枸橼酸他莫昔芬缓释片制作方法

张强, 吴匡时, 张世勤

2003年1月8日

2002年6月27日

2002年6月27日

北京北大药业有限公司

A61K9/22GK1389199SQ0212159

枸橼酸 莫昔芬 缓释片

1.一种枸橼酸他莫昔芬缓释组合物，其特征在于，该组合物由枸橼酸他莫昔芬、缓释材料以及药物可接受的载体组成，其中枸橼酸他莫昔芬的重量份为1-100，缓释材料和药物可接受的载体为10-3852.权利要求1的组合物，其中的缓释材料为纤维素衍生物或乙烯基聚合物3.权利要求1的组合物为片剂4.权利要求2的组合物，其中的纤维素衍生物为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素，或它们中的一种以上的混合物5.权利要求2的组合物，其中的乙烯基聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂6.权利要求4的组合物，其中的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素7.权利要求1的组合物，其中的药物可接受的载体包括粘合剂、稀释剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂8.权利要求6的组合物，其中的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆，稀释剂是乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素，助流剂是微粉硅胶、滑石粉，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，润湿剂是乙醇、乙醇水溶液、水9.权利要求3的组合物，其特征在于，每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含枸橼酸他莫昔芬1g-100g羟丙甲基纤维素3g-90g聚乙烯吡咯烷酮1g-100g乳糖 5g-85g微粉硅胶 1g-100g硬脂酸镁 0.1g-10g10.权利要求9的组合物，其特征在于，每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含枸橼酸他莫昔芬 15.2g羟丙甲基纤维素 3g-90g聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g乳糖5g-85g微粉硅胶1g-100g硬脂酸镁0.1g-10g

