专利名称：生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途的制作方法生理学清凉的活性成分以及含有这类活性成分的物质的用途冷薄荷醇受体(KSKt1-Menthol-Rezeptors) TRPM8的低分子调节剂本发明涉及冷薄荷醇受体TRPM8的新的调节剂，使用这些调节剂调节TRPM8受体的方法；这些调节剂引起清凉感觉的用途；以及通过使用这些调节剂制备的物品和物质。本发明的特定方面涉及包含至少一种所选的用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的这类调节剂的物质，其中，与已知的清凉活性成分薄荷烷-3-甲酸-N-乙基酰胺(WS3)相t匕，清凉作用的持续时间更长。本发明的特定方面还涉及包含这类所选的TRPM8受体调节剂的物质，其中物质用于特定目的。除此之外，本发明的特定方面还涉及其中使用了后一种物质的用于实现对皮肤或粘膜的生理学清凉作用的方法。 冷薄荷醇受体TRPM8(还称为冷膜受体(CMR) I)属于“瞬时受体电位离子通道”家族，它在一组特定的神经元中被特异性表达，并且在细胞膜中形成选择性地允许Ca2+离子通过的孔道(在每种情况下，4个单元组合形成四聚体)。该蛋白质具有6个跨膜结构域以及细胞质C和N末端。低温(优选10-25°C)刺激该受体，引起信号转导，该信号转导被神经系统解释为清凉感觉。该受体首次在2002年在多份出版物中被描述为冷受体(Peier A M 等人，A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002年 3 月 8 日；108 (5) : 705-15; McKemy D D 等人，Identification of a cold receptorreveals a general role for TRP channels in thermosensation· Nature. 2002年3月 7日;416 (6876):52-8;Zuker C S. Neurobiology:a cool ion channel. Nature. 2002年3月7日；416 (6876):27-8)。清凉化合物如薄荷醇长久以来已经在调味和芳香工业中发挥了重要作用以便伴有清新和清洁。对于化合物薄荷醇而言，已经表明它充当了受体TRPM8的天然调节剂(McKemy D.D. , Molecular Pain I,2005,16;McKemy D. D. , Nature 416,2002, 52-58;PeierA. M. ,Cell 108，2002，705-715; Dhaka A.，Annu. Rev. Neurosci. 29，2006，135-161)。通过应用薄荷醇，TRPM8被激活，从而引起Ca2+流入冷敏神经元。由此产生的电信号最终被感知为清凉感觉。薄荷醇浓度升高可引起刺激和麻醉作用。而且，多份出版物已经描述了具有类似作用的薄荷醇衍生物(英国专利1971#1315761; Watson H. R. , J. Soc.Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200; Furrer S. M. , Chem. Percept. I, 2008, 119-126)。还存在结构上与薄荷醇不相关的个体化合物，它们可引起显著的TRPM8调节，例如Icilin(WeiE. T.，J. Pharm. Pharmacol. 35，1983，110-112; WO 2004/026840)、WS-23 或在专利申请 WO2007/019719中所列的化合物。调节TRPM8受体和/或其昆虫类似物的物质的其它作用是对昆虫的驱除作用(W02002/015692; WO 2004/000023、US 2004/0028714)，还有在抗肿瘤治疗中的活性(例如对前列腺肿瘤的影响)、在治疗炎性疼痛/痛觉过敏中的活性以及作为TRPM8拮抗剂在治疗膀胱综合征或膀胱过度活动中的作用(Beck B. Cell Calcium,41, 2007, 285-294;LevineJ. D. Biochim. Biophys. Acta, Mo I. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003 ; Mukerj i G. , BMCUrology 6,2006,6;US 2003/0207904;US 2005/6893626, Dissertation BehrendtH. J. 2004, I lti ersitSt Bochum; Lashinger E. S. R. Am. J. Physiol. Renal Physiol.Am J Physiol Renal Physiol. 2008年6月18日[先于印刷品发表的电子出版物];PMID:18562636)。但是，迄今发现的许多TRPM8调节剂在作用强度、作用持续时间、皮肤/粘膜刺激、气味、味觉、溶解性和/或挥发性方面具有缺陷。在先前的由申请人于2009年8月26日提交的国际专利申请PCT/EP2009/061019中提出了用于调节TRPM8受体的个体化合物。这些化合物详细地是以下具体公开的化合物本发明涉及用于实现对皮肤或粘膜的清凉作用的TRPM8调节剂。