专利名称：包含聚噁唑啉和生物活性剂的药物递送系统的制作方法当以生物活性剂按照预先设计的方式从物质中释放的方式将不论天然还是合成的聚合物与生物活性剂适当地混合时发生控制的药物递送。生物活性剂的释放可能在长时间内恒定，其可能在长时间内循环，或者其可能通过环境或其它外部事件而被引发。当不能使用传统口服或可注射药物制剂时，对药物递送提供控制有时是非常重要的。这些包括要求水溶性药物的缓慢释放、疏水性药物的快速释放、特定部位的药物递送、 使用纳米粒系统的药物递送、具有相同剂型的两种或多种试剂的递送以及基于能够溶解或降解并容易除去的载体的系统的情况。理想的药物递送系统应为惰性、生物相容性、机械上坚固、使患者感到舒适、能够实现高的载药量、没有意外释放的危险、易于给予和除去以及易于制造和消毒的。为了成功用于受控的药物递送剂型，聚合物材料必须为化学惰性的并且不含可浸提的杂质。其还必须具有合适的物理结构，具有最少的不期望的老化并容易加工。目前被使用或研究的用于受控的药物递送的一些聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯基醇)、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)。然而，近年来，主要为医学应用设计的另外的聚合物已经进入控制释放的领域。 设计许多这些材料以在体内降解，其中包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯。尽管表现出受关注的药效学活性，但高达40%的亲脂性药物候选者不能进入市场。已研究多种制备策略以提高溶解度和溶解速率从而提高亲脂性药物的口服生物利用度。这些策略包括增溶、加入表面活性剂、使用不同的多晶形/无定形药物形式，减少药物粒度和络合。用于提高包含药物聚合物固体溶液和固体分散体的亲脂性药物的溶解度和溶解的非传统技术得到越来越多的关注。在1961年首次预想提高口服生物利用度的固体溶液 /分散体的药物应用。此后，只开发了五种使用固体溶液/分散体方法的商品。已经使用不同的水溶性聚合物赋形剂作为固体溶液/分散体的载体。其中，聚乙二醇(PEG，分子量1500-20，000)是最常用的，因为它们在水和许多有机溶剂中具有良好的溶解度、低熔点(低于65°C)、能够溶解一些化合物并提高化合物润湿性。建议作为固体溶液/分散体中的载体的其它聚合物载体包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、聚氨酯、泊洛沙姆407和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 (Soluplus , BASF)。从现有技术中已知聚(2-噁唑啉)在药物递送系统和牙科制剂中的用途。在本申请的优先权日之后公开的WO 2009/156180描述了组合物，其包含(a)至少一种共聚物，其包含通式⑴(CH2)2NCORa的重复单元，选择Ra使得通式 (I)的重复单元为疏水性的；以及通式(II) (CH2)2NCORb的重复单元，选择Rb使得通式(II) 的重复单元比通式(I)的重复单元更疏水；以及(b) 一种或多种活性剂。WO 02/26179描述了作为可植入颗粒形式的疼痛减轻组合物和使用这样的可植入颗粒减轻疼痛的方法，其中制剂包含结合一种或多种镇痛剂以及赋形剂的一种或多种麻醉齐U，所述赋形剂例如聚乙二醇、淀粉、葡聚糖、聚乙烯醇、聚O-乙基-2-噁唑啉)及其混合物。所述颗粒不意图用于口服应用。没有提及固体溶液的制备，也没有提及包含API的固体无定形悬浮液的制备。