专利名称：：以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或炎症性肠疾病的治疗方法：炎症性肠疾病为主要以克罗恩氏病(夕口一v病)和溃疡性大肠炎为代表性的疾病的由比较年轻层发病引起腹痛、发烧、腹泻或便血等症状的难治之症。克罗恩氏病被定义为从口腔到肛门全部消化道非连续性地从粘膜到肠道全层产生溃疡、纤维化、狭窄和病变的原因不明的肉芽肿性炎症性病变而表现出腹痛、慢性腹泻、发烧、营养障碍等全身症状的病变。此外，溃疡性大肠炎主要为侵入粘膜、经常形成糜烂或溃疡的大肠的原因不明的弥漫性非特异性炎症，为表现出以血便为主的各种全身症状的疾病。此外，炎症性肠疾病中包括意味着在小肠或大肠发病的肠炎的肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎等。对于炎症性肠疾病的原因，认为与免疫机能异常有关，但是直接原因至今不明(非专利文献l、2)。在炎症性肠疾病的药物疗法中，使用免疫抑制剂、类固醇剂、柳氮磺吡啶或美沙拉秦等。免疫抑制剂中，已知特别是硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤等代谢拮抗物质对克罗恩氏病有效，但是给药早期的临床效果低，经常存在变态反应、胰腺炎、白血球减少等副作用。高用量的环孢素对炎症性和瘘孔性疾病表现出治疗效果，但是长期使用由于各种毒性而存在禁忌。抑制肿瘤坏死因子的单克隆抗体、因福利美(07U年V7:/:)通过静注用于对其它的治疗有耐受性的中等症或重症的克罗恩氏病(特别是伴有瘘孔)中，但是长期的效果以及副作用还不明确。其它的有力的免疫控制疗法中，尝试了白细胞介素-l-抑制剂、白细月包介素-12的抗体、抗CD4抗体、粘附分子抑制剂、负调节细胞因子或肿瘤坏死因子的单克隆抗体。虽然有这样多的经验性的治疗方法，但是对于炎症性肠疾病的现在的药物疗法还不完备。因此，期待开发更有效的安全性高的药物(非专利文献3、4、5)。已知本申请中记载的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物作为免疫抑制剂对组织移植排斥反应是有用的(专利文献l、2)。本申请的2-氨基-l，3-丙二醇衍生物虽然为鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂，但是对于作为炎症性肠疾病治疗剂的有用性还未得知。非专利文献1:厚生省特定疾患难治性炎症性肠管障害调查研究班、平成9年度研究报告书非专利文献2:NewEnglJMed，2002,347:417-429非专利文献3:AmJGastroenterol,2001,96:1977-1997非专利文献4:NuclMedCommun,2005,26:649-655非专利文献5:最新医学、2004、59:1070-1075专利文献l:WO2003/029184小册子专利文献2:WO2003/029205小册子
本发明的目的在于，提供以2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物为有效成分的炎症性肠疾病治疗剂或炎症性肠疾病的治疗方法。本发明人发现，作为鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物对炎症性疾病(克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病(大腸夕口一^病)、肠道型贝切特氏病(腸管型^一f工y卜病.)、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎(屈腸嚢炎))的治疗以及预防有用，从而完成了本发明。即，本发明涉及1)炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其以化学式(1)所示的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物为有效成分，[化1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>;2)1)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，上述化学式(1)所示的化合物为2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇；3)1)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，上述化学式(1)所示的化合物为2-氨基-2-[4-(3-节氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇的盐酸盐；4)1)~3)记载的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，炎症性肠疾病为克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎；5)炎症性肠疾病的治疗方法，其特征在于，使用化学式(1)所示的2-氨基-1,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(1)(1)(1)。