本发明涉及一种抗肿瘤药物枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)的缓释制剂及其制备方法微粉硅胶 1g-100g硬脂酸镁 0.1g-10g80％乙醇水溶液 适量最优选的配方为(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)枸橼酸他莫昔芬 15.2g羟丙甲基纤维素 3g-90g聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g乳糖 5g-85g微粉硅胶 1g-100g硬脂酸镁 0.1g-10g本发明的缓释片剂，可以用湿法制粒压片法制造，工艺流程为一.辅料的前处理枸橼酸他莫昔芬、微粉硅胶、硬脂酸镁——>分别过100目筛——>备用其它辅料——>分别过80目筛——>备用无水乙醇——>加入适量的去离子水——>80％的乙醇溶液——>备用二.枸橼酸他莫昔芬缓释片的制备1.颗粒的制备(1)将纤维素类衍生物和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在45-55℃干燥1-2小时2.整粒压片干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片本发明的缓释片剂，可持续12小时释药，其释药过程符合零级动力学通过对缓释片的稳定性的考察结果证实，枸橼酸他莫昔芬缓释片中主药枸橼酸他莫昔芬的稳定性较好，在不同的实验条件下含量均未见明显的变化；降解产物检查符合要求；药物释放度没有显著性变化枸橼酸他莫昔芬缓释片在市售包装条件下于40℃，相对湿度75％实验条件下放置三个月，以及在室温下放置6个月，稳定性均较好，外观、硬度、主药含量及释放度等均未见明显的变化对枸橼酸他莫昔芬缓释片在比格犬体内的药代动力学及相对生物利用度进行了实验四条比格犬交叉单剂量口服试验制剂(枸橼酸他莫昔芬缓释片)与参比制剂(枸橼酸他莫昔芬普通片)，测定单次给药后的药代动力学及相对生物利用度；六条比格犬交叉连续给药8天，测定多次给药后稳态药代动力学用LC/MS-MS分析方法测定给药后不同时间的血药浓度结果表明，四条比格犬交叉单剂量口服试验制剂与参比制剂后，缓释片的Tmax显著长于普通片，缓释片的峰浓度Cmax明显低于普通片，缓释片的相对生物利用度为82.7％；六条比格犬交叉连续给药8天的稳态药代动力学研究表明，第5天血药浓度已基本达稳，缓释片的Tmax也显著长于普通片；研究结果证实，无论单次或多次给药，缓释片达峰都明显延迟，血药浓度峰平稳而且增宽，显示出缓释的特征，而且缓释片的相对生物利用度＞80％以下为本发明的实验例，用以证明本发明的缓释片剂具有良好的缓释作用和效果实验例比较比格犬服用枸橼酸他莫昔芬缓释片与枸橼酸他莫昔芬普通片的生物利用度，评估枸橼酸他莫昔芬缓释片的相对生物利用度，并确定枸橼酸他莫昔芬缓释片的缓释动力学特征的实验受试动物比格犬给药剂量枸橼酸他莫昔芬缓释片20mg/2片/犬；枸橼酸他莫昔芬普通片20mg/2片/犬受试动物给药前禁食12h，第二天早晨720一次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片20mg/2片或枸橼酸他莫昔芬普通片20gm/2片用手将犬嘴掰开，用长聂子夹住药片放到喉咙口，用10ml水冲服，然后快速合上犬嘴双手紧握使犬头仰起，观察吞咽下去即给药成功如药片没有吞咽下去而吐出，该犬暂时不能使用，须饲养2周后再用于试验服药后2h可给水喝，服药3h可喂食一.单剂量给药试验血清药物浓度动态变化四条比格犬单次口服(20mg)缓释片和普通片后不同时间的血药浓度列于表1和2中由测定结果和药时曲线可见，枸橼酸他莫昔芬缓释片给药后血药浓度上升缓慢，浓度变化平稳，给药后3-5h达峰值，给药后2-8h血药浓度维持在65-40ng.ml-1范围；枸橼酸他莫昔芬普通片吸收较快，给药后1-2h血药浓度达峰值，其峰浓度比缓释片约高1倍，而给药后5-8h的血药浓度则低于缓释片缓释片的达峰时间显著大于普通片(P＜0.05)，给药后12-36h两种制剂的血药浓度相近表1比格犬单次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片(20mg)血药浓度血药浓度(ng.ml-1)时间(h) №1 №2 №3 №4X+SD0.250 0 0 0 00.5 0 0 1.4 0 0.4±0.71 5.5 5.8 29.8 11.9 13.3±11.42 22.5 85.9 60.4 89.5 64.6±30.93 65.5 145.0 107.3 134.6 113.1±35.54 79.1 77.5 119.5 129.3 101.4±26.95 96.4 55.6 72.5 81.3 76.5±17.06 76.6 47.9 77.5 60.0 65.5±14.27 45.5 32.0 50.7 47.4 43.9±8.28 32.9 38.2 52.8 34.1 39.5±9.212 14.7 20.7 18.3 12.2 16.5±3.824 1.7 10.4 6.6 11.5 7.6±4.436 1.3 2.4 1.3 2.11.8±0.6表2比格犬单次口服枸橼酸他莫昔芬普通片(20mg)浓度血药浓度(ng.ml-1)时间(h) №1 №2№3 №4X+SD0.2529.3 29.5 20.8 45.4 31.3±10.30.5 39.4 120.1 1.9 111.3 68.2±57.11 195.6 229.0 38.1 220.8170.9±89.72 167.0 186.1 206.7 179.6184.9±16.63 107.9 138.8 168.8 160.9144.1±27.34 45.163.366.4 57.6 58.1±9.45 