US 6，730，321描述了适于口服给药的药物递送系统，其促进了活性剂的脉冲释放。将聚(2-噁唑啉)描述为用于制剂的可能的共赋形剂(co-excipient)。US 5，536，505描述了控制释放的基质系统，其包含聚乙基_2_噁唑啉)和醋酸纤维素的均质混合物，以及水溶性活性成分的均质混合物，其中基于等于100重量％的聚O-乙基-2-噁唑啉)和醋酸纤维素的总重量百分比，所述醋酸纤维素以95重量％至20 重量％的量存在并且聚O-乙基-2-噁唑啉)以5重量％至80重量％的量存在，并且其中基于等于100重量％的聚O-乙基-2-噁唑啉)、醋酸纤维素和活性成分的总重量百分比， 所述活性成分以0.01重量％至40重量％的量存在。其指出，聚O-乙基-2-噁唑啉)与本发明的醋酸纤维素相容，因为其能够产生透明膜和通过差示扫描量热法或动态机械热分析测量的一种玻璃化转变温度。US 4，990, 339描述了水溶性皮肤处理膜，其包含(a)包含聚(2_烷基_2_噁唑啉)聚合物的结构层；以及(b)包含IOwt. % -75wt. %的聚(2-烷基-2-噁唑啉)聚合物、 IOwt. % -75wt. %的包含羟基化合物或羧酸化合物的功能稀释剂以及5wt. % -35wt. %的相容增粘剂的压敏粘合剂层。US 2007/0183987描述了牙齿美白组合物以及包含聚乙基_2_噁唑啉)和过氧化物的漂白凝胶。发明概述本发明人设计了当接触到水时容易释放包含在其中的生物活性剂的药物递送系统，即使这些生物活性剂是高度亲脂性的并且几乎不溶于水。本发明的药物递送系统还提供了它们防止包含在其中的生物活性剂降解，特别是防止由氧气诱导的降解的优点。本发明的药物递送系统包含水溶性聚合物基质和在其中携带的生物活性剂，所述水溶性聚合物基质包含至少50wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉。聚(2-噁唑啉)是当接触到水时膨胀并在可获得足够的游离水的条件下完全溶解的合成聚合物。聚噁唑啉在非水性以及水性环境下溶解的事实使其区别于用于控制释放用药物递送系统的大多数合成聚合物。聚噁唑啉在本发明的药物递送系统中的用途提供下列优点·由于其水溶性，聚噁唑啉容易释放包埋在聚噁唑啉基聚合物基质中的生物活性剂；·聚噁唑啉聚合物容易处理，因为它们容易溶解于诸如乙醇的有机溶剂。因此，聚噁唑啉、生物活性剂和诸如增塑剂的其它赋形剂能够溶于有机溶剂中以例如通过溶剂浇铸产生薄膜；·聚噁唑啉由于其两亲性质和增溶能力而能够有效防止无定形生物活性剂的 (重)结晶；·聚噁唑啉聚合物基质非常有效地防止生物活性剂例如氧化和水解； 聚噁唑啉是质子惰性的和化学惰性的(不同于例如降解头孢呋辛酯的Eudragit E，因为Eudragit E的二甲基氨基与头孢呋辛酯相互作用导致羧酸盐形成)。·聚噁唑啉聚合物基质具有强粘膜粘着性质。本发明人意外地发现了分子量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉非常稳定，甚至当长时间暴露于胃部条件下时仍非常稳定。因此，聚噁唑啉的口服使用和所产生的暴露于胃液不伴随聚噁唑啉聚合物的水解，其导致不需要的、潜在可吸收的聚合物片段的形成。因此，这些高分子量聚噁唑啉非常适用于口服给药，因为当通过胃肠道运输聚合物时，没有形成潜在有害的降解产物。高分子量聚噁唑啉另外提供的优点是其提供能被(低温)研磨成为适用于片剂的小颗粒的强无定形膜。