专利名称：还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及其应用的制作方法巯嘌呤(6-MP)为抗代谢类抗肿瘤药，其作用除了抑制细胞DNA的合成外，对细胞 RNA的合成亦有轻度的抑制作用，临床上主要用于白血病的治疗。然而，巯嘌呤低的水溶性， 重度消化道反应，尤其易使病人肝脏受损和产生骨髓抑制等限制了其临床疗效的进一步提尚οMarina Zacchigna等引入亲水单元聚乙二醇(PEG)，对巯嘌呤进行改性，合成了高分子前药PEG-MP-PEG，提高了巯嘌呤的水溶性，降低了其毒副作用，但由于其自身缺乏被动靶向，并且不具有生物降解和细胞内定点稳定释药的功能，限制了其临床应用(Marina Zacchigna, Francesca Cateni, Gabriella Di Lucaa and Sara Driolib, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007), 6607—6609)。经过对现有文献的检索发现，二硫键(-S-S-)是一类还原敏感化学键，在人体谷胱甘肽的还原作用下可发生断裂。同时研究发现，人体细胞外谷胱甘肽浓度很低，约2-20微摩尔/升，不足以使二硫键断裂。而细胞内谷胱甘肽浓度可达10毫摩尔/升，特别是癌细胞内谷胱甘肽浓度甚至高达40毫摩尔/升，足以使二硫键断裂。T. Miron等利用蒜素对巯嘌呤进行改性，合成了含二硫键的小分子药物SA-MP。细胞毒性实验证明了改性后的巯嘌呤对细胞的毒性有所降低，但其高度的疏水性不利于体内的长效循环，缺乏生物相容性，并且不能达到稳定释放的作用，未能根本解决原小分子巯嘌 ηφ^lJW^aElCT. Miron, F. Arditti, L. Konstantinovski, A. Rabinkov, D. Mirelman A. Berrebi, Μ. ffilchek, European Journal of Medicinal Chemistry 44 (2009) 541-550)。将巯嘌呤通过二硫键载于纳米胶束载体上，所得纳米胶束药物在人体内可以实现细胞内定点释药、对病变组织具有被动靶向，提高水溶性，降低药物毒副作用，具有较高的应用前景。
本发明的目的之一是提供一种还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及制备方法。本发明另一目的是提供所述还原降解释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药在治疗急性淋巴细胞白血病方面的应用；即针对小分子巯嘌呤药物的不足，并充分模拟人体生物环境的特点，结合纳米生物医药的最新研究成果，利用巯嘌呤接枝共聚物高分子发生纳米尺度分子自组装的原理，设计、合成、组装一类粒径在60 400 nm、粒径分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束前药，以提高原巯嘌呤的水溶性，最大限度减低其毒副作用，同时提高疗效和生物利用度，以期克服目前急性淋巴细胞白血病临床治疗效果不理想的瓶颈。 本发明的目的是这样实现的一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药，特点是该纳米胶束前药具有以下化学结构式
本发明公开了一种还原敏感释药可控的巯嘌呤纳米胶束前药及其应用，即针对小分子巯嘌呤药物的不足，通过开环反应与硫醇-二硫交换反应将其与聚乙二醇衍生物共同接枝于聚天冬酰亚胺主链上，合成一种可在人体环境中发生纳米尺度分子自组装、粒径在160nm左右且分布范围窄、在血液中能长效循环、对癌变组织靶向性的、药物释放速率可控的高分子纳米胶束前药。提高原巯嘌呤的水溶性，最大限度减低其毒副作用，同时提高疗效和生物利用度，以期克服目前急性淋巴细胞白血病临床治疗效果不理想的瓶颈。