46.147.758.7 34.5 46.8±9.96 28.145.756.1 49.1 44.8±11.97 34.147.837.2 24.3 35.9±9.78 20.037.444.0 16.4 29.5±13.31212.011.07.39.2 9.9±2.1241.7 10.46.611.5 7.6±4.4363.1 2.3 1.81.7 2.2±0.6缓释片对普通片的相对生物利用度由每条的比格犬交叉服用缓释片和普通片的AUC0-36计算出每条比格犬的相对生物利用度列于表3中结果表明缓释片相对普通片的相对生物利用度为82±11.2％，缓释制剂的相对生物利用度达到80％以上可为合格制剂表3枸橼酸他莫昔芬缓释片的相对生物利用度动物 AUC0-36(ng.h.ml-1) 相对生物利用度(№)普通片 缓释片 (％)1904.4617.968.321070.2 848.979.33965.3876.390.84960.0884.792.2X975.0807.082.7SD 69.2 127.011.2二.多剂量给药试验稳态时的谷浓度变化六条比格犬在连续给药第5、6、7、8天给药时(720)采血样测定缓释片和普通片谷浓度的数据列于表4中平均谷浓度一时间曲线见图5从表中数据可见，多剂量给药在第5天服药时普通片和缓释片的血药浓度都已达到稳态，表明在第8天给药后测定枸橼酸他莫昔芬的吸收、分布、消除曲线是在枸橼酸他莫昔芬药物浓度达到稳态之后进行的两种制剂在稳态时的谷浓度都比较低表4比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片和普通片后的谷浓度动物谷浓度(ng.ml-1)(№)缓释片 普通片第5天第6天 第7天第8天 第5天 第6天 第7天第8天1 6.9 12.5 7.4 10.114.7 9.1 10.4 13.42 1.8 2.7 4.4 3.3 6.8 6.2 6.3 8.93 2.3 0.8 0.3 2.3 9.8 9.3 7.8 11.94 3.9 7.1 8.4 12.87.0 11.48.6 8.15 4.9 1.9 3.7 4.5 4.1 5.7 5.6 8.26 3.0 3.5 1.3 2.4 3.3 6.0 3.3 5.4X 3.8 4.8 4.3 5.9 7.6 8.0 7.0 9.3SD 1.9 4.4 2.2 4.5 4.2 2.3 2.5 2.9稳态后血清药物浓度动态变化六条比格犬连续口服枸橼酸他莫昔芬缓释片和枸橼酸他莫昔芬普通片8天后不同时间血药浓度变化见表5和6比格犬口服普通片和缓释片达到稳态之后，第8天末次给药后的血药浓度变化趋势与单次给药相近缓释片的Tmax在3~6h之间，普通片Tmax在1-3h之间给药后24h两种制剂的血药浓度都降到峰值的1/10-1/20给药后36-48h血药浓度更低，部分动物血药浓度已在检测限以下，故48h测定结果未与计算表5比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片第8天后的血药浓度时间血药浓度(ng.ml-1)(h)№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD0 10.1 3.3 2.3 12.8 4.5 2.4 5.9±4.50.2512.3 4.5 6.8 11.0 4.8 2.4 7.0±3.90.5 10.4 3.2 15.3 12.4 4.0 2.7 8.0±5.41 8.6 4.1 52.0 18.9 12.0 2.2 16.3±18.52 14.9 10.6 50.1 44.9 39.8 2.0 27.1±20.33 28.2 26.6 52.0 130.6 174.15.6 69.5±67.24 32.5 51.5 28.1 129.3 116.312.5 61.7±49.15 88.4 53.3 15.5 108.5 95.7 18.2 63.3±40.46 52.6 27.9 15.3 92.9 129.478.9 66.2±42.77 51.3 27.5 9.8 68.2 76.6 37.2 45.1±25.2850.8 36.5 6.2 47.5 50.3 48.8 40.0±17.412 30.2 11.5 6.5 22.3 18.6 19.3 18.1±8.324 4.8 3.7 2.3 15.2 8.7 3.5 6.4±4.936 2.9 00 3.3 1.4 01.3±1.5表6比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬普通片第8天后的血药浓度时间血药浓度(ng.ml-1)(h)№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD013.4 8.9 11.9 8.1 8.2 5.4 9.3±2.90.25 19.0 12.0 8.3 11.6 8.3 3.8 10.5±5.10.5 16.4 8.1 16.7 18.4 15.9 6.1 13.6±5.1118.4 9.6 22.1 18.6 62.7 25.5 26.2±18.7254.9 59.0 29.8 81.8 39.1 46.4 51.8±18.1383.7 94.8 30.7 42.7 48.9 38.6 56.6±26.2450.4 39.9 23.3 36.0 30.8 26.5 34.5±9.9559.7 29.7 22.0 42.7 17.6 16.6 31.4±16.9644.8 20.1 16.9 42.2 17.1 13.6 25.8±13.9737.7 12.1 15.7 36.2 9.7 15.2 21.1±12.5830.6 14.9 14.4 32.3 7.2 11.5 18.5±10.412 16.1 7.7 8.1 