本发明的一个方面涉及药物递送系统，其包含水溶性聚合物基质以及在所述聚合物基质中以无定形生物活性剂的固体分散体形式包埋在所述聚合物基质中的生物活性剂， 所述水溶性聚合物基质包含至少50wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉，并且所述无定形生物活性剂以浓度为所述水溶性聚合物基质的至少0. 5%重量比包含在固体分散体中。本发明人发现聚噁唑啉，特别是聚(2-噁唑啉)能有利地用于制备固体分散体， 其中生物活性剂以稳定的无定形状态包埋。通常认为，为了使例如亲脂性生物活性剂为生物可利用的，使用无定形状态的这些生物活性剂是有利的。然而，由于无定形状态是亚稳态的，因此即使有可能通常也非常难于防止高能量的无定形多晶型过早转化为低能量的晶型。本发明的固体分散体提供了该问题的改善。能容易地制备本药物递送系统中使用的固体分散体。由于聚噁唑啉不仅溶于水， 而且溶于多种有机溶剂，因此能够适当地通过将生物活性剂和聚噁唑啉溶解于常见溶剂中，随后通过例如真空蒸发，冷冻干燥或喷雾干燥除去溶剂来制备聚噁唑啉基固体分散体。 还可通过将生物活性剂和聚噁唑啉混合以形成温度高于所述混合物的玻璃化转变温度的混合物，并通过在足够高的速率下将所述混合物冷却至低于所述玻璃化转变温度的温度来制备聚噁唑啉固体分散体。本发明的另一方面涉及质量加权平均直径(mass weighted average diameter)为0. 1 μ m_250 μ m的粉末形式的药物递送系统，所述药物递送系统包含 40wt. % -99. 999wt. %的水溶性聚合物基质；和水溶性聚合物基质的0. 001% -95%重量比的递送介质，所述递送介质包埋在所述聚合物基质中并包含0. OOlwt. % -IOOwt. %的生物活性剂；其中所述水溶性聚合物基质包含至少30wt. %，优选至少50wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉，并且其中所述生物活性剂不是过氧化物。本发明的另一方面涉及粘膜粘附片形式的药物递送系统，其包含至少20wt. %的薄膜形式的水溶性聚合物基质；水不溶性支持膜；以及水溶性聚合物基质的0. 001% -95% 重量比的递送介质，所述递送介质包埋在所述聚合物基质中并包含至少0. OOlwt. %的水不溶性生物活性剂和至少50wt. %的药物可接受的溶剂，所述药物可接受的溶剂选自多元醇、 多元醇和短链羧酸的酯及其组合；其中所述水溶性聚合物基质包含至少30wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉，并且其中所述生物活性剂不是过氧化物。本发明还提供了制备本文所定义的药物递送系统的方法。一种方法包括混合溶齐U、聚噁唑啉和生物活性剂以制备聚噁唑啉在溶剂中的溶液，随后除去溶剂。其它方法包括将生物活性剂和聚噁唑啉混合以形成温度高于所述混合物的玻璃化转变温度的混合物，随后在足够高的速率下将所述混合物冷却至低于所述玻璃化转变温度的温度从而以无定形状态固化聚噁唑啉和生物活性剂。发明详述本发明的第一方面涉及药物递送系统，其包含在水溶性聚合物基质中的无定形生物活性剂的固体分散体，所述水溶性聚合物基质包含至少50wt. %的摩尔质量为至少 40，000g/mol的聚噁唑啉，并且所述无定形生物活性剂以浓度为所述水溶性聚合物基质的至少0. 5%重量比包含在固体分散体中。本文使用的术语“固体分散体”是指包含至少两种组分的固态(与液态或气态对比)的系统，其中至少一种组分(包括生物活性剂)均勻分散在全部一种或多种其它组分 (包括水溶性聚合物基质)中。当所述分散体始终化学和物理均勻并由热力学所定义的一相组成时，这样的固体分散体在本文称为“固体溶液”。