专利名称：新型fxr(nr1h4)结合和活性调节化合物的制作方法新型FXR(NR1H4)结合和活性调节化合物本发明涉及与NR1H4受体(FXR)结合并充当NR1H4受体(FXR)的激动剂或调节剂的化合物。本发明进一步涉及所述化合物用于通过用所述化合物结合所述核受体来治疗和 /或预防疾病和/或病症的用途。多细胞机体依赖于细胞和体室之间的高级信息传输机制。所传输的信息可以是高度复杂的并且可以导致涉及细胞分化、增殖或者再生的遗传程序改变。所述信号或者激素通常为低分子量分子，比如肽、脂肪酸或者胆固醇衍生物。这些信号中有许多通过最终改变特定基因的转录来产生其效果。一组已经深入研究过的介导细胞对各种信号应答的蛋白质是称为核受体的转录因子家族，以下常称为 “NR”。该组成员包括类固醇激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪酸(及其他过氧化物酶体增值物)的受体；以及所谓的孤儿受体(orphan rec印tors)，也即结构类似于该组其他成员，但没有已知配体的蛋白质。 孤儿受体可能指示细胞中未知的信号途径或者可能是不需要配体激活就可以起作用的核受体。用这些孤儿受体中的一些进行的转录激活可能在缺乏外源配体的情况下和/或通过源自细胞表面的信号转导途径发生(D.Mangelsdorf等人，“核受体超家族第二个十年 (The nuclear receptor superfamily :the second decade)，，, Cell 1995,83 (6), 835-839 ； R Evans “核受体超家族生理学的罗塞塔石碑(The nuclear receptor superfamily :a rosetta stone for physiology) ”，Mol. Endocrinol. 2005，19 (6)，1429-1438)。通常，在NR中已经限定了三个功能区域。氨基末端区域被认为是具有一些调节功能。其后是DNA结合域，以下简称为“DBD”，通常包括两个锌指单元并且识别在应答基因的启动子中的特定激素应答元件(以下简称为“HRE”)。在“DBD”中的特定氨基酸残基已经被证实赋予DNA序列结合特异性(M. khena，“哺乳动物糖皮质激素受体衍生物提高酵母白勺转录(Mammalian glucocorticoid receptor derivatives enhance transcription in yeast) Science 1988, 241 (4868), 965-967) 配体结合域，以下简称为 “LBD”，位于已知 NR的羧基末端区域。在没有激素的情况下，LBD显示出会干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致在NR中的构象变化并由此开启了这种干扰(A. Brzozowski等人，“雌二醇受体中激动齐 Ll 禾口拮抗齐 Ll 的分子基石出(Molecular basis of agon ism and antagonism in the oestrogen receptor) ”，Nature 1997，389 (6652)，753-758)。没有 LBD 的 NR 组成型激活转录，但是水平较低。除了影响靶细胞的染色质结构，有人提出辅激活因子或者转录激活因子在序列特异转录因子之间建立联系，这是基础转录机制。几种像SRC-I、ACTR和Grip 1的蛋白质以配体增强的方式与NR发生相互作用(D. Heery等人，“转录辅助激活蛋白的签名基序介导核受体的结合(A signature motif in transcriptional co-activators mediates binding to nuclear receptors)”，Naturel997，387 (6634)，733-736 ;T. Heinzel 等人， “一种含N-CoR、mSin3和组蛋白脱酰基酶的复合物介导转录表达(A complex containing N-CoR, mSin3 and histone deacetylase mediates transcriptional repression)，，，7Nature 1997，387 (6628)，16-17 ；K. Nettles, G. Greene, “核受体的辅助调节剂招募的配体控(Ligand control of coregulator recruitment to nuclear receptors)，，，Annu. Rev.Physiol. 2005，67，309-333)。像类固醇激素的核受体调节剂通过结合到细胞内受体上并形成核受体-配体复合物来影响特定细胞的生长与功能。然后核受体-激素复合物与特定基因的控制区域内的激素应答元件(HRE)发生相互作用并且改变特定的基因表达(A.Aranda，A.PasCUal，“核激素受体禾口基因表达(Nuclear hormone receptors and gene expression)，，，Physiol. Rev. 2001,81(3), 1269-1304)ο类法尼醇X受体α (当指的是人类受体时下文也常称为NR1H4)是一种原型2型核受体，其在以杂二聚体方式和类法尼醇X受体一起结合到靶基因的启动子区域时激活基因(BJorman等人，“法尼醇代谢激活的核受体的鉴别(Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites)，，,Cell 1995,81 (5),687-693)。 NR1H4的相关生理性配体为胆汁酸(D. Parks等人，“胆汁酸孤儿核受体的天然配体(Bile acids matural ligands for an orphan nuclear receptor)Science 1999,284 (5418), 1365-1368 ;M. Makishima 等人，“胆汁酸的核受体的鉴别(Identification of a nuclear receptor for bile acids)，，，Science I999，沘4 (54I8)，I362-I3^)。最有潜力的一个是鹅脱氧胆汁酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸体内平衡的几种基因的表达。法尼醇及其衍生物，一起被称为类法尼醇，最初描述为在高浓度时激活大鼠直向同源物，但是他们不激活人类或者小鼠受体。F)(R在肝、包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠在内的整个胃肠道、 卵巢、肾上腺和肾中表达。除了控制细胞内的基因表达外，F)(R似乎还通过上调成纤维细胞生长因子15(啮齿动物或19(猴、人)参与旁分泌和内分泌信号传导(J.Holt等， “(用于抑制胆汁酸生物合成的新型生长因子依赖性信号级联的定义(Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis)，，，Genes Dev. 2003，17 (13)，1581-1591 ；Τ. Inagaki 等人，“成纤维细胞生长因子15用作肠肝信号以调节胆汁酸体内平衡(Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis)，，,Cell Metab. 2005, 2(4) ,217-225)。有一篇论文提出了 F)(R激活通过上调巨噬细胞中的溶酶体命运/存活因子 (lysosomal fate/survival factor) Taco-2来对例如细菌或者原生动物寄生虫等感染性生物的存活产生直接影响(P. Anand等人，“下调TACO基因转录限制人巨噬细胞内的微生物进入 / 存活(Downregulation of TACO gene transcription restricts mycobacterial entry/survival within human macrophages)，，，FEMSMicrobiol. Lett. 2005，250 (1)， 137-144)。这为评价F)(R作为治疗例如肺结核、麻风病、利什曼虫病或者例如美洲锥虫病 (Chagas Disease)的锥虫病的细胞内细菌性或者寄生虫性感染的药物靶标的适用性的进一步研究做了铺垫。充当F)(R调节剂的小分子化合物已经在下列出版物中公开W02000/037077， WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, W02007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183，WO 2008/051942，W02008/157270, WO 2009/005998，WO 2009/012125， WO 2008/025539，and W02008/025540o最近已经综述了更多的小分子FXR调节剂(R. C. Buijsman 等人，“非留体留体激素受体调节剂(Nonlteroidal Steroid Receptor Modulators) ”，Curr. Med. Chem. 2005，12，1017-1075)。WO 2000/037077揭示了以下通式的化合物本发明涉及与NR1H4受体(FXR)结合并用作NR1H4受体(FXR)的激动剂的化合物。本发明进一步涉及所述化合物在制备用于通过由所述化合物结合所述核受体来治疗疾病和/或病症的药物中的应用，以及所述化合物的制备方法。