16.0 7.7 3.7 9.9±5.024 6.7 1.2 0 4.4 1.4 1.0 2.5±2.636 3.2 00 3.8 001.2±1.8稳态药代动力学参数缓释片和普通片多次给药后稳态血药浓度数据计算的主要动力学参数列于表7和8中两种制剂多次给药后达稳态时的峰谷比(R)，峰谷波动度(DF)和平均血药浓度(Cavg)等参数比较列于表9中结果表明两种制剂达稳态后的Cmax、Cmin和Cavg均无显著性差展示；缓释片无论单次给药还是多次给药的Tmax都比普通片延迟；C平稳而且增宽，显示出缓释作用峰谷比(R)和峰谷波动度(DF)缓释片都比普通片大，经统计学分析差别显著(P＜0.05)表7比格犬多次口服他莫昔芬缓释片第8天后的稳态动力学参数动物 TMAXCMAX*CMIN**CavgAUC0-36R DF(№) (h) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin)(％)1 5 88.410.1 28.3726.5 8.75 258.42 5 53.33.317.0431.0 16.15 277.83 3 52.02.312.5312.5 22.61 382.34 3 130.6 12.8 41.1 1097.2 10.20 257.85 3 174.1 4.5 40.5 1031.7 38.69 394.46 6 78.9 2.4 19.0 476.5 32.88 384.4X 4.2 96.2 5.9 26.4 679.2 21.55 325.8SD 1.3 47.8 4.5 12.3 328.1 12.21 67.5注*Cmin为第8天给药0时所测谷浓度**CAVG＝AUC0-36/τ，式中τ＝24h表8比格犬多次口服他莫昔芬普通片第8天后的稳态动力学参数动物TMAXCMAX*CMIN**CavgAUC0-36R DF(№)(h)(ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin) (％)13 83.7 13.4 38.9466.66.25 127.423 94.8 8.926.9322.210.65 319.333 30.7 11.9 18.1265.82.58 103.942 81.8 8.134.9590.60.10 211.251 62.7 8.221.1324.37.65 258.362 46.4 5.418.0250.58.59 227.8X2.3 66.7 9.326.3112.97.64 216.9SD 0.8 24.6 2.98.9 173.62.95 72.7注*Cmin为第8天给药0时所测谷浓度**Cavg＝AUC0-36/τ，式中τ＝12h表9他莫昔芬缓释片和普通片稳态药代动力学参数比较动力学参数 普通片 缓释片 P值TMAC(h) 2.3±0.8 4.2±1.30.0197Cmax(ng.ml-1) 66.7±47.8 96.2±47.8 0.2124Cmin(ng.ml-1) 9.3±2.9 5.9±4.50.1333Cavg(ng.ml-1) 26.3±8.926.4±12.3 0.9865R(Cmax/Cmin) 7.64±2.95 21.55±12.210.0457DF(％) 216.9±72.7 346.0±66.7 0.0325N＝6， X±SD本发明的枸橼酸他莫昔芬缓释片具有释放速率均衡、生产工艺简单，成本低廉，使用方便，同时枸橼酸他莫昔芬是临床上常用的抗乳腺癌药物，本发明的缓释片可以为众多患乳腺癌的患者提供方便、实用、效果优良的产品，具有明显的社会效益和经济效益实施例1 处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)枸橼酸他莫昔芬 100g羟丙甲基纤维素(HPMC K4M)90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 100g乳糖85g微粉硅胶100g硬脂酸镁10g80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片实施例2处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)枸橼酸他莫昔芬 1g羟丙甲基纤维素(HPMC K4M)3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 1g乳糖5g微粉硅胶1g硬脂酸镁0.1g80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片实施例3处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)枸橼酸他莫昔芬 50g羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 45g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)50g乳糖 42g微粉硅胶 50g硬脂酸镁 5g80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片实施例4处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)枸橼酸他莫昔芬 100g丙烯酸树脂 90g微晶纤维素 100g 乳糖85g淀粉100g硬脂酸镁10g将处方量枸橼酸他莫昔芬、丙烯酸树脂、乳糖充分混匀以8％的淀粉浆为粘合剂，将上述混合物制成软材，过40目筛制成湿颗粒，迅速在60℃干燥1小时，整粒，加入处方量的微晶纤维素和硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片