专利名称：阳离子多糖增强杀菌功效的应用的制作方法 目前，广泛使用的接触镜分为两大类硬性和软性。硬性或刚性角膜型镜片由诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的丙烯酸酯聚合制得的材料形成。凝胶、水凝胶或软性镜片由诸如2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)的单体聚合而成，或者如果是长戴型镜片，则由含硅单体或大分子单体聚合制成。在日常佩戴中，硬性和软性接触镜都暴露在广谱微生物中，受污染相对较快。无论硬性或软性接触镜都需要日常清洁和消毒。接触镜没有进行正确的日常清洁和消毒会导致多种问题，轻则佩戴不舒服，重则眼部感染。由有毒微生物如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)导致的眼部感染如果没有治疗或在开始治疗前就任其达到更严重的状况，则可能导致受感染的眼被摘除。美国专利4,758,595公开了一种接触镜消毒剂和防腐剂，该消毒剂和防腐剂包含双胍或其水溶性盐以及缓冲剂，所述缓冲剂优选为硼酸盐缓冲剂，例如硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾或其混合物。美国专利4,361,548公开了一种接触镜消毒剂和防腐剂，其包含聚合物即分子量为10,000-1,000,000的二甲基二烯丙基氯化铵(DMDAAC)的稀水溶液。当与诸如硫柳汞、山梨酸或苯基汞盐的增强剂一起使用时，DMDAAC均聚物的量可以低至0.00001重量％。尽管使用DMDAAC所致的镜片粘连和伴随的眼组织刺激较低，但是在一些使用者中仍发现其超过了所期望的临床水平。尽管可以获得各种可商购的接触镜消毒系统如加热、过氧化氢、双胍、聚合双胍、季铵聚酯、酰胺胺(amidoamines)和其他化学试剂，但是仍不断需要改进的消毒系统。这些改进的消毒系统包括这样的系统，其使用简便、有效抗广谱微生物、无毒、不会由于粘连到接触镜材料上而导致眼睛刺激。在接触镜消毒以及眼用组合物防腐的领域中尤其需要具有抗微生物活性的安全有效的化学试剂。
本发明涉及具有增强的杀菌活性的多功能接触镜溶液，其用于清洁、消毒、浸泡、漂净、润湿以及保养各种类型的接触镜，包括刚性渗透性接触镜。本发明尤其涉及使用一种或多种阳离子多糖，其允许以较低的水平或降低量使用一种或多种抗微生物剂，而增强眼用溶液及装置的消毒及防腐。已经发现包含一种或多种阳离子多糖以及降低水平的一种或多种抗微生物剂的组合物呈现出优异的消毒和/或防腐效果，而且还增加镜片佩戴者的舒适度。本发明的含多糖的组合物也用于眼用组合物如药物、人工泪液和舒润滴液等的抗微生物污染防腐。所述含多糖的组合物有效用于无毒、使用方便且不导致眼部刺激的多功能溶液的制备。因此，本发明的一个目的是提供用于制备眼用消毒系统的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种具有增强杀菌活性的组合物在医疗装置防腐中的使用方法。
本发明的另一个目的是提供用于眼用系统以使接触镜消毒的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于防止眼用系统被微生物污染的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供用于眼用系统中以使接触镜消毒的，眼部刺激减少或消除的，具有增强杀菌活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于眼用系统的，具有增强杀菌活性的组合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种用作消毒剂和防腐剂的，具有增强杀菌活性的组合物的制备方法。
本发明的上述及其它目的和优点，其中一部分详细描述，而一部分没有具体阐明，将从下面的
和权利要求变得清楚。