除了固体溶液之外，术语“固体分散体”也包括并非始终化学和物理均勻并包含分散的固相(包括生物活性剂)的分散体，所述分散的固相以体积加权平均直径小于IOOnm 的极小颗粒的形式均勻分布在整个不同化学组分(包括水溶性聚合物基质)的连续固相中。与固体材料相关的本文使用的术语“无定形”是指固体的材料，并且其中没有分子位置的长程序。这种无序使无定形固体与结晶固相区别。本文使用的术语“聚噁唑啉”是指聚(N-酰基烯亚胺)。本药物递送系统的水溶性聚合物基质能为无定形、结晶的或其能包含无定形和结晶成分二者。根据特别优选的实施方案，水溶性聚合物基质为无定形状态。根据特别优选的实施方案，包含在本药物递送系统中的固体分散体为固体溶液。 固体溶液是优选的，因为包含在其中的生物活性剂通常对被给予它们的生物体而言容易生物利用。可能将该优点解释为当与诸如胃液的液体介质接触时所述固体溶液容易形成液体溶液。易于溶解可至少部分归因于从固体溶液中溶解组分所需的能量小于从结晶或微晶固相中溶解组分所需的能量。为了确保固体溶液足够稳定，明智的方法是确保固体溶液的Tg比设想的储存温度高至少40°C。因此，优选地，固体溶液形式的本药物递送系统的Tg为至少45°C，更优选为至少55°C，并且最优选为至少60°C。聚乙基-2-噁唑啉)的玻璃化转变温度(Tg)为约70°C。由于该相对高的Tg，因此能将聚(2-乙基-2-噁唑啉)与具有更低Tg的生物活性剂混合以产生Tg位于聚(2-乙基-2-噁唑啉)的Tg和生物活性剂的Tg之间的固体溶液，精确的Tg取决于生物活性剂与聚 (2-乙基-2-噁唑啉)的比。相同的情况适用于相关的聚O-噁唑啉)。在生物活性剂的 Tg不高于50°C的情况下，该方法的优点特别受关注。更优选地，生物活性剂的Tg小于40°C， 甚至更优选小于30°C，并且最优选小于20°C。通常，生物活性剂的Tg为至少-30°C，优选为至少-15°C。适合在本药物递送系统中使用的具有相对低的Tg的生物活性剂的实例包括异丙酚、苯甲酸苄酯、甲吡唑、卡莫司汀、匹鲁卡品、麻黄碱、苄氯菊酯、苯氧苄胺、薄荷醇、曲米帕明、三甲双酮、乙胺嗪、异氟烷、胍、扑热息痛、安定、阿普唑仑、硝苯地平、非洛地平、四氢大麻酚、大麻二酚、大麻萜酚、四氢次大麻酚(tetrahydrocarmabivarol)、大麻环萜酚、维生素 (例如，视黄醇、硫胺素、钙化醇、胆钙化醇、生育酚)、氨基酸(例如，L-精氨酸、L-赖氨酸、 L-组氨酸)及其组合。此外，在熔化、冷却和随后的重新加热后，转化为具有相对低的Tg的玻璃态的活性药物成分也是合适的。实例包括伊曲康唑和具有(相对)低的分子量的其它已知无定形药物，例如盐酸喹那普利(Accupril )、扎鲁司特(Accolate )、甲磺酸奈非那韦(Viracept )、洛匹那韦(Kaletra 、Aluvia )、瑞舒伐他汀(Crestor )以及抗生素 Zinnat /Ceftin (头孢呋辛酯)。根据特别优选的实施方案，本药物递送系统是生物活性剂在水溶性聚合物基质中的固体溶液，所述生物活性剂的Tg为-30°c至30°C，并且其以浓度为水溶性聚合物基质的 0. 5% -30%重量比，优选为0. 5% -20%重量比，并且最优选为0. 5% -10%重量比包含在药物递送设备中。能够通过例如热分析(DSC)或X-射线衍射分析(XRD)证实在药物递送设备中存在的结晶或微晶材料的显著量。通常，在本药物递送系统中，生物活性剂总量的至少98%重量比以无定形状态存在。同样地，优选地，水溶性聚合物基质总量的至少98%重量比处于无定形状态。