专利名称：凝胶微球制备装置、方法及可注射抗结核药物凝胶微球的制作方法 结核病治疗主要是通过药物抑制和杀死细胞内寄生的结核分支杆菌。常用的药物是利福喷丁、利福平和异烟胼，前两种是不溶于水的亲脂性药物，容易透过生物膜。而一般采用直接口服给药方法，利福喷丁和利福平亲脂性药物在体液中溶解较少，药物生物利用度不高，且药物经胃肠道吸收后，首先汇入肝，对肝功能造成较大损害。针对临床抗结核用药冲击疗法，因短时间内过大剂量会对机体造成严重毒副作用，而且每次治疗间隔期内，抗结核药物的血消除半衰期小于6小时，血药浓度迅速递减，使局部组织药浓度很快降低，不能达到理想的有效治疗水平。同时由于每次治疗间隔过短，治疗周期长达6-18个月，造成对机体损害增加、病人痛苦增大等问题。因此，研制抗结核缓释药物尤为必要。2001年，Khuller等人研究了口服异烟胼、利福平和吡嗪酰胺的PLGA微球的体内分布，这是人类首次关于口服抗结核药微球的报道[Dutt M.，Khuller GK. Therapeutic efficacy of poly(DL-lactide-co-glycolide)encapsulated anti-tuberculardrugs against Mycobacterium uberculosis infection induced in mice[J]. Antimicreb. Agents Chemother，2001，45 :363-366]禾口 [Dutt Μ. , Khuller GK.Chemotherapy ofMycobacterium tuberculosis infections in mice with a combination of isoniazid andrifampicin entrapped in poly(DL-laetide-co-glycolide)micropaticles[J]. J AntimicrebChemother 2001,47 :829-835] 抗结核药微球直径 1. 11-2. 20 μ m，药物在正常小鼠体内持续释放20天，口服治疗实验性肺结核豚鼠，每周治疗一次，持续5周后肺内菌落数改变与正常日服药物无显著差异，而且口服与皮下注射效果无显著差异。作者分析认为， 微球足够小可以长时间滞留在小肠绒毛内，通过肠道集合淋巴结被巨噬细胞捕获，从而提高药物生物利用度，从35个剂量减少至5个剂量。Khuller等人2003年、2004年相继报道了口服抗结核药海藻酸钙微球[UI-Ain Q, Sharma S, Khuller GK.et al. Alginate-based oral drug delivery system for tuberculosis !pharmacokinetics and therapeutic efects[J]. J Antimicreb Chemother,2003,51 :931-938] ； [Pandey Rajesh, Khuller GK.Chemotherapeutic potential of alginate-chitosanmicrο spheres as anti-tubercular drug carriers[J], J hntimierob Chemother，2004，53 :635-640]，制备载药微球直径 70-100 μ m，其中异烟胼、利福平、吡嗪酰胺三种药物在微球中包封率分别是25% -65%, 40% -83%,33% -69%，用豚鼠做实验，肺脏、脾脏及肝脏内持续释放9天，血浆内3_9天， 相对生物利用度是普通口服药物的9倍，每周1次喂服，8周后在豚鼠组织中均未检测到结核菌，这与每日服用抗结核药的结果基本相同，而且未出现肝毒性，用药对照组转氨酶则明显升高。Khuller等人的实验研究得出的结论是，药物缓释作用好，可以提高患者的药物依4从性，患者用药剂量大大减少，出现肝毒性的几率降低。