本发明的组合物可用于所有接触镜，例如常规的硬性镜片和软性镜片，以及刚性和软性透气性镜片。这些合适的镜片包括水凝胶镜片和非水凝胶镜片，以及硅树脂镜片和含氟镜片。本文所用的术语“软性接触镜”通常指那些在少量的作用力下容易弯曲的接触镜。通常地，软性接触镜由具有一定比例的衍生自诸如2-羟乙基甲基丙烯酸酯的单体和/或其他亲水性单体重复单元的聚合物制得，通常与交联剂交联。然而，新型软性镜片，尤其是长戴型的，是由高Dk含硅树脂材料制成。
本发明的组合物包含一种或多种阳离子多糖以及一种或多种抗微生物剂。令人惊讶的是，即使当与比标准水平或量低的一种或多种抗微生物剂一起使用时，所述含多糖的组合物也表现出优异的消毒和/或防腐效果。镜片护理液中抗微生物剂的标准总量为0.5-15ppm。本发明的组合物中所用的抗微生物剂可以比标准总量减少5-30％，来达到消毒量。
本发明的含多糖的组合物可用于对医疗装置的消毒。例如，所述含多糖的组合物可用于在接触镜护理液中对接触镜消毒。优选地，本发明的组合物在溶液中具有足够浓度，以在推荐的最短浸泡时间内消灭接触透镜表面上的有害微生物。包装上的溶液使用说明包括所推荐的最短浸泡时间。术语“消毒溶液”不排除所述溶液也可用作防腐溶液的可能性，或所述消毒溶液可用于例如日常清洁、漂净以及贮藏接触镜的其它目的的可能性，这取决于包含所述组合物的特定配制品。另外，如果需要，本发明的组合物可与其它已知的消毒或防腐化合物联合使用。
本发明的组合物在溶液中与接触镜一起使用时，其是生理学相容的或者“眼用安全”的。本文所用的眼用安全系指用所述溶液处理或在所述溶液中的接触镜不清洗就直接放置在眼睛上通常是合适的和安全的。所述溶液对于通过由该溶液湿润的接触镜与眼睛的日常接触是安全舒适的。眼用安全溶液具有与眼睛相容的张力和pH，其包含根据国际标准组织(ISO)标准和美国食品和药品管理局(FDA)规定为非细胞毒性量的物质。所述溶液是无菌的，因为这些产品在投放前应通过统计分析显示产品中存在的微生物污染达到该类产品要求的标准。
本发明的组合物包含一种或多种阳离子多糖以及一种或多种抗微生物剂。基于组合物的总重量，所述组合物中存在的一种或多种阳离子多糖的总量为约0.001-约0.5重量％，但是更优选为约0.005-约0.05重量％。合适的用于本发明组合物的阳离子多糖例如包括但不限于聚季铵-10的变体，诸如2％溶液粘度为75-125cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 125TM(Dow Chemical Company，Midland，Michigan)、2％溶液粘度为300-500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 400TM(Dow Chemical Company)、1％溶液粘度为1000-2500cPs并具有1.5-2.2％氮的Polymer JR 30MTM(Dow Chemical Company)、2％溶液粘度为300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LR 400TM(DowChemical Company)、1％溶液粘度为1250-2250cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LR 30MTM(Dow Chemical Company)和2％溶液粘度为300-500cPs并具有0.8-1.1％氮的Polymer LKTM(Dow ChemicalCompany)。优选地，用于本发明的阳离子多糖是Polymer JR 125TM或Polymer JR 400TM。
本发明的组合物同样包含一种或多种抗微生物剂。基于组合物的总重，所述组合物中存在的一种或多种抗微生物剂的总量为约0.00005-约0.0015重量％，但更优选为约0.0007-约0.0015重量％。合适的用于本发明的抗微生物剂例如包括但不限于1，1’-六亚甲基-双[5-(对氯苯基)双胍](氯己定)或其水溶性盐、1，1’-六亚甲基-双[5-(2-乙基己基)双胍](阿来西定)或其水溶性盐、聚(六亚甲基双胍)(PHMB)或其水溶性盐、聚季铵-1及季铵酯。双胍类在美国专利5990174、4758595和3428576中有描述，上述文献均以其全部内容引入本文作为参考。由于可以商购得到，优选的抗微生物剂为聚(氨基丙基双胍)(PAPB)，通常也称为聚(六亚甲基双胍)(PHMB)，最优选地，所述抗微生物剂为1，1’-六亚甲基-双[5-(2-乙基己基)双胍](阿来西定)。
本发明的组合物可任选地包含一种或多种氨基醇缓冲剂，例如乙醇胺缓冲剂，基于组合物的总重，其总量为约0.02-约3.0重量％。合适的氨基醇缓冲剂例如包括但不限于单乙醇胺(MEA)、二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)、2-二甲氨基-2-甲基-1-丙二醇(DMAMP)、2-氨基-2-乙基丙醇(AEP)、2-氨基-1-丁醇(AB)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(AMP)，但优选为MEA、DEA或TEA。
本发明的组合物同样包含至少一种在清洁功效和舒适度方面具有已知优点的表面活性剂。基于组合物的总重量，表面活性剂在所述组合物中的总量是约0.001-约25.0重量％，但是更优选为约0.001-约5.0重量％。合适的表面活性剂例如包括但不限于基于聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)，即(PEO-PPO-PEO)，或者聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)，即(PPO-PEO-PPO)，或其组合的聚醚。PEO-PPO-PEO和PPO-PEO-PPO可商购，其商品名为PluronicsTM、R-PluronicsTM、TetronicsTM和R-TetronicsTM(BASFWyandotte Corp.，Wyandotte，Michigan)，并且在美国专利4,820,352进一步被描述，该文献以其全文引入本文作为参考。在所述组合物中使用的合适的表面活性剂应在镜片护理液中是可溶的、不变得混浊且应该对眼组织无刺激性。
另一类有用的表面活性剂是羟烷基磷酸酯(HAP)，例如美国专利5858937(Richards等)中公开的可商购的商标名为Dequest?(Montsanto Co.，St.Louis，Missouri)的产品，更优选为Dequest?2016。
任选地，在所述组合物中包含一种或多种水溶性粘性剂可能是期望的。由于粘性剂的缓和效应，其通过镜片表面上的一层膜对眼睛的缓冲作用而具有增加镜片佩戴者舒适度的趋势。合适的粘性剂例如包括但不限于纤维素聚合物，如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等。粘性剂的用量可以为约0.01-约4.0重量％或更少。
本发明的组合物当在溶液中时，其同样包含除氨基醇缓冲剂以外的一种或多种缓冲剂或缓冲系统，以调节溶液的最终pH。合适的缓冲剂例如包括但不限于磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)缓冲剂、双(2-羟基乙基)-亚氨基-三(羟甲基)甲烷(bis-Tris)缓冲剂、碳酸氢钠及其组合。合适的缓冲系统例如可以包括至少一种磷酸盐缓冲剂和至少一种硼酸盐缓冲剂，其缓冲容量为0.01-0.5mM，优选0.03-0.45的0.01N的HCl和0.01-0.3，优选0.025-0.25的0.01N的NaOH改变一个pH单位。缓冲容量仅由缓冲剂的溶液来测量。
本发明的镜片护理液的pH优选保持在5.0-8.0，更优选约6.0-8.0，最优选约6.5-7.8的范围内。
本发明的组合物同样包含一种或多种张力剂，以接近正常泪液的渗透压，该渗透压等同于0.9％氯化钠溶液或2.5％的丙三醇溶液。合适的张力剂的实例包括但不限于氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘露糖、丙三醇、氯化钙和氯化镁。通常地，这些试剂单独以约0.01-2.5％重量/体积范围的量使用，优选约0.2-约1.5％重量/体积。优选地，张力剂以提供200-450mOsm/kg的终渗透值的量来使用，更优选约220-约350mOsm/kg之间，最优选约220-约320mOsm/kg之间。
本发明的组合物可以任选包含一种或多种螯合剂以结合金属离子，否则金属离子在眼用溶液中可能与蛋白质沉淀物反应并在接触镜上聚集。合适的螯合剂例如包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐。螯合剂的用量优选为约0.01-约0.2重量％。
本发明的组合物用下面的实施例进行更详细的描述。
实施例1测试样品溶液的制备用于测试的样品溶液根据下面表1中列出的配方进行制备。
表1测试样品溶液