在药物递送系统的另一实施方案中，固体分散体包含体积加权平均直径小于 80nm，优选小于50nm的纳米粒形式的无定形生物活性剂。这些纳米粒的极小尺寸有助于生物活性剂的快速溶解。本发明的固体分散体的使用提供了其能够实现具有非常高的生物活性剂负载的药物递送系统的制备。优选地，无定形生物活性剂以浓度为水溶性聚合物基质的至少5% 重量比包含在固体分散体中。甚至更优选地，生物活性剂以浓度为水溶性聚合物基质的 10% -150%重量比包含在固体分散体中。最优选地，生物活性剂以浓度为水溶性聚合物基质的15% -120%重量比包含在固体分散体中。本发明的药物递送系统特别适于口服和跨粘膜给药。因此，根据优选的实施方案， 药物递送系统选自粉末剂、片剂、胶囊剂和粘膜粘附片。通常，药物递送系统包含5wt. % -IOOwt. %，优选为10wt. % -IOOwt. %，并且最优选为15wt. % -90wt. %的固体分散体。根据特别优选的实施方案，药物递送系统为粉末。有利地，所述粉末的质量加权平均直径为0. 1μπι-250μπι。粉末形式的药物递送系统能够用于口服剂型，例如片剂、胶囊剂和水性(重新组成的)制剂。根据另一有利的实施方案，药物递送系统为粘膜粘附片，所述粘膜粘附片通常包含至少20wt. %的例如薄膜形式的水溶性聚合物基质。粘膜粘附片可适当地包含水不溶的支持膜。水不溶性支持膜的使用确保了生物活性剂主要朝粘膜方向释放，并给予粘膜粘附片硬度。水不溶性支持膜可适当地由乙基纤维素制备。水溶性聚合物基质通常代表20wt. % -99. 999wt. %的本药物递送系统。水溶性聚合物基质可仅代表较小部分的药物递送系统，例如在药物递送系统包含其它成分的情况下，例如在药物递送系统为粘膜粘附片时的支持膜，或者在药物递送系统为液体胶囊时的液体填料。本发明的其它方面涉及质量加权平均直径为0. 1 μ m-250 μ m的粉末形式的药物递送系统，所述药物递送系统包含40wt. % -99. 999wt. %的水溶性聚合物基质；以及水溶性聚合物基质的0. 001%-95%重量比的递送介质，所述递送介质包埋在聚合物基质中并包含0. OOlwt. % -IOOwt. %的生物活性剂；其中所述水溶性聚合物基质包含至少30wt. %, 优选至少50wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉，并且其中所述生物活性剂不是过氧化物。本文使用的术语“递送介质”是指聚合物基质内的包含生物活性剂或由生物活性剂组成的单个体积的材料。根据优选的实施方案，递送介质均勻分布在整个水溶性聚合物基质中。根据本发明的优选实施方案，递送介质包含至少50wt. %，优选至少70wt. %的药物可接受的溶剂，并且生物活性剂溶解在所述药物可接受的溶剂中。根据另一优选的实施方案，递送介质包含至少50wt. %，优选至少70wt. %的除了聚噁唑啉之外的药物可接受的水溶性赋形剂，并且生物活性剂包埋在所述赋形剂中。根据另一有利的实施方案，包含在粉末药物递送系统中的递送介质包含 0. OOlwt. % -IOOwt. %，更优选 0. lwt. % -IOOwt. %并且最优选 lwt. % -IOOwt. %的生物活性剂。根据高度优选的实施方案，本药物递送系统是自由流动的粉末，其质量加权平均直径为0. 5 μ m-220 μ m,更优选为1 μ m-200 μ m,且最优选为10 μ m-100 μ m,所述粉末包含至少40wt. %的水溶性聚合物基质。该粉末可适当地用于制备例如口服剂量单位，或用于制备口服给药的剂型，例如乳膏剂或凝胶剂。