硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途制作方法_亚德里恩·布拉泽专利（咪唑,硝基）-早鸽网

硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途制作方法

专利名称

硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途制作方法
发明者

亚德里恩·布拉泽, 威廉·亚历山大·丹尼, 安德鲁·M·托姆普松, 马振坤
公开日

2012年10月17日
申请日期

2010年7月30日
优先权日

2009年7月31日
申请人

全球结核病药物研发联盟
文档编号

A61P31/06GK102741259SQ201080041655
关键字

咪唑硝基
权利要求

1.具有式I的一般结构的化合物2.权利要求I的化合物，其中 n是0或1， V和W独立地为H或CH3,和 X或Y中的ー个是H，另ー个是式IIa或IIb之一，其中式IIa和IIb具有一般结构3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物4.权利要求3的药物组合物，其还包含可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂、稳定剂或其混合物5.权利要求3的药物组合物，其还包含一种或更多种另外的抗感染治疗6.预防和治疗微生物感染的方法，其包括施用权利要求3的药物组合物7.权利要求6的方法，其中所述微生物感染由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、美洲银虫(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)引起8.化合物，其选自 A.6-硝基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-2，3-ニ氢咪唑并[2,1-b] [1,3]噁唑； B.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，l-b] [1,3]噁唑； C.2-{[(4’_氟[1，I’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； D.6-硝基-2-({[4’_(三氟甲基)[1，1’_联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3_ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； E.6-硝基-2-({[4’_(三氟甲氧基)[1，1’_联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3_ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； F.6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； G.2-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，l_b][l，3]噁唑； H.2-{[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； I.4’-[(2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑-2-基)甲氧基][1，I ’ ~联苯基]~4~臆； J.2-{[(4’_氟[1，I’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； K.2-甲基-6-硝基-2-({[4’_(三氟甲基)[1，1’_联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； L.2-甲基-6-硝基-2-({[4’_(三氟甲氧基)[1，1’_联苯基]-4-基]氧基}甲基)-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； M. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； N.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； .0. 2-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； P. 2-甲基-6-硝基-2-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； Q. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； R.2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； S.2-({[2-(4-氟苯基)-5-嘧啶基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑；、 T.2-甲基-6-硝基-2-[({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； U. 2-({[5-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； V. 2-甲基-6-硝基-2-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}氧基)甲基]-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； W. 6-硝基-2-({[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I,3]噁唑； X. 2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [I，3]噁唑； Y. 2-甲基-6-硝基-2-( {[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b] [1,3]噁唑； Z. 2-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-ニ氢咪唑并[2，1-b][1,3]噁唑； AA. 2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [I,3]噁嗪； BB. 7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； CC.7-{[(4’_氟[1，I’-联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； DD. 2-硝基-7-({[4，-(三氟甲基)[1，1，-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； EE. 2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； FF. 7- ({[5- (4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7- ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； GG. 2-硝基-7- [ ({5- [4- (ニ氟甲氧基)苯基]~2~卩比唳基}氧基)甲基]-6, 7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； HH. 7- ({[6- (4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7- ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪；.11.2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； JJ. 7-甲基-2-硝基-7-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； KK. 7-{[4-(苄氧基)苯氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； LL.7-{[(4’ -氟[1，1’ -联苯基]-4-基)氧基]甲基}-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； MM. 7-甲基-2-硝基-7-( {[4，-(三氟甲基)[1，I’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； NN. 7-甲基-2-硝基-7-({[4’_(三氟甲氧基)[1，I’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .00. 7-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； PP. 7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； QQ. 7-甲基-2-硝基-7-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； RR. 7-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； SS. 7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； TT. 7-甲基-2-硝基-7-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，.7- ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； UU. 2-硝基-7-( {[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； VV. 2-硝基-7-( {[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； Wff. 7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，l_b][1,3]噁嗪；父父.