表1-续测试样品溶液

表1-续测试溶液

表1-续测试样品溶液

实施例2用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试样品的杀菌测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例1制备的测试溶液，用10％有机土分别进行ISO/FDA微生物杀菌功效测试。对细菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少1.0logs，并且在不低于所推荐的最短消毒时间的四倍时间内，在实验误差±0.5logs内不增加。对细菌的二级接受标准要求所有三种细菌的平均值的组合log减少在所推荐的最短消毒时间内为至少5.0logs。每种细菌类型的可接受的最低平均log减少为1.0log。酵母和真菌的静态平衡必须在所推荐的最短消毒时间内观察到。所述测试溶液的ISO/FDA微生物杀菌功效测试结果在下表2中列出。
表2有10％有机土的杀菌功效

表2-续有10％有机土的杀菌功效

实施例3用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试样品的杀菌测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例1制备的测试溶液，不用有机土，分别进行ISO/FDA微生物杀菌功效测试。对细菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少1.0logs，并且在不低于所推荐的最短消毒时间的四倍时间内，在实验误差±0.5logs内不增加。对细菌的二级接受标准要求所有三种细菌的平均值的组合log减少在所推荐的最短消毒时间内为至少5.0logs。每种细菌类型的可接受的最低平均log减少为1.0log。酵母和真菌的静态平衡必须在所推荐的最短消毒时间内观察到。所述测试溶液的ISO/FDA微生物杀菌功效测试结果在下表3中列出。
表3无有机土的杀菌功效