因此，本发明还提供了选自片剂和胶囊剂的口服剂量单位，所述口服剂量单位包含本文前面所述的粉末形式的药物递送系统。在口服剂量单位中使用粉末药物递送系统的情况下，将其适当地与其它药物可接受的材料组合，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、 涂料和调味剂。有利地，口服剂量单位包含IOwt. % -80wt. %的粉末药物递送系统， 20wt. % -90wt. %的赋形剂和Owt. % -20wt. %的其它药物可接受的组分。通常，本发明的口服剂量单位的重量为5mg-2500mg。本发明的粉末药物递送系统优选代表至少5wt. %的口服剂量单位。更优选地，所述药物递送系统构成10-90%，甚至更优选为15-75%重量比的口服剂量单位。用肠溶衣适当地包被本发明的口服剂量单位。肠溶衣的应用有效地防止了聚噁唑啉在胃条件下降解并进一步延迟了生物活性剂的释放直至剂量单位到达肠。本发明的另一方面涉及粘膜粘附片形式的药物递送系统，其包含至少20wt. %的薄膜形式的水溶性聚合物基质；水不溶性支持膜；以及水溶性聚合物基质的0. 001% -95% 重量比的递送介质，所述递送介质包埋在聚合物基质中并包含至少0. OOlwt. %的水不溶性生物活性剂和至少50wt. %的药物可接受的溶剂，所述药物可接受的溶剂选自多元醇、多元醇和短链羧酸的酯及其组合；其中所述水溶性聚合物基质包含至少30wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉，并且其中所述生物活性剂不是过氧化物。水不溶性支持膜的使用确保了生物活性剂主要朝粘膜的方向释放并还可给予粘膜粘附片硬度。水不溶性支持膜可适当地由乙基纤维素制备。根据优选的实施方案，包含递送介质的本发明的药物递送系统以浓度为水溶性聚合物基质的0. 05% -90%重量比，最优选为0. 5% -80%重量比包含所述递送介质。本发明的药物递送系统通常以浓度为水溶性聚合物基质的0.005% -95%重量比，更优选为0.01% -90%重量比，并且最优选为0. 1% -80%重量比包含生物活性剂。本递送系统提供了意外的优点，S卩如果聚合物基质包含很少的水或不包含水，则生物活性剂非常有效地防止例如氧化和/或水解。因此，在有利的实施方案中，聚合物基质包含小于5wt. %的水。甚至更优选地，水溶性聚合物基质包含小于Iwt. %的水，最优选地， 其包含甚至小于0. 5wt. %的水。本药物递送系统的水溶性聚合物基质优选包含至少70wt. %，最优选至少 80wt. %的聚噁唑啉。除了聚噁唑啉，水溶性聚合物基质可包含其它水溶性聚合物，例如水溶性多糖和水溶性蛋白质。优选地，本发明使用的聚噁唑啉为聚合物，其中重复单元由下列通式(I)表示(CH2)mNCOR1R1选自H、C1.烷基、环烷基、芳烷基、芳基；并且m为2或3。本发明还包括包含由通式(I)表示的两种或多种不同重复单元的聚噁唑啉共聚物的用途。优选地，通式(I)的R1选自H和C1.烷基，甚至更优选地选自H和C^4烷基。通式⑴的整数m优选等于2。根据优选的实施方案，本发明使用的聚噁唑啉为聚合物，甚至更优选为2-烷基-2-噁唑啉的均聚物，所述2-烷基-2-噁唑啉选自2-甲基-2-噁唑啉、2-乙基-2-噁唑啉、2-丙基-2-噁唑啉、2- 丁基-2-噁唑啉及其组合。最优选地，聚噁唑啉为2-乙基-噁唑啉的均聚物。如本文前面所解释的，本发明人发现高分子量的聚噁唑啉特别适于口服药物递送，因为它们对酸水解不太敏感。