粘合性改良的用于牙齿结合的新型多官能性分子制作方法_克斯汀纳·L·尹奎贝尔专利（粘合,改良,牙齿）-早鸽网

粘合性改良的用于牙齿结合的新型多官能性分子制作方法

专利名称

粘合性改良的用于牙齿结合的新型多官能性分子制作方法
发明者

克斯汀纳·L·尹奎贝尔, 凯撒琳·M·伊达, 列里·R·歇尔顿, 可拉·贝裘·堤可尼斯, 杰佛瑞·M·李佛德, 艾咪·J·达克特, 马瑞拉·楚杰诺·雷蒙
公开日

2012年9月5日
申请日期

2010年10月1日
优先权日

2009年10月1日
申请人

赛普敦牙科部门
文档编号

A61K6/033GK102655838SQ201080049624
关键字

粘合改良牙齿新型结合用于
权利要求

1.一种选自如下组的化合物 (I)式⑴所示的化合物2.如权利要求I所述的化合物，其中，式(I)的环结构是饱和的3.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(II)所示的化合物中，当q2为I吋，ql为4.如权利要求I所述的化合物，其中，在式⑴中(I)Y1-Y6全部为C;或OY1-Y6中之一为0,且其余为C5.如权利要求I所述的化合物，其中，在式⑴中，X1-X6中的两个为=0，且X1-X6中之一为=N-6.如权利要求I所述的化合物，其中，在式⑴中，X1-X6中的至少三个为Rx，其中Rx为C5-C9烧基7.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(IV)中，R1-R12为H8.如权利要求I所述的化合物,其中,在式(IV)中，n3和n4为I9.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(IV)中，n2为I10.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(IV)中，札为11，111为1，且n2为I11.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(IV)中，R4或R6为式(V)所示的基团12.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(V)中，Rd为13.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(V)中，Rz为C1-C2烷基或(^~o14.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(V)中，m2为I且Rb为O15.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(V)中，Ra为C1烷基且ml为I16.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(III)中，XA、XB、Xc和Xd各为未被取代的C1烷基17.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(III)中，YA、YB、Y和Yd各为C00H18.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(III)中，L为直接键结的键19.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(III)中，L选自20.如权利要求I所述的化合物，其中，在式(III)中，A1.A2和A3各为H21.ー种式(I)所示的化合物22.—种式(2)所示的化合物23.—种式(3)所示的化合物24.ー种式(4)所示的化合物25.—种式(5)所示的化合物26.—种式(6)所示的化合物27.ー种式(7)所示的化合物28.—种式(8)所示的化合物29.—种式(9)所示的化合物30.ー种式(10)所示的化合物31.ー种式(11)所示的化合物32.—种组合物，其包含权利要求I所述的式(I)、式(II)或式(III)所示的化合物33.一种组合物，其包含权利要求21至31中任一项所述的化合物34.如权利要求32或33所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种可聚合的甲基丙烯酸单体，所述单体选自2，2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰基氧基丙基)苯基]丙烷(双-GMA)、ニ聚物ニ氨基甲酸酯ニ甲基丙烯酸酯(DDCDMA)、1，6-双-[2-甲基丙烯酰基氧基こ氧基羰基氨基]-2，4，4-三甲基己烷(UDMA)和2，2-双(4-(2-甲基丙烯酰基氧基こ氧基)苯基丙烷(双-EMA)和聚(こニ醇)ニ甲基丙烯酸酯(PEGDMA)35.