实施例4用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试样品的杀菌测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例1制备的测试溶液，用10％有机土分别进行ISO/FDA微生物杀菌功效测试。对细菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少1.0logs，并且在不低于所推荐的最短消毒时间的四倍时间内，在实验误差±0.5logs内不增加。对细菌的二级接受标准要求所有三种细菌的平均值的组合log减少在所推荐的最短消毒时间内为至少5.0logs。每种细菌类型的可接受的最低平均log减少为1.0log。酵母和真菌的静态平衡必须在所推荐的最短消毒时间内观察到。所述测试溶液的ISO/FDA微生物杀菌功效测试结果在下表4中列出。
表4有10％有机土的杀菌功效

实施例5用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试样品的杀菌测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例1制备的测试溶液，用10％有机土分别进行ISO/FDA微生物杀菌功效测试。对细菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少1.0logs，并且在不低于所推荐的最短消毒时间的四倍时间内，在实验误差±0.5logs内不增加。对细菌的二级接受标准要求所有三种细菌的平均值的组合log减少在所推荐的最短消毒时间内为至少5.0logs。每种细菌类型的可接受的最低平均log减少为1.0log。酵母和真菌的静态平衡必须在所推荐的最短消毒时间内观察到。所述测试溶液的ISO/FDA微生物杀菌功效测试结果在下表5中列出。
表5有10％有机土的杀菌功效

实施例6用5种FDA/ISO攻击微生物进行的测试样品的杀菌测试使用5种FDA/ISO攻击微生物，即3种细菌和2种真菌，对根据上述实施例1制备的测试溶液，用10％有机土分别进行ISO/FDA微生物杀菌功效测试。对细菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活细菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少3.0logs。对酵母和真菌建立的初级接受标准要求每毫升回收的活酵母和真菌的数目在所推荐的最短消毒时间内应减少至少1.0logs，并且在不低于所推荐的最短消毒时间的四倍时间内，在实验误差±0.5logs内不增加。对细菌的二级接受标准要求所有三种细菌的平均值的组合log减少在所推荐的最短消毒时间内为至少5.0logs。每种细菌类型的可接受的最低平均log减少为1.0log。酵母和真菌的静态平衡必须在所推荐的最短消毒时间内观察到。所述测试溶液的ISO/FDA微生物杀菌功效测试结果在下表6中列出。
表6有10％有机土的杀菌功效

本发明的含阳离子多糖的组合物用作用于使接触镜消毒的接触镜护理液。抗微生物剂的消毒量为至少部分减少在所用配制品中的微生物群的量。优选地，消毒量为在4小时内代表性细菌的微生物负荷减少2log级的量，更优选地，在1小时内减少1log级。最优选地，消毒量为当根据所推荐的浸泡时间方案(FDA Chemical DisinfectionEfficacy Test-1985年7月接触镜溶液草拟指南)使用时除去接触镜上的微生物负荷的量。通常地，这些试剂的浓度范围为约0.00001-约0.5％重量/体积(w/v)，更优选为约0.00003-约0.5％w/v。出乎意料地，当存在一种或多种阳离子多糖时，需要较少量的抗微生物剂，即减少5-30％，更优选减少15-30％，来达到消毒量。
如上所述，通过用一种或多种本发明的组合物的溶液接触镜片来消毒接触镜。尽管这可以通过简单地在所述溶液中浸泡镜片完成，但是如果开始时先将几滴溶液置于镜片的各面并且摩擦镜片一段时间例如约20秒，则可以获得更好的清洁。随后可将镜片浸泡在几毫升所述溶液中。优选地，将镜片在溶液中浸泡至少4小时。然后将镜片从溶液中取出，用相同的或不同的溶液，例如防腐等渗盐溶液漂净，然后重新置于眼上。
可将含一种或多种本发明的组合物的溶液配制成在眼科学领域中常用的专业接触镜护理产品。这些产品包括但不限于润湿溶液、浸泡溶液、清洁和养护溶液以及多功能型镜片护理液和眼内清洁和养护溶液。
尽管结合具体的实施例对本发明进行了描述，但这仅仅为了阐明。因此，根据前面的描述，许多选择、更改和变化对本领域技术人员是清楚的，因而所有这些选择、更改和变化均欲包括在所附权利要求的实质和范围内。


本文描述了用一种或多种阳离子多糖以及一种或多种抗微生物剂的组合物进行接触镜消毒以及镜片组合物的防腐。本文也描述了包含一种或多种阳离子多糖以及一种或多种抗微生物剂的组合物的镜片溶液，本文还描述了该溶液的制备和使用方法。