国内近年应用气管镜肺泡灌洗注射抗结核药，虽然可将高浓度的抗生素直接注入病灶内，但停留时间较短，很快即因咳嗽而排出体外。海藻酸钠是一种生物相容性和生物可降解的亲水性天然聚合物，成球性好。利用海藻酸钠可与二价钙离子形成难溶性凝胶的性质制备缓释制剂，制备条件温和，不需要有机溶剂，包载药物选择广泛，尤其对难溶性药物及蛋白多肽类大分子药物更有优势，已开发出载药海藻酸钙凝胶微球。但是，海藻酸钠不溶于包括二甲亚砜、甲醇和乙醇在内的有机溶剂[严瑞瑄，水溶性高分子(第二版)，2010，P478-480，化学工业出版社，北京]，有机溶剂可能使海藻酸钠溶胶的粘度或凝固特性改变，与二价以上金属离子难以形成盐而不发生凝固。这是制约以海藻酸盐为载体生产脂溶性药物微球的一大技术难题。凝胶微球制备方法包括乳化法和滴制法两种，乳化法通常需要在较高的搅拌速度或较大剪切力作用下进行，容易破坏药物分子的生物活性，且药物易流失。利用乳液聚合法制备利福喷丁 -海藻酸钙药物缓释微球，微球的载药量和包封率很低，难以实现规模化生产。一种公知的滴制法制备利福平海藻酸钙微球技术，首先将亲脂性药物利福平溶解于融化的硬脂酸和二甲亚砜中，然后与海藻酸钠溶液混悬，制备利福平-海藻酸钠0/W乳液[王心静，王巍，黎立，郑越。口服利福平海藻酸钠微球的制备[J]，医药导报，2007二6: (12) 1486-1488]。在静电场作用下，利福平-海藻酸钠乳液逐滴落入凝胶固化液中，液滴在液面上形成载药海藻酸钙微球，并长时间漂浮液面上，难以实现规模化生产。此外，上述载药微球中含二甲亚砜，具有一定毒性，不宜用于注射患者体内。由于海藻酸盐具有乳化剂的特性，且利福平-海藻酸钠0/W乳液内部电荷分布不均勻，海藻酸盐可显著提高利福平微球在水溶液的溶出度，这对于大多数脂溶性药物必须在水中溶解或分散后才能较好显示药效而言，这本是口服海藻酸钙微球药物载体的一个优点。但是它作为可注射药物缓释载体是不能接受的，较多利福平药物在滴制法制备微球时便从海藻酸钙微球中溶出，进入凝胶固化液中，直接导致利福平等药物包封率降低，生产成本增大。此外，上述方法制备的载药海藻酸钙微球相对密度小于1.01，低于凝胶固化液密度，产生的利福平-海藻酸钠微球漂浮在凝胶固化液面上，阻碍后续下落的液滴接触凝胶固化液，进而与后续落入的小液滴相互粘连成线状或絮状，严重影响正常凝胶微球生产速度和质量。上述技术资料还提示，抗结核药海藻酸钙微球制作工艺较复杂，药物包封率低和药物缓释作用时间不够长。这些都是制约静电液滴法大批量制备抗结核药海藻酸钙微球的主要技术问题，也是生产含脂溶性药物海藻酸钙凝胶微球工艺中亟待解决的技术难题。
本发明的目的在于克服现有技术中的上述问题，提供一种凝胶微球的快速制备方法和装置，特别是适用于制备低密度凝胶微球的方法和装置，以及使用该方法制备的利福喷丁或利福布丁药物缓释微球。通过支气管导管、手术穿刺或合适的注射针将该微球安全植入患者病灶内，本发明的载药凝胶微球药物可以实现较好的局部药物缓释控释效果。为实现上述目的，本发明包括如下技术方案一种凝胶微球制备装置，其包括多孔喷头1、收集杯2、集合管3、高压静电发生器 9、恒流泵7、沉降池4、注射泵8和浸润电极5 ；其中该多孔喷头1上部具有进液口，该进液口与注射泵8的输出端连接，注射泵8的输入端连接载药溶胶储液装置；多孔喷头下部具有数个喷嘴6呈环形排列，每个喷嘴尖端的直径为200 μ m-800 μ m ；该多孔喷头1内部具有空腔，空腔内设置一个环状金属薄片作为浸润电极5，该浸润电极连接高压静电发生器9的负极；该收集杯2位于该多孔喷头1的正下方，其上方开口，内部盛装凝胶固化液；收集杯2侧壁上具有进液口 10，该进液口与该恒流泵7的输出端连接；该沉降池4置于收集杯2下方，其上缘与收集杯2外壁密封连接；沉降池4内盛装凝胶固化液；沉降池4侧壁下部具有出液口 11与恒流泵7的输入端连接；收集杯2中央沿竖直方向设置一个集合管3，该集合管3贯穿收集杯2杯底，从而将收集杯2与沉降池4相连通；集合管3上端开口低于收集杯2杯口平面，下端开口高于沉降池4内的凝胶固化液液面；该集合管3由导电材料制成，其下端与高压静电发生器9的正极连接。