本发明的化学式(1)中，"卤原子"表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，"三卤曱基"表示三氟曱基、三氯甲基，"碳原子数为1~7的低级烷基"可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等直链或支链的碳原子数为1~7的烃。"可以具有取代基的苯氧基，，可以举出在苯环上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卣原子，三氟甲基，碳原子数为1~4的低级烷基，碳原子数为1~4的低级烷氧基的苯氧基。"芳烷基"、"芳烷氧基"的"芳烷基"可以举出节基、二苯基甲基、苯乙基、苯基丙基。此外，"碳原子数为1~4的低级烷氧基"、"碳原子数为1-4的低级烷硫基"、"碳原子数为1~4的低级烷基亚磺酰基"、"碳原子数为1~4的低级烷基磺酰基"等的"低级烷基，，例如表示曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基等直链或支链的碳原子数为1-4的烃，"可以具有取代基的芳烷基，，可以举出在苯环上的任意位置上具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，三氟甲基，碳原子数为1~4的低级烷基，碳原子数为1~4的低级烷氧基的芳烷基。对于本发明中的化学式(1)所示的化合物的可药用盐，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、曱磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等酸加成盐。更具体地说，可以举出2-氨基-2-[4-(3-节氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-l,3-丙二醇或其盐酸盐。化学式(1)所示的本发明化合物例如在WO03/029184小册子和WO03/029205小册子等中公开，可以通过这些公报中公开的方法制备。如此得到的本发明化合物或其可药用盐以及水合物作为炎症性肠疾病治疗剂是有用的。本发明的治疗剂全身性或局部性地口服或非口服给药。化合物的剂型可以根据化合物的性状改变，可以制备成口服制剂或非口服制剂。即，可以将有效成分与生理学上可以容许的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合，制备颗粒剂、粉剂、片剂、胶嚢剂、糖浆剂、栓剂、悬浮剂、溶液剂等。作为临床上的给药量，虽然根据使用的用途、体重、年龄、接受治疗的状态不同而变化，但是通常作为一次量每人为0.01~100mg、优选为0.1-5mg,1天1~3次是合适的。进一步地，在这些制剂中可以组合使用一种以上的用作炎症性肠疾病用剂的药物。作为该炎症性肠疾病用剂，可以举出柳氮石黄吡啶类剂、类固醇剂或免疫抑制剂。具体地说，作为柳氮磺吡啶类剂，可以使用美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮等，作为类固醇剂可以使用氢说明书第7/10页化可的松、甲基强的松龙、布地奈德、磷酸倍他米松等，此外，作为免疫抑制剂可以使用硫唑嘌呤、6-巯基噪呤、环孢素、他克莫司、抗TNF-a抗体、抗a4整联蛋白抗体等。(实施例)以下举出实施例对本发明进行具体的说明。本实施例中，特别是对化学式(1)的化合物中的2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-l,3-丙二醇的盐酸盐(下文简称为"KRP-203")进行说明，但是本发明不被这些实施例所限定。实施例1对于葡聚糖硫酸钠诱发小鼠大肠炎的治疗效果使BALB/C系雄性小鼠摄取7天的葡聚糖辟u酸钠(平均分子量5000)的5%水溶液，制作大肠炎[Kitajima，S.等人，ExpAnim，Vol.49,No.l:9-15(2000)]。将KRP誦203(0.01、0.03、0.1mg/kg)溶解在蒸馏水中，从葡聚糖硫酸钠溶液摄取开始的前一天1天1次口服给药8天。介质给药组给予蒸馏水。从葡聚糖硫酸钠溶液的摄取开始笫8天将小鼠通过利用乙醚进行的深度麻醉下颈推脱位处死，摘取大肠(从结肠到肛门)。由于已知若使小鼠摄取葡聚糖硫酸钠的水溶液则由于肠炎导致大肠的长度缩短[Okayasu,I,等人，Gastroenterology,Vol.98:694-702(1990)]，通过游标卡尺测定摘取的大肠从结肠到肛门的长度。接着，将大肠纵向切开暴露管腔侧，用生理食盐水洗涤内容物。对肠炎的炎症标记大肠组织中髓过氧化物酶活性进行测定、比较[Grisham，MB.等人，MethodsEnzymol,Vol.186:729-742(1990)]。大肠的长度的比较如表1所示。KRP-203显著地抑制由于肠炎所导致的大肠长度的缩短。表1KRP-203对大肠长度缩短的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>数据用平均值士标准误差表示##:p<0.01(对于正常动物组的t检验)*:p<0.05(对于介质给药组的Dunnett检验)**:p<0.01(对于介质给药组的Dunnett检马全)大肠组织中髓过氧化物酶活性的测定结果如表2所示。KRP-203显著地抑制由于肠炎所导致的大肠组织中髓过氧化物酶活性的升高。