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪；￥￥.2-硝基-7-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； ZZ. 7-甲基-2-硝基-7-( {[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7_ ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； AAA. 7-甲基-2-硝基-7-( {[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； BBB. 7-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-7-甲基-2-硝基-6，7-ニ氢-5H-咪唑并[2,1-b] [1,3]噁嗪； CCC.7-甲基-2-硝基-7-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，I’ -联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； DDD. 7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[I，I’ -联苯基]_4_基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； EEE. (7R)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2， l-b] [1,3]噁嗪； FFF. (7S)-7-甲基-2-硝基-7-({[4’ _(三氟甲氧基)[1，1’ -联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，l-b] [1,3]噁嗪； GGG. 2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，l-b][1.3]噁嗪； HHH. (6R)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基} _6，7-二氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； III. (6S)-2-硝基-6-{[4-(三氟甲氧基)苯氧基]甲基}-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； JJJ.6-{[(4’ -氟[1，I’ -联苯基]-4-基)氧基]甲基}-2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； KKK. 2-硝基-6-({[4，-(三氟甲基)[1，1，-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .1^.2-硝基-6-({[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； MMM. 6-({[5-(4-氟苯基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_2_硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪；剛12-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .000.2-硝基-6-[({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； PPP. 6-({[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； .000.2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； RRR. 2-硝基-6-[({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}氧基)甲基]_6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； SSS. 2-硝基-6-( {[3-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； TTT. 2-硝基-6-( {[4-(三氟甲氧基)苄基]氧基}甲基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[2，.1-b] [1,3]噁嗪； UUU. 6-({[4-(苄氧基)苄基]氧基}甲基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，l_b][1.3]噁嗪；VVV.2-硝基-6-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]甲氧基}甲基)_6，.7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪； Wffff. 2-硝基-6-({[4’ -(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}甲基)_6，.7- 二氢-5H-咪唑并[2，1-b] [1,3]噁嗪，以及其混合物、光学或几何异构体、可药用盐衍生物和前药
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途的制作方法硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物及其用途本申请要求2009年7月31日提交的题为“Nitroimidazooxazine andNitroimidazooxazole Analogues and Their Uses, ” 的美国临时专利申请序列号61/230，422的优先权，其全部内容通过弓I用并入本文。本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备及其单独或与其他治疗相联合作为有效对抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的药物以及用作抗原生动物药剂的用途。结核病仍是全世界感染致死的首要原因(2008年的死亡率估计为130万)，最近的重现是由于HIV患者易感性的增加、多重抗药性菌株发生率的增加以及广泛耐药菌株的出现。目前结核病的药物治疗是长期和复杂的，涉及在超过6个月的时间中每日给予多重药物组合(通常是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。此外，这些药物对于对抗持久型疾病相对无效，认为持久型疾病发生比例相当大(Ferrara等，2006)。用于多重抗药性疾病的长期组合治疗(通常超过2年)的大多数二线药物比现有的一线药物药效降低或毒性更大。导致高复发率和耐药性增加的不完全治疗的施用经常突显对更有效的新药物的迫切需要。查加斯氏病(Chagas disease)影响了约9百万人,其主要发生在南美洲并且每年导致约14，000的死亡。它由原生动物寄生虫美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)引起,美洲锥虫通过吸血虫类传播到人。目前用于治疗的两种药物(硝呋噻氧和苄硝唑)显示出只在疾病急性期和仅对一些病原株产生效力的限制。这些药物还引起严重的副作用，这些与所需的长期且昂贵的治疗一起，导致患者顺应性不足和药物抗性的出现(Cavalli等，2009)。利什曼病在将近90个国家影响了几乎1200万人，并且每年导致约51,000人的死亡。它们在印度次大陆和东非特别流行，在那里寄生虫杜氏利什曼虫(Leishmaniadonovani)是致病源。该寄生虫通过雌蚋的叮咬传播到人，并且引起最严重形式内脏利什曼病(黑热病)的发生，该疾病在肝和肾引起慢性疾病，除非通过化学疗法治疗，否则则是致命的。一线治疗是发现于50多年前的含锑剂锑酸葡甲胺(Glucantime)和葡萄糖酸锑钠(Pentostam)，它们具有不期望的严重副作用。在长时间内以低剂量施用它们导致抗药性增力口，因此它们不能再在印度使用(Cavalli等，2009)。对二线药剂在毒性方面有类似的担心，这表明切实需要更安全更有效的治疗。因此极期望提供新的硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物，它们针对结核分枝杆菌需氧(复制)和缺氧(潜伏或持久)的两种培养物时具有预料不到的高效力，它们用作抗结核药物和/或用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂，和用于治疗其他微生物感染。发明概述本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备方法以及所述化合物用于治疗结核分枝杆菌、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫或杜氏利什曼虫有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染的用途。最近引进硝基咪唑并噁嗪PA-824进行临床试验是重要的，因为这种化合物在对活性和持久两种形式的结核分枝杆菌的对抗中显示出良好的体外和体内活性(Tyagi等，2005)。相关的2-硝基咪唑并[2，Ι-b]噁唑(0PC-67683)也在临床试验中(Sasaki等，2006)。这些化合物的结构如图I所示。不希望被理论束缚，认为PA-824的作用机理涉及释放一氧化氮(Singh等，2008)，然后在依赖于细菌葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(FGDl)及其辅因子F420 (Stover等，2000)的过程中进行还原步骤。对FGDl和F420两者为野生型的突变株的微阵列研究表明，未知功能的151-氨基酸(17. 37kDa)蛋白质Rv3547似乎是该活化的关键(Manjunatha等,2006)。PA-824还原化学的最新机理研究支持这一论点(Anderson等，2008)。硝基咪唑并噁嗪类似物和硝基咪唑并噁唑类似物及其在结核病中的用途之前已被报道(美国专利 No. 5，668，127 和 6，087，358 Jiricek 等，WO 2007075872A2 ；Li 等，2008 ；Kim等，2009 ;Nagarajan 等，1989 ;Ashtekar 等，1993 ;Sasaki 等，2006 ;Matsumoto 等，2006 ；Tsubochi 等，W02005042542A1 和 WO 2004033463A1 ；JP 2005330266A ；EP 1555267A1)。在第一方面中，本发明涉及具有式I的一般结构的化合物本发明涉及硝基咪唑并噁嗪和硝基咪唑并噁唑的类似物、其制备方法以及所述化合物用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、用作抗结核药物、用作针对美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)或杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)有预想不到的高效力的抗原生动物药剂和用于治疗其他微生物感染的用途。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利