专利名称：包含具有优良安全性概况的血浆阳离子的诊断组合物的制作方法包含具有优良安全性概况的血浆阳离子的诊断组合物本发明涉及表现优良的心脏安全性概况(profile)的新的诊断X射线组合物。该組合物包含药学上可接受的载体中的非离子碘化ニ聚体。本发明还涉及用此类诊断組合物成像的方法。所有诊断成像都基于从体内不同的结构获得不同的信号水平。因此例如对于使指定身体结构在图像中可见的X射线成像，该结构的X射线衰减必须与周围组织不同。身体结构与其周围之间的信号差异通常称为对比，已投入许多努力到增强诊断成像的对比的手段中，因为身体结构与其周围之间的对比越大，图像的质量越高，它们对进行诊断的医生的价值越大。而且，对比越大，在成像程序中可见到的身体结构越小，即增加的对比可导致空间分辨率増加。图像的诊断质量強烈取决于成像程序中的固有噪音水平，对比水平与噪音水平的比率因此可视为代表诊断图像的有效诊断质量因子。实现此类诊断质量因子的改善一直以来且仍然是重要的目标。在比如X射线的技术中，改善诊断质量因子的ー种方法是将配制为造影剤 (contrast media)的对比增强材料引入成像身体区域内。因此关于X射线，对比剂 (contrast agent)的早期实例是不溶性无机钡盐，其增强它们分布其中的身体区域的X射线衰减。最近50年X射线对比剂领域以可溶性含碘化合物为主导。市售可得的含碘化对比剂的造影剤(CM)通常分为离子単体比如泛影葡胺(如以商标(iastrografen 销售)， 离子ニ聚体比如碘克酸(如以商标Hexabrix 销售)，非离子单体比如碘海醇(如以商标 Omnipaque 销售)、碘帕醇(如以商标Isovue 销售)、碘美普尔(如以商标Iomeron 销售)和非离子ニ聚体碘克沙醇(如以商标Visipaque 销售)。最近几十年通过开发新剂已不断改善碘化X射线造影剤的临床安全性；从离子単体(Isopaque )到非离子单体(如 Omnipaque )和非离子ニ聚体(如Visipaque )。但是，即使目前市场上高度精制的X射线造影剤也表现低程度的不期望的临床副作用，比如对比剂肾病(CIN)、不良心脏事件和延迟不良反应(DAR)。因此，临床上需要ー种新的更安全的X射线造影剤，尤其是关于涉及对这些副作用有高风险的患者的诊断研究。造影剤的效用主要受以下支配其毒性、其诊断功效、其对给予造影剤的受试者可具有的不良作用和生产、贮存和给药的容易程度。造影剤的毒性和不良生物作用归结于制剂即诊断組合物的组分，如溶剂或载体以及对比剂本身及其组分比如离子对比剂的离子， 还有其代谢物。冠状动脉造影程序的数量持续增加，与冠脉介入的能力扩大相符，包括经皮穿刺冠状动脉成形术、支架植入和冠脉内给予治疗。毎年全世界进行超过7千万例程序，其中大部分与心脏有关。由碘化放射线造影剤引起的严重副作用很少见，但可发生在高危患者中和经皮冠脉介入期间。在冠状动脉造影术中，理想地应将冠状动脉中的血液完全用碘化放射线造影剤的推注(bolus)代替以使放射线衰减最大化，从而优化诊断成像。当造影剤代替血液吋， 造影剤分子在冠状血管内引起化学毒性和滲透作用，还改变电解质浓度、粘度和氧张力。 这些改变可影响收缩力和心律，引起心室纤维性颤动(VF)。选择性注射造影剤进入冠状动脉内引起区域性电生理学和血液动力学作用。严重的室性心律失常，以及心脏衰退 (cardiocbpression)，是已知可能与造影剂有关的冠状动脉造影术并发症。W091/13636 和 W090/11094 (两者都属于 Nycomed AS (现 GE Healthcare AS))涉及X射线造影剤及其包括不同盐的制剂。在文献中还有许多关于包括盐(主要是NaCl) 的X射线对比剂制剂的优点的研究。已在来自大鼠(Jynge等，Investigative Radiology 1993，28，20-25)和家兔(Β & 等，Investigative Radiology 1993，28，223-227)的分离的心脏上、在犬(Pedersen等，Acad. Radiol. 1994，1，136-144)和猪中进行了研究。特别相关的是Chai 等的研究(Acad. Radiol. 2004，11，583-593)，其中显示含有 19mM NaCl 和 0. 3mM CaCl2的碘克沙醇制剂表现比单独碘克沙醇更低的心室纤维性颤动频率。Jacobsen 等，Investigative Radiology 1993 ;28，917-924 显示在犬中快速反复注射造影剤导致对收缩カ和単相动作电位的累加作用，而林格氏溶液无作用。对此进行研究以理解临床实践中的血管造影术(其中反复注射并不是不常见的，以填充整个冠脉树) 怎样可引起心脏參数改变和导致并发症。目前上市的碘克沙醇制剂，320mgl/ml含有19mM钠离子和0. 3mM钙离子 (Visipaque )。在实验上已显示该制剂与不加盐的碘克沙醇相比表现优良的心脏安全性概况，主要通过在心脏猪模型中的体内研究，还通过对分离的动物心脏的研究。在类似研究中已显示当将碘海醇与加入的盐(主要是NaCl)配制吋，也显示增加的心脏耐受性。GE Healthcare AS的WO 2009/008734公开ー类新的化合物及其作为X射线对比剂的用途。所述化合物是含有两个连接的碘化苯基的ニ聚体。连接这两个碘化苯基的桥是任选被1-6个-OH或OCH3基团取代的直链C3-C8亚烷基链。该申请的通式(I)覆盖一系列化合物，并提出了许多具体化合物。化合物I，ー种具体的ニ聚X射线对比剂，落在W02009/008734的式I内，申请人已发现其具有有利的性质本发明涉及表现优良的心脏安全性概况的新的诊断X射线组合物。该组合物包含药学上可接受的载体中的非离子碘化二聚体。更具体来讲，本发明提供诊断组合物，其包含化合物I，化合物I药学上可接受的载体，和溶于其中提供40-50mM钠离子浓度和0.1-0.7mM钙离子浓度的钠化合物和钙化合物。本发明还涉及用此类诊断组合物成像的方法。