表2KRP-203对大肠组织中髓过氧化物酶活性升高的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>数据用平均值士标准误差表示##:p<0.01(对于正常动物组的t检验)*:p<0.05(对于介质给药组的Dunnett检-睑)**:p<0.01(对于介质给药组的Dunnett检-睑)葡聚糖硫酸钠诱发小鼠大肠炎多用作人的炎症性肠疾病的病态才莫型[Elson，CO.等人，Gastroenterology,Vol.109:1344-1367(1995)][Hibi,T.等人,JGastroenterol,Vol.37:409-417(2002)]。因此，该实验结果表示KRP-203作为炎症性肠疾病治疗药的有用性。实施例2(比4交例)在炎症性肠疾病的药物治疗中使用各种药物。在抑制脏器移植中的排斥反应中使用的免疫抑制剂也是选择方案之一。与评价KRP-203同样地研究代表性的免疫抑制剂环孢素和他克莫司的作用。将环孢素(10、30mg/kg)溶解在大豆油中，从葡聚糖石危酸钠溶液摄取开始的前一天1天1次口服给药8天。对介质给药组给予大豆油。相对于介质给药组的大肠组织中髓过氧化物酶活性的升高，环孢素的10mg/kg给药组中为54°/。的抑制率、30mg/kg给药组中为73%的抑制率。将他克莫司(3mg/kg)悬浮在0.5%羧曱基纤维素钠水溶液中，从葡聚糖硫酸钠溶液摄取开始的前一天1天1次口服给药8天。对介质给药组给予0.5%羧曱基纤维素钠水溶液。相对于介质给药组的大肠组织中髓过氧化物酶活性的升高，他克莫司的3mg/kg给药组中为37%的抑制率。若将代表性的免疫抑制剂环孢素和他克莫司对葡聚糖硫酸钠诱发小鼠大肠炎的作用与KRP-203的作用进行比较，则相对于介质给药组的大肠组织中髓过氧化物酶活性的升高，KRP-203的0.01mg/kg给药组中为51%的抑制率、0.03mg/kg给药组中为69%的抑制率、0.1mg/kg给药组中为62%的抑制率(表2)。这些结果表示作为炎症性肠疾病治疗药，KRP-203有可能以少的给药量带来与环孢素或他克莫司同等以上的效果。实施例3KRP-203对于IL-10敲除小鼠的作用获得B6.129P2-IL10<tmlCgn>/J(IL-10敲除小鼠)(雄性、5~6周龄)用于试验中。将KRP-203溶解于蒸馏水中，从获得动物后笫8周1天1次以O.lmg/kg的用量口服给药4周。对介质给药组仅给予蒸馏水。给药结束后，将动物解剖摘取大肠。由福尔马林固定的大肠制造组织切片，进行苏木精-曙红染色。根据评分基准(BergDJ,等人，Gastroenterology,123:1527-1542(2002))对近位大肠、中位大肠、远位大肠进行评分，将各部位的评分总计作为每个个体的组织学评分。结果用平均值士标准误差表示o如表3所示可知，通过KRP-203的给药，组织学评分相对于介质给药组显著抑制，对IL-10敲除小鼠大肠炎表现出抑制作用。该结果说明寻皮试z睑物质KRP-203对炎症性肠疾病的治疗是有效的。表3组织学评分<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*:p<0.05vs介质给药组(Mann-Whitney检验)实施例4处方例胶嚢剂(l胶嚢中)组成化合物(KRP-203)O.lmgD-甘露糖醇247.5mg硬脂酸镁2.5mg即，将化合物与D-甘露糖醇混合，进一步混合硬脂酸镁制备混合粉末。将该混合粉末填充到胶嚢中制备胶嚢剂。产业实用性如上所述，本发明化合物在人的炎症性肠疾病的病态模型中表现出优异的治疗效果，此外发现敲除小鼠的组织病变的显著改善。因此，本发明的2-氨基-1,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物作为炎症性肠疾病治疗剂或预防剂是有用的。通过本发明提供炎症性肠疾病的克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎等的治疗剂、治疗方法以及预防剂、预防方法。权利要求1.炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其以化学式(1)所示的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物或或其可药用盐以及水合物为有效成分，[化1][式中，R1表示卤原子、三卤甲基、羟基、碳原子数为1～7的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数为1～4的低级烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数为1～4的低级烷硫基、碳原子数为1～4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数为1～4的低级烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，R2表示氢原子、卤原子、三卤甲基、碳原子数为1～4的低级烷氧基、碳原子数为1～7的低级烷基、苯乙基或苄氧基，R3表示氢原子、卤原子、三氟甲基、碳原子数为1～4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数为1～7的低级烷基、苯基、碳原子数为1～4的低级烷氧基甲基或碳原子数为1～4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或SO2，n表示1～4的整数]。