如上所述的凝胶微球制备装置，其中，该多孔喷头上的喷嘴6尖端距离收集杯中凝胶固化液面15mm-60mm。如上所述的凝胶微球制备装置，其中，该多孔喷头1可具有升降调节装置。如上所述的凝胶微球制备装置，其中，该喷嘴6可以是长度为6cm-20cm的细长针头。如上所述的凝胶微球制备装置，其中，该集合管3的直径优选为15_30mm。如上所述的凝胶微球制备装置，其中，该高压静电发生器9的输出电压优选为 3000-10000伏，频率优选为40-120赫兹。一种凝胶微球制备方法，该方法采用如上所述的装置，并包括如下步骤 A.向收集杯2和沉降池4中分别加入凝胶固化液，启动恒流泵7，流速为 20-100ml/min ；沉降池中的凝胶固化液经恒流泵7输入收集杯2，收集杯中的凝胶固化液面漫过集合管3上端开口，经集合管3流至沉降池4中，从而实现收集杯和沉降池中的凝胶固化液的循环，收集杯内液体翻腾流动；B.启动注射泵8和高压静电发生器9，注射泵输出载药溶胶液的流速为80-180ml/ h，高压静电发生器的电压为3000-10000伏；载药溶胶液进入多孔喷头1，接触浸润电极5 的载药溶胶液带有负电荷；收集杯2中的凝胶固化液接触连接高压静电发生器9正极的集合管3而带有正电荷；喷嘴6中的载药溶胶液与收集杯2中的凝胶固化液面间形成高压静电场，在电场作用下，喷嘴6中连续产生载药溶胶液微小液滴落入收集杯内的凝胶固化液中；C.落入凝胶固化液中的载药溶胶液滴表面凝固形成凝胶微球，密度较大的凝胶微球沉降在收集杯底并在收集杯中继续凝固1- ；密度较低的凝胶微球上浮，随着收集杯中凝胶固化液的流动不断从集合管上端开口溢出，进入集合管并落入沉降池中继续凝固 l-6h0如上所述的凝胶微球制备方法，其中，该方法还可包括将沉降池中凝固后的凝胶微球用蒸馏水漂洗2遍，随后真空干燥，除去乙酸乙酯和水分。如上所述的凝胶微球制备方法，其中，该载药溶胶的组成优选海藻酸钠 1. 8-2. 4wt %，利福喷丁 /利福布丁 1. 0-5. Owt %,乙酸乙酯8. 0_12wt %，硬脂酸1. 0-3. Owt %，余量为水。如上所述的凝胶微球制备方法，其中，该载药溶胶液的制备方法可包括如下步骤a.按配比称取利福喷丁 /利福布丁药粉和硬脂酸，溶解于规定量的50°C以上乙酸乙酯中，不断搅拌得利福喷丁/利福布丁固体脂肪溶液或混悬液；b.按配比称取海藻酸钠，溶解于规定量的蒸馏水中，得海藻酸钠溶液；c.利福喷丁 /利福布丁固体脂肪溶液与海藻酸钠溶液混合，得到载药溶胶液。如上所述的凝胶微球制备方法，其中，该凝胶固化液可以是钙盐水溶液，浓度为 l-3wt%。如上所述的凝胶微球制备方法，其中，该凝胶固化液可以为氯化钙水溶液或葡萄糖酸钙水溶液。一种可注射抗结核药物凝胶微球，其是应用如上所述方法制备的，该微球中载药量高于30%，干燥后的直径为60μπι-600μπι。本发明的有益效果在于(一 )本发明的装置在普通静电液滴发生装置的基础上，通过设置集合管，构成液面流动调控系统。该集合管作为收集杯与沉降池之间的上下液体交换通道，可调节收集杯内液面高度，并将漂浮在收集杯液面上的低密度凝胶微球集中，迅速转运至沉降池，显著缩短了凝胶微球在液面的滞留时间，防止小液滴相互粘连，简化了凝胶微球生产步骤，提高了凝胶微球生产速度和质量。另外，集合管还作为高压静电发生器输出端与收集杯内液体之间的导电连接，使凝胶固化液面上的静电场均勻，多孔喷嘴液滴雾化效果更好，并省去了静电液滴法中常用的金属环电极。(二)本发明的装置中包括一种内置浸润电极式多孔喷头，可使载药溶胶内的药物脂滴充分荷电，多孔喷嘴同时发生液体雾化，收集杯凝胶固化液面上的静电场增强，静电场对喷嘴液柱雾化作用加强，使载药溶胶乳液在高压静电场中易形成单分散性凝胶微球， 微球粒径可控制在60 μ m-600 μ m之内。