如果使用摩尔质量为至少60，OOOg/mol，甚至更优选为至少150，OOOg/mol，并且最优选为至少200，000g/mol的聚噁唑啉，则使用本药物递送系统能实现特别有利的释放性质。通常，聚噁唑啉的摩尔质量小于1，000，OOOg/mol，更优选小于 600，OOOg/mol。药物递送系统中使用的生物活性剂有利地选自药物、维生素和矿物。甚至更优选地，生物活性剂选自心血管药、降血糖药、镇静药/安眠药；抗癫痫药、精神性药物、镇痛药、 退热药、消炎药、抗肿瘤药和抗菌药、抗组胺药以及解充血药。本发明的药物递送系统特别适于水不溶性生物活性剂的控制释放。水不溶性活性剂的实例包括大麻素(例如大麻隆)、类固醇、例如环孢霉素的免疫抑制药，硝酸甘油以及例如昂丹司琼的血清素5-HT3受体拮抗药。根据特别优选的实施方案，生物活性剂选自大麻素。甚至更优选地，生物活性剂为亲脂性植物衍生或合成的大麻素。最优选地，生物活性剂为屈大麻酚(四氢大麻酚；THC)。本药物递送系统能有利地用于THC的跨粘膜递送，例如通过颊或舌下给药。药物递送系统提供了另外的优点，即聚噁唑啉基水溶性聚合物基质非常有效地防止THC氧化。在本发明的另一优选实施方案中，水溶性聚合物基质具有所述聚合物基质的 0. 1% -20%重量比，更优选为0.3% -15%重量比，并且最优选为0.5% -12%重量比的增塑剂。除了充当增塑剂之外，增塑剂的使用提供了另外的优点，即其影响聚合物基质的粘着性。因此，可将增塑剂混入本药物递送系统以给予优异的粘膜粘附性质。增塑剂优选均勻分散在整个聚合物基质中。增塑剂不是聚合物基质的一部分，但是包含在药物递送系统中作为分散相的一部分，例如在递送介质中。在本药物递送系统包含递送介质的情况下，优选地，在递送介质中包含生物活性剂和增塑剂。甚至更优选地，递送介质包含至少50wt. %，最优选至少70wt. %的增塑剂。应当理解，根据本文前面所述的优选实施方案，增塑剂可适当地用作生物活性剂用药物可接受的溶剂。增塑剂有利地选自多元醇、多元醇和短链羧酸的酯及其组合。可适当地以游离多元醇或酯形式使用的多元醇的实例包括甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇及其组合。甚至更优选地，多元醇或多元醇酯选自甘油、甘油酯、山梨醇、山梨醇酯。最优选地，增塑剂选自甘油、 甘油和短链羧酸的酯及其组合。优选地，包含在前述多元醇酯中的短链羧酸残基选自乙酸、丙酸和丁酸。最优选地，增塑剂为三乙酸甘油酯(1，2，3_三乙酰氧基丙烷)。三乙酸甘油酯提供了其能够适当地用作亲脂性生物活性剂用溶剂的优点。本发明人观察到三乙酸甘油酯能用于本药物递送系统以产生表现出对潮湿皮肤具有强粘着性的聚合物膜。当将浓度为约Iwt. %的三乙酸甘油酯混入这些膜时，该膜本身为非粘性的，但对诸如粘膜的湿表面显示出强的粘着性。当将浓度为聚噁唑啉的约10%至 30%重量比的三乙酸甘油酯用于本药物递送系统时，其在室温下产生凝胶。最优选地，将浓度为水溶性聚合物基质的0. 5% -5%重量比的三乙酸甘油酯用于本药物递送系统。根据另一实施方案，将浓度为聚噁唑啉的0.5%至8%重量比的三乙酸甘油酯用于药物递送系统。甘油和甘油单酯可适当地用作增塑剂。这些增塑剂可同时充当亲水性生物活性剂的溶剂。根据另一优选实施方案，药物递送系统包含0. 5wt. % -12wt. %，甚至更优选为 lwt. % -8wt. %的甘油以及亲水性生物活性剂，优选为可水解的、亲水性生物活性剂。本发明的另一方面涉及制备本文前面所定义的药物递送系统的方法，其包括·将溶剂、聚噁唑啉和生物活性剂混合以形成聚噁唑啉在所述溶剂中的溶液，所述溶液包含分散和/或溶解形式的生物活性剂；以及·从溶液中除去溶剂。