专利名称：一种咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂及其制备方法真菌对于健康人体而言通常是条件致病菌，但是当机体抵抗力降低、外部因素 不良时，就有可能造成全身或局部真菌感染。咪唑类抗真菌药物是目前临床上最常用的 一类治疗真菌感染的药物，临床应用最广泛。从其化学结构上可以看出，在其1位取代 咪唑部分为该类药物抗真菌活性所必需，并由此可以演变出各种不同类型的咪唑及三唑 类抗真菌药物。咪唑类抗真菌类药物最大的特点是使用方便、疗效肯定、不良反应相对 比较轻。咪唑类抗真菌药物在体内代谢稳定吸收良好，因此既可口服又可注射，对浅部 真菌和深部真菌都有疗效。目前临床上常用的咪唑类抗真菌药物主要有氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康 唑和益康唑。咪唑类抗真菌药物疗效确切，在临床上主要有片剂、注射剂、胶囊剂、霜 齐U，但目前还存在着一系列问题，例如肝脏毒性大、口服吸收较差、静脉使用可引起 血栓性静脉炎等。
针对上述现有技术的缺点和不足，本发明提供一种分布均勻、透明、稳定性 好、副作用小的咪唑类抗真菌药物。一种咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂，其特征在于主要由下列重量百分比的原料组 成咪唑类抗真菌药物0.1% 5%、表面活性剂1% 5%、皮肤渗透剂2% 4%、药物 缓释剂3% 5%、水溶性助溶剂30% 50%、增稠剂3% 7%、盐类0.5% 1%、抗 静电剂0.2% 0.5%、着色剂0.1% 0.3%、营养剂0.7% 1.5%、余量为蒸馏水。所述咪唑类抗真菌药物可以为酮康唑、硝酸咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、 新康唑中的一种或几种。新康唑的化学名称是二氯苯基咪唑二氧戊环化学名顺 式-4-[4-[[2-(2,4- 二氯苯基)-2- (1H-咪唑基甲基)-1,3- 二氧戊环_4_基]甲氧基] 苯基hi-哌嗪羧酸乙酯。所述表面活性剂可以为十二烷基磺酸钠、乙二胺四乙酸二钠、季铵盐、椰油酰 基肌氨酸钠、椰油酰胺MEA、吐温、司盘中的一种或几种，这些表面活性剂安全、无 毒，对皮肤无刺激。所述皮肤渗透剂可以为月桂氮卓酮、2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1,5-二甲 基-2-吡咯酮中的一种或几种，能很好的促进药物渗透进入受感染的表层或深层患处， 更好的发挥疗效。所述药物缓释剂可以为聚维酮、聚乙二醇、卡波姆、明胶中的一种或几种，能 使药物缓慢释放，并在较长的一段时间内维持药物的浓度保持在有效浓度。所述水溶性助溶剂可以为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种。所述增稠剂可以为羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶、果胶中的一种或几种。所述盐类物质可以为氯化钠、氯化镁、柠檬酸钠中的一种或几种。所述抗静电剂可以为烷基磺酸、磷酸或二硫代氨基甲酸的碱金属盐、长链的烷 基季胺、磷盐中的一种或几种。所述着色剂可以为万寿菊粉、紫育精粉、木薯叶粉、松针叶粉、类胡萝卜素中 的一种或几种。所述营养剂可以为氨基酸类或复合真菌多糖中的一种或其混合物，能有效修复 受感染破口，促进伤口愈合。本发明的皮肤擦拭剂粘度小、性质稳定，能够透过皮肤进入血液循环，释放速 度稳定，对治疗由真菌引起的真菌性青春痘、头屑等有持续、强有力的治疗效果。 对本发明咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂的稳定性进行测定，分别对其做光稳定性试 验、温度稳定性试验、离心试验，观察其是否有分层、浑浊或有晶体析出等现象。1、光稳定性试验取适量咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂装入无色透明玻璃瓶中，密封，置于光照下，室温 光照60 d，于1 d、5 d、10 d、20 d、40 d、60 d取样。结果表明，咪唑类抗真菌皮肤擦 拭剂仍保持澄清透明，无浑浊、分层现象。