改善药物的生物活化的方法
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专利名称:改善药物的生物活化的方法改善药物的生物活化的方法本发明涉及用于改善药物的生物活性的方法。对口服施用后药物的治疗效果的要求表现为由胃肠道对其的吸收。此类效果的最重要的机制是被动扩散。通过被动扩散方式的吸收程度尤其取决于亲油性。通过药物治疗许多疾病时的另一个问题是通过血脑屏障的必要性。血脑屏障是脑中涉及物质吸收的有效屏障。其确保了选择性的摄取并防止物质渗透。此外,血脑屏障不仅作为物理屏障起作用,其也作为酶性屏障起作用。在物质向脑的渗透中涉及许多过程。与其它适应症相比,市场上只有少数药物在中枢神经系统(ZNQ中发挥作用。在这些药物中, 大多数通过扩散的方式到达ZNS。以这种方式,治疗了例如癫痫、慢性疼痛或者抑郁的疾病。 目前以这种方式很难治疗其它严重的功能性病症,例如脑肿瘤或者肌萎缩侧索硬化。为了能够通过被动扩散的方式越过生物膜,物质应该是亲脂的、具有小于500Da 的分子量、并且其应该不带电而存在。为了特异性吸收小的、高度极性的分子(例如氨基酸或糖),在具有屏障功能(胃肠道,血脑屏障)的生物膜上表达了不同的转运体系统,例如核苷转运体、有机阴离子或阳离子的流入和流出转运体、葡萄糖转运体、肽转运体和氨基酸转运体。为此,采用了各种前药系统来改善药物动力学特性。前药是没有或仅有很少的药理活性的药物,并且其直至在生物体中经代谢才被转变为活性代谢物。N-羟基脒(氨肟)和N-羟胍代表已知的用于提高脒(Clement,B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderen Erkran—kungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. [DE 4321444])和胍的口服生物可利用性的前药物质。氨基和亚氨基的氮原子在脒和胍的盐中以中介的平衡态存在,可以将所述概念用于这两种氮原子。取决于其所基于的前药概念,通过不同的酶系统进行向活性代谢物的转变。几乎在所有的生命形式中都存在的酶系统是细胞色素P450(CYP450),其尤其催化下列反应N-氧化,S-氧化,N-脱烷基反应,邻脱烷基反应,S-脱烷基反应,脱氨反应,脱卤反应,以及芳香族和脂肪族化合物的羟基化反应。CYP450酶系统的多样性所暗示的是不同的底物和药物在其代谢过程中竞争所述系统。这产生相互作用、交互效应和不希望的相互影响。为此,在前药开发中力求不依赖于CYP450的生物活化作用。因此,本发明的任务在于提供使用不依赖于细胞色素P450(CYP450)酶的生物活化途径的前药系统。通过权利要求中所描述的主题来完成此任务。从属权利要求提供了本发明的有利实施方式。根据本发明,一方面通过前药来完成所述任务,所述前药包括具有通式(I)或(11)的部分结构前药,其包含具有通式(I)或(II)的部分结构,其中R1和R2是氢、烷基或芳基。
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