如权利要求32或33所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种亲水性甲基丙烯酸酯化合物，所述亲水性甲基丙烯酸酯化合物选自甲基丙烯酸2-羟基こ酯(HEMA)、三こニ醇ニ甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、こニ醇ニ甲基丙烯酸酯(EGDMA)、甘油ニ甲基丙烯酸酯(GDMA)36.如权利要求32或33所述的组合物，其中，所述组合物还包含水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂是选自如下组的醇或酮こ醇、丙醇、丙酮、甲基こ基酮和水37.如权利要求32或33所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种选自如下组的填充材料硅烷化的无机化合物、ニ氧化硅、硅酸盐玻璃、石英、硅酸钡、硅酸锶、硼硅酸钡、硼硅酸锶、硼硅酸盐、氧化铝、ニ氧化锆、氧化锡、氟化镱和颜料38.如权利要求32或33所述的组合物，其中，所述组合物还包含一种或多种填充材料，其中所述ー种或多种填充材料的粒径在约0. 001至约5. 0微米之间39.一种将权利要求I所述的式(I)、式(II)或式(III)所示的化合物或权利要求21至31中任一项所述的化合物用于牙科应用的方法40.如权利要求39所述的方法，其中，所述牙科应用选自牙科粘合剤；自动粘合修复材料；永久型和暂时型牙科树脂胶合剂；光固化型和化学固化型牙科纳米混成物、微混成物和混成复合物；牙科纳米混成物以及微混成可流动复合物；暂时型填充材料；牙心填补材料；以及沟隙封填剂41.ー种制造权利要求I所述的式(I)所示化合物的方法42.ー种制造权利要求21所述的式(I)所示化合物的方法，其包括下列步骤 a)将ニ缩水甘油酷、甲基丙烯酸、4-ニ甲氧基酚(BHT)和碱混合，其中所述碱优选为4_ ニ甲基氨基比啶(DMAP)、三こ胺或三苯基膦， b)添加溶于极性溶剂中的邻苯ニ甲酸酐，其中，所述溶剂优选为四氢呋喃43.ー种制造权利要求22所述的式(2)所示化合物的方法，其包括下列步骤 a)将ニ缩水甘油酷、甲基丙烯酸、4-ニ甲氧基酚(BHT)和碱混合，其中所述碱优选为4_ ニ甲基氨基比啶(DMAP)、三こ胺或三苯基膦； >b)添加溶于极性溶剂中的琥珀酸酐，其中，所述溶剂优选为四氢呋喃44.ー种制造权利要求23所述的式(3)所示化合物的方法，其包括下列步骤 a)将甲基丙烯酸3-(2-ニこ氧基磷酰基)こ酰氧基)-2-羟基丙酯与ニ异氰酸酯混合，或是将甲基丙烯酸3- (2- ニこ氧基磷酰基)こ酰氧基)-2-羟基丙酯与羧酸混合，并且与脱水剂(诸如，N，N’ - ニ环己基碳ニ亚胺(DCC))反应； b)添加催化剂，其优选选自二月桂酸ニ丁基锡、KKATA209(溶于反应性稀释剂和こ酸叔丁酯中的锆螯合物)、こ酰丙酮锆和二月桂酸ニ辛基锡(DOTDL)； c)将所产生的混合物溶于ニ氯甲烷和三甲基溴硅烷中； d)去除溶剤；以及 e)添加甲醇45.ー种制造权利要求24所述的式(4)所示化合物的方法，其包括下列步骤 a)将甲基丙烯酸3-(2-ニこ氧基磷酰基)こ酰氧基)-2-羟丙酯与德士摩度XP2410混合； O46.ー种制造权利要求25所述的式(5)所示化合物的方法，其包含下列步骤 a)将甲基丙烯酸3-(2- ニこ氧基磷酰基)こ酰氧基)-2-羟基丙酯与I，6-己烷ニ异氰酸酷混合， b)添加催化剂，其优选选自二月桂酸ニ丁基锡、KKATA209(溶于反应性稀释剂和こ酸叔丁酯中的锆螯合物)、こ酰丙酮锆和二月桂酸ニ辛基锡(DOTDL)； c)将所产生的混合物溶于ニ氯甲烷和三甲基溴硅烷中； d)去除溶剤；以及 e)添加甲醇47.ー种制造权利要求26所述的式(6)所示化合物的方法，其包含下列步骤 a)将甲基丙烯酸3-(2-ニこ氧基磷酰基)こ酰氧基)-2-羟基丙酯与甲基丙烯酸2-异氰基こ酯混合， b)添加催化剂，其优选选自二月桂酸ニ丁基锡、KKATA209(溶于反应性稀释剂和こ酸叔丁酯中的锆螯合物)、こ酰丙酮锆和二月桂酸ニ辛基锡(DOTDL)； c)将所产生的混合物溶于ニ氯甲烷和三甲基溴硅烷中； d)去除溶剤；以及 e)添加甲醇48.ー种制造权利要求27所述的式(7)所示化合物、权利要求28所述的式(8)所示化合物、权利要求29所述的式(9)所示化合物、权利要求30所述的式(10)所示化合物和权利要求31所述的式(11)所示化合物的方法，其包括对酸基团进行保护(酷形成反应)；使醇在碱(例如，三こ胺)存在下与酰氯(例如，甲基丙烯酰氯)反应，或是采用催化剂(例如，二月桂酸ニ丁基锡，或DBTDL)，使醇与异氰酸酯(例如，甲基丙烯酸异氰酸基こ酷)反应；以及脱除保护基
技术领域