2、温度稳定性试验取适量咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂装入无色透明玻璃瓶中，密封，置于4°C、25°C、 37°C三个温度下留样观察30d，每隔5 d取样。结果表明，咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂仍保 持澄清透明，无浑浊、分层现象，温度稳定性好。3、高速离心试验取适量咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂装入无色透明玻璃瓶中，密封，以lOOOr/min的转 速进行离心，经离心20min后，咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂仍保持澄清透明，无浑浊、分 层和有晶体析出现象。本发明还提供了上述咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤(1)、将药物缓释剂溶于蒸馏水中，并加入增稠剂、盐类物质、抗静电剂、着色剂和 营养剂备用；
⑵、将表面活性剂和皮肤渗透剂分别溶于少量水溶性助溶剂中，混合均勻，备
用；
(3)、将咪唑类抗真菌药物溶解于水溶性助溶剂中，加入表面活性剂，加入少量蒸 馏水，搅拌均勻，缓慢滴加步骤⑵的含有表面活性剂和皮肤渗透剂的混合溶液，混合均 勻；
(4)、将步骤⑴的溶液缓慢加入步骤⑶溶液中，混合均勻后补加足量的蒸馏水，搅 拌直至形成稳定、均勻、透明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂。本发明制备方法工艺简单，生产所需的能耗低，无需特殊设备即可大规模生产。本发明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂与现有技术相比，具有以下优点1、本发明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂中主要的溶剂为水溶性物质，皮肤外用比较清爽，没有油腻感，易于湿润皮肤，使角质层的结构发生变化，促进药物透过皮肤到达患 处。2、本发明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂通过透皮给药，避免了口服给药可能发生 的肝脏首过效应，提高咪唑类抗真菌药物的生物利用度。3、添加了药物缓释材料，延长药物在患处的停留时间，提高药物的利用率，减 少药物的用量和用药的次数。4、本发明所选用的营养剂为氨基酸类或复合真菌多糖，能有效修复受感染破 口，促进伤口愈合。5、本发明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂在配置过程中制备工艺简单，生产所需的 能耗低，无需特殊设备即可大规模生产。以下通过试验实例进一步说明咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂的抗真菌效果。试验实例咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂对由真菌感染引起的轻型脂溢性皮炎的临 床观察。1、临床资料
病例选择
50例头皮轻型脂溢性皮炎患者，其中男30例，女20例；年龄18 55岁，平均年 龄25.4岁；病程5月 18月，平均9个月。⑴病例入选标准轻度真菌感染皮肤病，有典型的临床表现，并经真菌直接镜 检阳性确诊；年龄、性别不限。⑵不入选标准用药前2周内曾外用皮质类固醇或抗真菌药物者，用药前4周内 服用皮质类固醇或抗真菌药物者；有内分泌代谢疾病；孕妇。⑶剔除病例标准患者或其他监护人不再同意接受此研究者；治疗期间又患其 他疾病，加用其他药物，不遵医嘱用药或不按时复诊者。但如果中断治疗是由于治疗本 身的原因，如不良反应或不耐受引起，则不予剔除，并记录下来。2、将本发明的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂涂抹于患处并轻揉片刻，早晚各用药1 次。总共治疗7天，在就诊的第1、3、5、7天分别检查并做记录。3、疗效判定