(三)本发明中盛装凝胶固化液的收集杯与沉降池体积小，占用空间小，凝胶固化液使用量较少，且可循环反复使用，大大降低凝胶固化液的消耗，节约了水资源。由于反复使用凝胶固化液，载药微球中的药物溶入凝胶固化液的总量减少。同时配方中的乙酸乙酯可降低载药溶胶液的黏度和表面张力，阻止脂溶性药物进入水相，从而提高了液滴法制备载药凝胶微球的药物包封率，药物损耗减小，降低了载药微球制作成本。该装置结构简单， 操作简便，调整拆装方便。(四)本发明的利福喷丁或利福布丁缓释微球微乳制剂的制备方法包括将少量硬脂酸和难溶性利福喷丁或利福布丁(部分)溶于乙酸乙酯，随后按一定比例与海藻酸钠水溶液混溶，制成性状稳定的乳液或混悬液，该乳液能够在凝胶固化液中快速凝固。解决了含有机溶剂和脂溶性抗结核药物的海藻酸钠溶胶在凝胶固化液中难以凝固的问题。并可阻止凝胶微球中药物溶入凝胶固化液，提高了药物包封率。凝胶微球干燥后，不发生明显瘪塌， 不相互粘连，仍保持球形。配方中硬脂酸一方面可加强微球在机体内的药物缓释能力，另一方面可使利福喷丁或利福布丁抗氧化分解，为利福喷丁 /利福布丁凝胶微球工业化生产带来许多便利。(五)本发明的装置和方法可针对相对密度在0.90-1. 06范围的载药溶胶或混悬液，批量制备出粒径在60 μ m-600 μ m的单分散性凝胶微球。每小时湿球的产量可高达600g 以上，与现有静电液滴发生技术相比，提高生产效率近10倍。(六)本发明的利福喷丁或利福布丁凝胶微球干燥后密度接近生理盐水，可悬浮于注射液中，便于经各种导管或注射器输注微球的介入治疗。该药物凝胶微球通过支气管导管、手术或适合的注射器安全植入肺支气管、胸腔、腹腔及感染病灶内，可以实现1周-3 周的局部缓释、控释、化疗效果，通过支气管镜可以了解药物停留的时间，对病人刺激性咳嗽表现大大降低，病人完全可以接受再次治疗。它解决了当今结核病药物介入局部化疗的一个技术难题。
图1为本发明一种优选实施方式的结构示意图。

c.将以上利福喷丁硬脂酸溶液和海藻酸钠溶液加热到60°C后混合，40MPa高压勻质1-2遍，得到载药海藻酸钠溶胶液。(2)称取50g无水氯化钙，溶解于2000ml蒸馏水中，配制成2. 5wt%的氯化钙溶液，得到凝胶固化液。(3)向收集杯2和沉降池4中分别加入凝胶固化液，启动恒流泵7，流速为160ml/ min ；沉降池中的凝胶固化液经恒流泵7输入收集杯2，收集杯中的凝胶固化液面漫过集合管3上端开口，经集合管3流至沉降池4中，从而实现收集杯和沉降池中的凝胶固化液的循环，收集杯内液体翻腾流动；将利福喷丁载药溶胶液装入注射泵，注射器输出载药溶胶液的流速为140ml/h ； 启动高压静电发生器9，设定电压7000V ；利福喷丁载药溶胶液进入多孔喷头1，接触浸润电极5的载药溶胶液带有负电荷；收集杯2中的凝胶固化液接通高压静电发生器9正极的集合管3而带有正电荷。喷嘴针头尖端内径为0. 40mm，喷嘴针头尖端距离收集杯中凝胶固化液面20mm。喷嘴针头与收集杯2中的凝胶固化液面间形成高压静电场，在静电场作用下，喷嘴6针头连续产生微小的利福喷丁溶胶液滴，落入收集杯2的凝胶固化液中。(4)利福喷丁溶胶液滴在凝胶固化液中先表面凝固，随后浮在凝胶固化液面上，随着凝胶固化液连续不断地注入收集杯，流向集合管上端开口，新生的凝胶微球不断向集合管上开口汇集和溢出，进入集合管内并落入沉降池中继续凝固1-2小时。(5)收集沉降池中凝固后的凝胶微球，用蒸馏水漂洗2遍，随后40°C真空干燥 12_24h，乙酸乙酯蒸发散尽，得到干燥的利福喷丁海藻酸钙微球，微球产率为13. 7g/h。光学显微镜下观测凝胶微球粒径380-460 μ m。(6)利福喷丁凝胶微球载药量和药物包封率测定精确称量5mg的利福喷丁凝胶微球，置于IOOml甲醇中，25°C条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，吸取过滤液500 μ 1，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μ 1重新溶解，加入内标液10μ 1，涡旋混勻离心，取上清液10μ 1进样于高效液相色谱中，记录峰面积。