2.如权利要求1所述的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，所述化学式(1)所示的化合物为2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-l,3-丙二醇。3.如权利要求1所述的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，所述化学式(1)所示的化合物为2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-l,3-丙二醇的盐酸盐。4.如权利要求1~3中任一项所述的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，炎症性肠疾病为克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎。5.炎症性肠疾病的治疗方法，其特征在于，使用化学式(l)所示的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物作为有效成分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[化2](1)[式中，R!表示卣原子、三卤曱基、羟基、碳原子数为1~7的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、三氟曱氧基、苯氧基、环己基曱氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羟甲基、羟乙基、碳原子数为1~4的低级烷硫基、碳原子数为1~4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数为1~4的低级烷基磺酰基、千硫基、乙酰基、硝基或氰基，R2表示氢原子、卤原子、三卤曱基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、碳原子数为1~7的低级烷基、苯乙基或节氧基，R3表示氢原子、卤原子、三氟曱基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、羟基、苄氧基、碳原子数为1~7的低级烷基、苯基、碳原子数为1-4的低级烷氧基甲基或碳原子数为1~4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或S02,n表示l4的整数]。6.如;K利要求5所述的炎症性肠疾病的治疗方法，其中，炎症性肠疾病为克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠嚢袋炎。7.炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其是将化学式(1)所示的2-氨基-l,3-丙二醇衍生物或其可药用盐以及水合物进一步与至少一种炎症性肠疾病用剂组合得到的，[化3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[式中，Ri表示囟原子、三卤曱基、羟基、碳原子数为17的低级烷基、可以具有取代基的苯基、芳烷基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、三氟曱氧基、苯氧基、环己基曱氧基、可以具有取代基的芳烷氧基、吡啶基曱氧基、肉桂氧基、萘基曱氧基、苯氧基曱基、羟甲基、羟乙基、碳原子数为1~4的低级烷硫基、碳原子数为1~4的低级烷基亚磺酰基、碳原子数为1~4的低级烷基磺酰基、节疏基、乙酰基、硝基或氰基，R2表示氢原子、卣原子、三卣甲基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、碳原子数为1~7的低级烷基、苯乙基或千氧基，R3表示氬原子、面原子、三氟曱基、碳原子数为1~4的低级烷氧基、羟基、千氧基、碳原子数为1~7的低级烷基、苯基、碳原子数为1~4的低级烷氧基曱基或碳原子数为1~4的低级烷硫基，X表示O、S、SO或S02,n表示l4的整数]。8.如权利要求7所述的炎症性肠疾病的治疗剂或预防剂，其中，炎症性肠疾病用剂为柳氮磺吡啶类剂、类固醇剂或免疫抑制剂。全文摘要发现化学式(1)所示的作为鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂的2-氨基-1，3-丙二醇衍生物(具体例2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇的盐酸盐)或其可药用盐以及水合物作为炎症性疾病克罗恩氏病、大肠克罗恩氏病、肠道型贝切特氏病、溃疡性大肠炎、出血性直肠溃疡或回肠囊袋炎的治疗剂或预防剂是有用的。文档编号A61P43/00GK101378743SQ200780004468公开日2009年3月4日申请日期2007年2月5日优先权日2006年2月6日发明者中丸幸一,安江德太郎,小岛僚太郎申请人:杏林制药株式会社