⑴对脱屑、瘙痒、红斑、糜烂等症状的治疗效果。⑵临床疗效评价用药后7天判定疗效，分为痊愈、显著疗效、好转、无效4级 标准。痊愈症状和体征完全消失；显著疗效症状和体征有明显好转；好转症状和 体征有好转；无效症状和体征无明显改善。⑶真菌学评价消除为镜检阴性，为消除为镜检阳性。4、结果
咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂治疗轻型脂溢性皮炎疗效见表一_
病种I例数I痊愈I显著疗效I好转I无效I痊愈率(％) I有效率(％)
头屑_26_19_5_2_0_73J_9^3_
买皮瘙痒 T^_15 J0 0 88.2 00
有红斑 tI~4 11 57.171.4
^j+150 丨38 丨8丨3 丨1 丨76.0丨92.0结果表明本发明咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂对治疗真菌引起的轻型脂溢性皮炎有良 好的治疗效果，平均痊愈率和有效率分别达到了 76%和92%，不良反应少，表明本发明 的咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂是很好的抗真菌药物。

实施例1
精确称取酮康唑lg，十二烷基磺酸钠2g，月桂氮卓酮2g，卡波姆5g，，柠檬酸钠 0.5g，二硫代氨基甲酸钠0.2g，丙二醇30g、松针叶粉O.lg、蛋氨酸lg。在常温下将5g 卡波姆溶于30g水中，并加入黄原胶4g、柠檬酸钠0.5g，二硫代氨基甲酸钠0.2g和松针 叶粉O.lg、蛋氨酸Ig搅拌至溶解备用；将2g十二烷基磺酸钠溶于24.2ml水，加入30ml 丙二醇，混合均勻后加入月桂氮卓酮，最后加入酮康唑，搅拌至澄清。将上述卡波姆溶 液加入到酮康唑混合溶液中，继续搅拌，直至溶液呈无色透明凝胶状，即为咪唑类抗真 菌皮肤擦拭剂。实施例2
精确称取硝酸咪康唑2g，椰油酰基肌氨酸钠lg，月桂氮卓酮2g，卡波姆3g，卡拉胶 3g，氯化钠lg，烷基磺酸钠0.5g，丙二醇30g、类胡萝卜素0.2g、甘氨酸lg。在常温下 将3g卡波姆溶于30g水中，并加入卡拉胶3g，氯化钠lg，烷基磺酸钠0.5g，类胡萝卜素 0.2g、甘氨酸Ig搅拌至溶解备用；将Ig椰油酰基肌氨酸钠溶于26.3ml水，加入30g丙二 醇，混合均勻后加入月桂氮卓酮，最后加入硝酸咪康唑，搅拌至澄清。将上述卡波姆溶 液加入到硝酸咪康唑混合溶液中，继续搅拌，直至溶液呈无色透明凝胶状，即为咪唑类 抗真菌皮肤擦拭剂。实施例3
精确称取新康唑(二氯苯基咪唑二氧戊环化学名顺式-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯 基)-2- (1H-咪唑-1-基甲基)-1,3- 二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1_哌嗪羧酸乙酯) 2g，椰油酰胺MEA 3g，5-甲基-2-吡咯酮3g，聚乙二醇5g，果胶6g，氯化镁0.7g，烷 基磺酸钠0.5g，类胡萝卜素0.2g、甘氨酸lg、甘油30g。在常温下将5g聚乙二醇溶于 30g水中，并加入果胶6g，氯化镁0.7g，烷基磺酸钠0.5g，类胡萝卜素0.2g、甘氨酸lg， 搅拌至溶解备用；将3g椰油酰胺MEA溶于18.6ml水，加入30g甘油，混合均勻后加入 5-甲基-2-吡咯酮，最后加入新康唑，搅拌至澄清。将上述聚乙二醇溶液加入到新康唑 混合溶液中，继续搅拌，直至溶液呈无色透明，即为咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂。


本发明公开了一种咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂，其特征在于主要由下列重量百分比的原料组成咪唑类抗真菌药物0.1%～5%、表面活性剂1%～5%、皮肤渗透剂2%～4%、药物缓释剂3%～5%、水溶性助溶剂30%～50%、增稠剂3%～7%、盐类0.5%～1%、抗静电剂0.2%～0.5%、着色剂0.1%～0.3%、营养剂0.7%～1.5%、余量为蒸馏水。本发明的皮肤擦拭剂粘度小、性质稳定，能够透过皮肤进入血液循环，释放速度稳定，对治疗由真菌引起的真菌性青春痘、头屑等有持续、强有力的治疗效果。本发明还提供了上述咪唑类抗真菌皮肤擦拭剂的制备方法。