同法同量取利福喷丁对照品10μ 1，测定峰面积作为对照，按内标法计算利福喷丁凝胶微球药物含量。按如上配方和方法制备的利福喷丁微球包封率为 95. 2%，载药量为45.6%。(7)利福喷丁凝胶微球体内药物缓释特性测定 称量200mg的利福喷丁凝胶微球，置于IOml注射器中，加入6ml生理盐水浸润微球。在支气管镜引导下，经细导管将利福喷丁凝胶微球悬液全部注入比格犬的右侧肺支气管内，观察凝胶微球在肺支气管黏膜上滞留和溶蚀情况。共有14只比格犬参与本项实验， 分别于第2天、第3天、第5天、第7天、第9天、第15天和第21天采血和扑杀2只犬，收集右肺标本，观察利福喷丁凝胶微球在支气管内的分布，测定血液和右肺组织中利福喷丁含量。本项实验结果显示，利福喷丁凝胶微球可长时间定植在支气管黏膜上，直至凝胶微球完全溶蚀。微球中利福喷丁缓释长达15天之久，右侧肺局部组织中利福喷丁浓度高出血液近百倍。实验第9天，实验犬右侧肺内药物浓度开始降低，第15天接近最小抑菌浓度值。实施例2采用实施例1中所述的装置和步骤，改变制作配方和条件，可获得小粒径利福喷丁凝胶微球，具体工艺如下
(1)称取利福喷丁药粉1. Og和硬脂酸1. 0g，溶于50°C的8ml乙酸乙酯溶剂中，得利福喷丁硬脂酸溶液；称取海藻酸钠1. 8g，溶解于90ml蒸馏水中，得2. Owt %的海藻酸钠溶液。将以上利福喷丁硬脂酸溶液与海藻酸钠溶液混合，超声波乳化lmin，得到利福喷丁溶胶液。(2)称取50g无水氯化钙，溶解于2000ml蒸馏水中，配制成2. 5wt%的氯化钙溶液，得到凝胶固化液。(3)将利福喷丁溶胶液装入注射泵。设定高压静电发生器电压10000V，喷嘴针头内径为0. 2mm,喷嘴针头尖距离收集杯中凝胶固化液面25mm，利福喷丁溶胶液输入速度为 80ml/h。凝胶固化液恒流泵输出端流速lOOml/min。(4)多孔喷头连续产生微小液滴，落入收集杯内氯化钙凝胶固化液中，液滴表面凝固后便上浮，向集合管上开口汇集，随凝胶固化液漫过集合管溢出，凝胶微球不断进入集合管上开口，落入沉降池中继续凝固1-2小时。(5)利福喷丁溶胶液注射完毕后，收集利福喷丁海藻酸钙凝胶微球，蒸馏水漂洗2 遍，得利福喷丁海藻酸钙凝胶湿微球。将湿的利福喷丁海藻酸钙凝胶微球置40°C真空干燥器内干燥12小时，得到干燥利福喷丁海藻酸钙微球，产率为3. lg/h。光学显微镜下观测凝胶微球粒径60-130 μ m。(6)凝胶微球载药量和药物包封率测定精确称量5mg的利福喷丁凝胶微球，置于20ml甲醇中，25°C条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，吸取过滤液500 μ 1，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90 μ 1重新溶解，加入内标液10 μ 1，涡旋混勻离心，取上清液10 μ 1进样于高效液相色谱中，测定利福喷丁含量。按如上配方和方法制备的利福喷丁微球包封率为 94. 7%，载药量为24. 3%。实施例3采用实施例1中所述的装置和类似的步骤，制作利福布丁凝胶微球，具体工艺如下(1)称取利福布丁药粉2. 5g和硬脂酸2. 5g，溶于50°C的9. Oml乙酸乙酯溶剂中， 得利福布丁硬脂酸液；称取海藻酸钠2. 4g，溶解于85ml蒸馏水中，得2. Swt %的海藻酸钠溶液。将以上利福布丁硬脂酸溶液与海藻酸钠溶液加热到60°C混合，得到利福布丁溶胶液。(2)称取20g无水氯化钙，溶解于2000ml蒸馏水中，配制成Iwt %氯化钙溶液，得到凝胶固化液。(3)将利福布丁溶胶液装入一个注射器作为注射泵。设定高压静电发生器电压 6000V，喷嘴针头内径为0. 