在特别优选的实施方案中，在除去所述溶剂之前，将聚噁唑啉和生物活性剂均完全溶解在所述溶剂中。本发明还提供了用于制备本文前面所定义的药物递送系统的替代方法，所述方法包括 将生物活性剂和聚噁唑啉混合以形成温度高于所述混合物的玻璃化转变温度的混合物；·将所述混合物冷却至低于所述玻璃化转变温度的温度。根据特别优选的实施方案，以足够高的速率将包含生物活性剂和聚噁唑啉的混合物冷却从而以无定形状态固化生物活性剂和聚噁唑啉。通过使用足够高的冷却速率(熔化方法)能将任何液体都制成无定形固体。如果冷却速率比分子能够形成热力学更有利的结晶态的速率快，则形成无定形固体。因为熵考虑(例如，低结晶能量)，即使在低速率下通过冷却也能将许多聚合物制成无定形固体。有利地将本文前面所述的增塑剂混入包含生物活性剂和聚噁唑啉的混合物中，因为这些降低聚噁唑啉的玻璃化转变温度。因此，能够最小化生物活性剂的热降解。通过下列技术中的任一种可适当地实现混合生物活性剂和聚噁唑啉以形成温度高于所述混合物的玻璃化转变温度的混合物并随后冷却以产生例如生物活性剂在聚噁唑啉中的固体溶液·热旋转熔化； 热熔造粒；·胶囊的熔体冲模·微波(US 2006/051422) 熔体挤出/注射成型为了除去单体、有机溶剂残留物或其它杂质的痕迹，有利地使聚噁唑啉、本药物递送设备或本药物递送设备的中间体进行溶剂萃取。特别优选的是用超临界或近临界流体或液化气萃取，因为这些溶剂能被容易地定量除去。二氧化碳是特别合适的溶剂。通过下列非限制性实施例进一步例示本发明。实施例实施例1制备具有THC(A9-四氢大麻酚)的三种不同膜制剂以在40°C下使用纯氧挑战7 天用于比较稳定性数据。[1]根据WO 02/064109A2 (Gff Pharma Ltd)，实施例2使用基于干燥制剂的1.5% (w/w)的THC制备第一个膜(膜1)；[2]通过将明胶(Ig)、海藻酸丙二醇酯(0. Ig)、聚乙烯醇(0. Ig)和甘油(0. 75mL) 溶解在热水(IOmL)中来制备第二个膜(膜2)。加入2，5-mL的含有0. 17g Pluronic 127 的0.05g THC的乙醇溶液，并在真空下，在40°C的烘箱中干燥混合物(干燥膜中THC的最终浓度为1.0% )；[3]通过将Aquazol 200(2g)、三乙酸甘油酯(0. ImL)和 0. 05gTHC 溶解在 IOmL 乙醇中而不使用水来制备第三个膜(膜3)。Aquazol 200是hternational Specialty Products Inc.销售的聚(2-噁唑啉)。在Teflon 盘中浇铸透明溶液，并在真空下，在40°C 的烘箱中干燥(干燥膜中THC的最终浓度为约2. 5% )。使所有三种制剂在黑暗中在40°C下进行纯氧压力7天。测试膜形式和研磨膜形式的制剂。通过在液氮中将膜研磨为粉末来制备研磨膜。在压力测试之前和之后，用乙醇萃取膜并在UPLC上分析萃取物以确定总的大麻素浓度、THC浓度和CBN (大麻酚)浓度。由于来自THC的主要氧化产物为CBN，因此后者能适当地用于评价膜防止THC氧化的能力。其它非THC大麻素浓度的增加也指示THC降解。表1中描述UPLC分析的结果表1 (份重量比(parts by weight)的浓度)
本发明涉及药物递送系统，其包含水溶性聚合物基质以及包含在其中的生物活性剂，所述水溶性聚合物基质包含至少50wt.％的摩尔质量为至少540,000g/mol的聚噁唑啉。本发明的药物递送系统提供了所述生物活性剂在所述药物递送系统与水接触时容易释放的优点。所述药物递送系统能为固体分散体、粘膜粘附片、片剂、粉末剂、胶囊剂形式。