本发明涉及含有酸性可聚合单体的多官能性分子、制造该单体的方法以及包含该单体的组合物本发明涉及底涂组合物(primer compositions)以及采用该组合物的粘合剂结合系统本发明还包括使用该单体的方法，诸如，用于牙科应用以及尤指，以单一成分或多成分的方式，用于牙科全酸蚀或自动酸蚀粘合剤
背景技术

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法律状态

专利名称：粘合性改良的用于牙齿结合的新型多官能性分子的制作方法牙科粘合剂自从于四十多年前引进以来，已显著地改变了修复植体(placement)的选择。最初，牙科粘合剂的使用需要有长的酸蚀时间且仅建议用于珐琅质的酸蚀及结合。牙科结合系统已进化且随着化学、应用、机制及技术的进步，变得更有效率。目前使用的牙科粘合剂除了引发剂系统及溶剂(诸如，水、こ醇、丙酮或其混合物)之外，还含有不同的単体成分。珐琅质-牙本质粘合剂要件包括去除牙本质顶部的涂抹层(smear layer)、于短时间内在牙齿结构上创建出充分的蚀刻图象(etch pattern)(去矿质作用)，以及使单体扩散至酸蚀过的珐琅质及牙本质。就本发明的目的而言，牙科粘合剂可分类为ニ个主要组别，酸蚀及清洗(全酸蚀)和自动酸蚀类型。在全酸蚀粘合剂的情况下，预先用磷酸溶液处理或酸蚀牙齿的表面，接着于牙齿因水的清洗仍然是湿的时候，将该粘合剂与结合剂(bonding agent) 一起施用。在自动酸蚀粘合剂的情况下，藉由施用吹气，将牙齿表面彻底干燥，并且在未有任何预处理的条件下，对其施用具有酸蚀剂功能的酸性结合剤。可同时将结合层施用于牙齿的表面。藉由采用自动酸蚀结合剂，可免除以磷酸所进行的预处理程序。就理想而言，牙科专业人士会以尽量減少病患需待在牙科治疗椅上的时间的方式，来使用酸蚀、涂布底涂及粘合剂结合系统。此外，理想的酸蚀、涂布底涂及粘合剂结合系统亦提供粘合剂、复合材料、树脂、金属以及其它牙科仿制品(dental prostheses)与牙本质及珐琅质的持续高且稳定的粘合強度。在牙科粘合剂的领域，已研发出多种对于牙齿(尤其是珐琅质部分)具有极佳粘合性的材料。然而，在本领域中，对于在将牙科修复材料施用于牙齿时，仍然需要提供进ー步改良的粘合性且不形成边缘裂缝的牙科粘合剤。相关技艺的说明Yeniad et al. ," Synthesis and photopolymerization of new phosphonatedmonomers for dental applications, " Journal of Polymer Science Part APolymerChemistry, Vol. 46, No 6(2008) :pp. 2290-2299，掲示了由甲基丙烯酸缩水甘油酯与(ニこ氧基-磷酰基)こ酸或(2-羟基-こ基)-膦酸ニ甲酯的反应合成磷酸酯単体的合成反应。Yousset et al. " New phospnonated methacrylates Synthesis, photocuringand study of their thermal and flame-retaraant properties, " MacromoI. Chem.Phys.，Vol. 204(2003) ,1824-1850，掲示了依照ニ种不同途径的甲基丙酸酯磷酸酯单体的合成。Brunet et al.， " Solid-state reshaping on nanostructuredcrystals supramolecular chirality of layered materials derived frompolyethylenoxa-piIlared zirconium phosphate， " Tetrahedron :Asymmetry，vol. 17(2006) pp. 347-354，掲示了由ニこ基-こ烯基磷酸酯与环氧丙醇在CsC03存在下反应合成ニこ基[2-(环氧こ烷-2-基甲氧基)こ基]磷酸酯的反应以及后者与六こニ醇的反应。美国专利申请2009/0043008 Al掲示了ー种单成分式(one part)自动酸蚀、自动涂布底涂的牙科粘合剂，其因采用特定的热聚合抑制剂而具有改良的储存稳定性，自动涂布底涂的牙科粘合剂的PH为至多2。美国专利申请2008/0194730 Al掲示了ー种含水的单包式(one pack)自动酸蚀及自动涂布底涂的PH为至多2的牙科粘合剂组成物，其包含(i)可聚合的N-取代的烷基丙烯酸或丙烯酰胺単体，其具有选自膦酸或磺酸的任意的无机酸部分；以及(ii)固化系统。美国专利第4，612，384号掲示了一种可聚合组合物，其含有磷酸单酯粘合剂组合物。发明概述对于能够用于具有优良结合性质、高质量边缘密合和改良储存稳定性的牙科粘合剂组合物的化合物需求未能获得满足。本发明针对本领域中未获得满足的需求，并且提供具有低收缩率的供牙科结合应用的新颖的多官能性分子，其具有改良的粘合性，且具有改良的将硬牙齿物质(亦即，珐琅质、牙本质)结合至牙科修复材料的性质。而且，该分子在牙齿与结合于其上的材料之间形成高质量的密合，且提供改良的储存稳定性。本发明提供ー种化合物，其为酸性甲基丙烯酸酯衍生物，以及提供包含该化合物的组合物。本发明还提供制造该酸性甲基丙烯酸酯衍生物的方法。本发明还提供将包含该酸性甲基丙烯酸酯衍生物的组合物用于牙科应用的方法。发明详述本发明提供一种选自如下组的化合物(I)式⑴所示的化合物本发明提供一种牙科粘合剂组合物，其用于将牙科生物材料结合至硬组织，该牙科粘合剂组合物包含可聚合掺合物，该可聚合掺合物是一种或多种新合成的、具有低收缩率的、稳定的多官能性化合物的可聚合掺合物；其中，该化合物是酸性甲基丙烯酸酯衍生物，其具有极佳的将硬牙齿物质(珐琅质或牙本质)结合至牙科修复材料的性质，并且具有在牙齿与所结合的材料之间呈现出高质量的边缘密合，和改良的储存稳定性。

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