4mm，喷嘴针头尖距离收集杯中凝胶固化液面25mm，利福布丁溶胶液输入速度为180ml/h。凝胶固化液恒流泵输出端流速为50ml/min。(4)多孔喷头连续产生微小液滴，落入收集杯内氯化钙凝胶固化液中，液滴表面凝固后便上浮，随收集杯中凝胶固化液液面流动，汇入集合管上开口溢出，落入沉降池中继续凝固1-2小时。(5)利福布丁溶胶液注射完毕后，收集利福布丁海藻酸钙凝胶微球，蒸馏水漂洗2 遍，得利福布丁海藻酸钙凝胶湿微球。将湿的利福布丁海藻酸钙凝胶微球置40°C真空干燥器内干燥12小时，得到干燥利福布丁海藻酸钙微球，产率为13. lg/h。光学显微镜下观测凝胶微球粒径360-430 μ m。(6)凝胶微球载药量和药物包封率测定精确称量5mg的利福布丁凝胶微球，置于20ml甲醇中，25°C条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，吸取过滤液500 μ 1，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μ 1重新溶解，加入内标液10μ 1，涡旋混勻离心，取上清液10μ 1进样于高效液相色谱中，测定利福布丁含量。经计算得出，上述配方制备的利福布丁海藻酸钙凝胶微球载药量为32. 5 %，药物包封率为96. 3%。实施例4采用实施例1中所述的装置和类似的步骤，制作可注射利福喷丁凝胶微球，具体工艺如下(1)称取利福喷丁药粉2. Og和单硬脂酸甘油酯lg，溶解于50°C的12ml乙酸乙酯溶剂中，得利福喷丁硬脂酸溶液；称取海藻酸钠2. 4g，溶解于85ml蒸馏水中，得2. 8wt%的海藻酸钠溶液。将以上利福喷丁硬脂酸溶液与海藻酸钠溶液混合，得到利福喷丁溶胶液。(2)称取60g无水氯化钙，溶解于2000ml蒸馏水中，配制成3wt%的氯化钙溶液， 得到凝胶固化液。(3)将利福喷丁溶胶液装入注射泵。设定高压静电发生器输出电压8000V，喷嘴针头内径为0. 3mm,喷嘴针头尖距离收集杯中凝胶固化液面25mm，利福喷丁溶胶液输入速度为120ml/h。凝胶固化液恒流泵输出端流速40ml/min。(4)多孔喷头连续产生微小液滴，落入收集杯内氯化钙凝胶固化液中，液滴表面凝固后便上浮，随收集杯中凝胶固化液流动，凝胶微球不断从集合管上开口溢出，进入集合管并落入沉降池中继续凝固1-2小时。(5)利福喷丁溶胶液注射完毕后，收集利福喷丁海藻酸钙凝胶微球，蒸馏水漂洗2 遍，得利福喷丁海藻酸钙凝胶湿微球。将湿的利福喷丁海藻酸钙凝胶微球置40°C真空干燥器内干燥12小时，得到干燥福喷丁海藻酸钙微球。产率为7.42g/h。光学显微镜下观测凝胶微球粒径260-310 μ m。(6)凝胶微球载药量和药物包封率测定精确称量5mg的利福布丁凝胶微球，置于20ml甲醇中，25°C条件下于恒温振荡器上持续振摇20小时，用0. 45 μ m微孔滤膜过滤，吸取过滤液500 μ 1，用氮气流缓慢小心地吹干，经流动相90μ 1重新溶解，加入内标液10μ 1，涡旋混勻离心，取上清液10μ 1进样于高效液相色谱中，测定利福喷丁含量。经计算得出，利福喷丁海藻酸钙凝胶微球载药量为 32.9%,药物包封率为87.3%。


本发明涉及凝胶微球制备装置、方法及一种可注射抗结核药物凝胶微球。该装置包括多孔喷头、收集杯、集合管、高压静电发生器、恒流泵、沉降池、注射泵和浸润电极。本发明在普通静电液滴发生装置的基础上，通过设置集合管，构成液面流动调控系统，使收集杯与沉降池间具有液体交换通道，可将漂浮在收集杯液面上的低密度凝胶微球集中，迅速转运至沉降池；同时，内置浸润电极式多孔喷头，可使载药溶胶内的药物脂滴充分荷电，与集合管电极间形成均匀强电场，强化喷嘴液柱雾化作用，使载药溶胶乳液形成单分散性凝胶微球。本发明的可注射抗结核药物凝胶微球中含有利福喷丁或利福布丁，是采用本发明的装置和方法制成，其产率高、载药量大，干燥后，不发生瘪塌、不粘连。