon 乳膏生物等效。本发明的组合物包含两相,为连续相的水相,以及均勻分布在连续相中为分散相的油相(即如通常在Ο/V乳状液中所见)。另外,活性原料药,莫米松(例如糠酸莫米松) 部分地溶解或部分地以微粒的形式、特别是以微粉形式存在。更具体地,本发明提供了一种水包油乳状液,其包含莫米松(M)或其药学可接受的衍生物和浓度15至约45% w/w例如20% w/w至约45% w/w、约20% w/w至40% w/w、 15% w/w至30% w/w或20%至30% w/w的丙二醇。丙二醇在莫米松的o/w乳状液中应用在本发明的实施例中进行举例说明。预期其它链烷二醇也可与丙二醇组合使用,例如丙二醇(1,2_丙二醇)、丁二醇(1,3_ 丁二醇)、戊二醇(1,5-戊二醇)、和/或己二醇(1-甲基-2,4-戊二醇)。当丁二醇、戊二醇或己二醇与丙二醇组合使用时,这些二醇的浓度可以为约w/w至约20% w/w (特别是约5% w/w至约20% w/w)。如从此处实施例中显而易见,为了获得期望的效果,掺入丙二醇是非常重要的,并且不仅是在乳状液中掺入丙二醇,而且或者以总乳状液中的浓度表示的,或者更具体地,以丙二醇与水之间的重量比表示的丙二醇的浓度也是非常重要的。当将本发明的水包油乳状液应用于皮肤时,组合物中的水经历蒸发。因此,不仅在组合物中的丙二醇与水之间的重量比可能是重要的,而且丙二醇与莫米松或其药学可接受的衍生物之间的比率可能对治疗结果也有影响。预期这些因素的一个或多个对于是否能获得考虑到治疗效果具有合适特性的乳状液是重要的。在本文中,术语“莫米松”包括莫米松或其药学可接受的衍生物。因此,所述术语包括莫米松本身以及合适的酯类衍生物例如与通常用于药学的有机酸的酯,包括糠酸酯。另外,“莫米松或其药学可接受的衍生物”包括任何形式例如无水形式、包括一水合物的水合物形式、除了水合物之外的溶剂化物形式等,以及其无定形、多晶形和结晶形式。在本文中, 所有涉及“莫米松或其药学可接受的衍生物”的计算基于糠酸莫米松。因此,如果使用其它衍生物,则必须基于所述衍生物和糠酸莫米松的分子量计算糠酸莫米松的当量。本发明乳状液中的莫米松浓度(按糠酸莫米松计算)可为约0.01%至2%w/w,通常为 0. 05%至 0. 2% w/w,0. 075%至 0. 2% w/w 例如约 0. w/w。在本发明的乳状液中,莫米松(糠酸莫米松)不完全溶解。因此,部分莫米松或其药学可接受的衍生物以未溶解的形式存在,通常为存在于乳状液中的莫米松总量的约25% 至约35% w/w。为了提高未溶解莫米松的分散度以及吸收速度,应当以微粉形式使用莫米松。如从此处的实施例来看,应以微粉形式使用莫米松,例如糠酸莫米松,其中100%的粒度为至多20 111^99%的粒度为至多15 μ m、且80%的粒度为至多5 μ m(当用激光显微镜测定时)。预期在制造过程期间,如此处所述,糠酸莫米松可部分溶解,但不完全溶解。为了控制最终组合物中的粒度,这似乎是重要的。如果在制造方法期间莫米松完全溶解,则将出现在组合物中析出的莫米松具有太大粒度的风险。因此,设想为了获得可重现的治疗结果,所使用的糠酸莫米松的平均粒度(和/或粒度分布)是重要的。如上文提及的,其它二醇可与丙二醇组合使用。这些二醇包括丁二醇、戊二醇或己二醇。具体实例包括丁烷-1,3-二醇、戊烷-1,5-二醇和1-甲基-2,4-戊二醇。设想其它二醇也可适合用于本文,只要其对局部应用适合且安全。如上文提及的,本发明乳状液中的丙二醇浓度为约20%至约45% w/w。通常,丙二醇的浓度为约20%至约40% w/w,例如约20%至约30% w/w。如上文提及的,为了达到期望的治疗效果,丙二醇和水之间的重量比似乎是重要的。另外,丙二醇和莫米松(M)之间的重量比对确定本发明乳状液中链烷二醇的量也是有用的参数。在下表中给出了所述比例的合适范围的计算。如下表中可见,下限通常不小于 10,例如在10至100之间,且上限通常为4500或更低,例如在600至4500之间。通常,所述比率为100或更高,例如100至900或约200至约450,并且M按糠酸莫米松计算。具体地,丙二醇和莫米松(M)之间的重量比为200至300,例如200、225、250、275或300,并且M 按糠酸莫米松计算。水包油乳状液、特别是乳膏形式的莫米松或其药学可接受的衍生物的新药物组合物。所述组合物具有优异的稳定性和治疗效果。所述组合物包含微粉形式的莫米松、丙二醇和水,并且包含在所述水包油乳液中的丙二醇和水之间的重量比为1∶1至约1∶3。
莫米松和丙二醇的水包油乳状液制作方法
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